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Tolerancia y autoinmunidad — Transcript

by Barcelo a Distancia · 6,736 words · 1,108 segments · language en · Watch on YouTube

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0:01Hola cómo están mi nombre es María solea
0:03caldirola y bueno llegó el momento de
0:05hablar un ratito sobre la tolerancia y
0:09las patologías
0:12autoinmunes les dejo acá escritos los
0:16objetivos de de esta clase para que
0:18puedan eh saber de dónde hacer foco en
0:21los libros de
0:23texto bueno para
0:25comenzar me gustaría hacer un poquito de
0:28historia y y llevarlos al año 1957
0:32em donde surgió y se se publicó lo que
0:36conocemos como teoría de la selección
0:38clonal qué es lo que decían estos
0:40médicos eh burnet Y talm ellos
0:44postulaban que cada Linfocito poseía un
0:47receptor con una especificidad única que
0:50es algo que nosotros ahora a esta altura
0:52de la materia ya tenemos muy en claro
0:55qué decían también que la interacción o
0:58de la interacción de cada Linfocito con
1:01su antígeno con un receptor que sea
1:04capaz de unirse a esa molécula con
1:06determinada afinidad se iba a provocar
1:09la activación de ese Linfocito Sí es lo
1:12que conocemos como les vuelvo a repetir
1:14como teoría de la selección clonal si
1:16Nosotros sabemos que a partir de un
1:19Linfocito que expresa en su membrana un
1:21tcr un receptor con una especificidad
1:25única para un para un determinado
1:28epitope va a seleccionado de todo el
1:31Pull de linfocitos va a ser seleccionado
1:33ese y solo ese que tiene capacidad de
1:36reconocer a ese antígeno y ese será El
1:39Clon de linfocitos El Clon a partir del
1:41cual se dará se dará lugar a toda la
1:45progenia de células hijas que van a
1:47proliferar a partir de ese Linfocito y
1:50van a dar lugar a un Pull de linfocitos
1:53todos exactamente iguales al Linfocito
1:56que les dio
1:57origen si nosotros definimos a la
2:00tolerancia vamos a decir que
2:02conceptualmente es la falta de respuesta
2:04a un antígeno inducida por la previa
2:06exposición al mismo entonces Si volvemos
2:09a los postulados de la teoría de
2:11selección clonal otra cosa que ellos eh
2:14dijeron es que los linfocitos que
2:16poseían receptores específicos pero
2:18contra moléculas propias iban a ser
2:21eliminados en un estadio temprano de su
2:23desarrollo entonces evidentemente
2:25nuestro organismo debía reconocer
2:28previamente como propios a todos los
2:31antígenos que se encuentran presentes
2:33desde el desarrollo
2:34prenatal surge Entonces el concepto de
2:38autotolerancia sí que es lo que
2:40conocemos como falta de respuesta pero
2:42hacia lo propio que es un evento deseado
2:45si Nosotros sabemos que ante la llegada
2:48de un antígeno sí o ante el encuentro de
2:50un antígeno un Linfocito es capaz de un
2:54Linfocito que tenga eh especificidad
2:56Para ese epitope es capaz de activarse
2:59de
3:00proliferar
3:02nosotros debemos saber que entonces
3:05nuestro sistema inmune pondrá en juego
3:09una serie de mecanismos para que esto no
3:11ocurra ante epitopes que corresponden a
3:15células propias
3:17sí Entonces vamos a hablar de los
3:20mecanismos en este caso de tolerancia
3:22central la tolerancia Central es aquella
3:25que se da en los órganos linfoides
3:26primarios que será el timo para el caso
3:28de los linfit t y será la médula ósea
3:31para el caso de los linfocitos B
3:33Entonces estos mecanismos como les decía
3:35van a ser aquellos que se pongan en
3:38marcha para evitar que linfocitos
3:41autorreactivos salgan a la periferia
3:43como linfocitos maduros es decir
3:46linfocitos que tengan la capacidad de
3:49reconocer autoantígenos sí puedan salir
3:53a la periferia eh para cumplir sus
3:55funciones
3:57efectoras Nosotros sabemos que durante
3:59de la ontogenia se generan millones de
4:01linfocitos con receptores de diferente
4:04especificidad que van a ir a completar
4:06su maduración al timo cuando hablamos de
4:09los linfocitos t entonces va a ser
4:13fundamental el primer control que sufra
4:15el tcr que ha sido recién gener generado
4:19en la membrana del Linfocito va a ser
4:22fundamental la capacidad con que se
4:25relaciona y con que interactúa
4:27escr con el complejo péptido cmh propio
4:31del individuo sí es fundamental porque
4:34nosotros sabemos que en ese proceso de
4:36ontogenia una gran cantidad de
4:38linfocitos t inmaduros van a tener tcrs
4:41que van a ser incapaces de reconocer a
4:43los péptidos en el marco de las
4:45moléculas de cmh propias por lo tanto no
4:48van a ser útiles para poder avanzar en
4:50su ontogenia ya que sabemos que no van a
4:53ser capaces de montar una respuesta
4:55inmune y es así que esas células van a
4:57morir por apoptosis
5:02por el contrario aquellas células que
5:05ahora eh puedan estar recibiendo señales
5:08pero de muy alta intensidad a través de
5:10c tcr eh también van a morir por
5:14apoptosis recordemos que le están siendo
5:17presentados péptidos propios y nosotros
5:20no queremos que los linfocitos sean
5:21capaces de activarse con alta intensidad
5:24es decir que reciban señales de alta
5:26intensidad que pueden hacer posible que
5:28ese Linfocito
5:30sea un Linfocito autor reactivo sí que
5:34pueda generar señales de activación ante
5:37antígenos propios que le están siendo
5:39presentados entonces este proceso es el
5:42que conocemos Perdón este proceso lo
5:45conocemos como un proceso de selección
5:47negativa Porque esos linfocitos no van a
5:50ser seleccionados para poder avanzar en
5:53su ontogenia sí mientras que los que sí
5:56van a ser seleccionados positivamente
5:58son aqu ellos que reciban señales a
6:02través de su tcr que reconozcan en forma
6:05apropiada los péptidos propios que les
6:08son presentados a través de las células
6:12del estroma tímico cortical
6:17Sí para recordar un poco Nosotros
6:19sabemos que el timo es un órgano
6:20linfoide primario sí que se encuentra en
6:24la región anteros superior del tórax por
6:27encima del corazón y allí se encuentran
6:30y ahí se van a dirigir desde la médula
6:31doa los linfocitos te inmaduros sí
6:33llamados timocitos en sus diversos
6:35estadios de desarrollo Sí en el timo
6:39también vamos a encontrar una red de
6:40células epiteliales conocidas como
6:43estomatos Sí y la importancia del
6:46estomat tiic es que está conformado por
6:48dos zonas bien definidas la corteza que
6:52como pueden ver en el gráfico es más
6:53extensa y densa que se caracteriza por
6:57la presencia de células epiteliales de
6:59la cortea tímica y la médula que es una
7:02región en la que encontramos a las
7:03células epiteliales de la médula tímica
7:06que es la zona más interna y menos densa
7:09sí las células epiteliales contribuyen a
7:13procesos distintos de la de la
7:16diferenciación y la maduración de los
7:18linfocitos t y van a participar de
7:21manera activa en los procesos de
7:24tolerancia central Sí en la zona
7:27cortical van a ocurrir los primeros
7:29estadios de la maduración del Linfocito
7:31T un proceso que ustedes ya conocen Sí y
7:35ahí es donde va a ocurrir el proceso de
7:37selección positiva mientras que en la
7:39zona medular es donde va a ocurrir
7:42e el proceso conocido como selección
7:45negativa que tiene mucho que ver con la
7:48autotolerancia a antígenos
7:53propios entonces en el estrom tímico las
7:56células del epitelio tímico medular van
7:59a expresar un factor de transcripción
8:02llamado aire que va a cumplir un rol
8:04fundamental en este proceso de selección
8:06negativa porque es allí Gracias a este
8:09factor de transcripción que se van a
8:11expresar
8:12ectópicos tisulares es decir que van a
8:16serle presentados a los linfocitos que
8:19están
8:20madurando una gran cantidad o la mayor
8:23cantidad de antígenos propios
8:25provenientes de otros tejidos y es por
8:27eso que hablamos de expresión ectópica
8:30de antígenos tisulares todo esto es
8:32gracias a la expresión de este factor de
8:36transcripción que cumple un rol
8:38fundamental en las células eh del
8:41epitelio tímico
8:44medular Entonces recapitulando estos
8:47procesos de selección negativa y
8:49positiva lo que podemos ver Es que a
8:51través de los mecanismos de tolerancia
8:53central se evita que los linfocitos
8:56autorreactivos salgan a sangre
8:58periférica como como linfocitos maduros
9:00es decir no queremos en periferia
9:02linfocitos que sean capaces de
9:05reaccionar contra
9:08autoantígenos ahora bien Ahora nos queda
9:11hablar un poquito de los mecanismos de
9:13tolerancia central que van ocurrir para
9:16evitar que ahora linfocitos B puedan
9:19reconocer autoantígenos Sí entonces este
9:22proceso si es de linfocitos B va a estar
9:24ocurriendo en la médula ósea que es
9:25donde está ocurriendo el proceso de
9:28ontogenia del Linfocito B donde se está
9:34rearreglos b entonces en la medula ósea
9:38cuando los linfocitos B reciban señales
9:41de alta avidez por antígenos propios van
9:44a ser seleccionados negativamente al
9:46igual que en el caso del Linfocito T
9:49aquellos que reconozcan señales de alta
9:52viides van a morir por apoptosis sí con
9:55lo con el proceso que conocemos como de
9:57lesión clonal aquellos que a su vez no
10:00sean capaces de reaccionar que no no
10:03tengan un bcr que sea capaz de reconocer
10:08señales con baja avidez también van a
10:12quedar en un estado de energia Sí porque
10:14no son capaces de
10:15reconocer eh señales a través de cbcr
10:20mientras que puede ocurrir un proceso
10:23que se conoce como edición del bcr en el
10:26cual
10:28eh el Linfocito B lo que va a tratar es
10:31como dice su nombre editar modificar la
10:35especificidad de ese receptor sí a
10:38través de nuevos rearreglos
10:40génicos para ver si modificándolo puede
10:43evitar estar reconociendo con alta
10:46avidez autoantígenos sí Entonces si
10:50puede lograrlo ese Linfocito va a dejar
10:54de ser un Linfocito B autorreactivos y
10:57va a poder avanzar en su su ontogenia
11:01Sí ahora bien eh Hablamos de tolerancia
11:05central que repetimos son aquellos
11:07eventos que ocurren en los órganos
11:10linfoides primarios para evitar que
11:13clones de linfocitos tanto B como t
11:15autorreactivos salgan a la periferia
11:18pero Nosotros sabemos sí que hay un gran
11:21número de linfocitos que pueden escapar
11:23a esos mecanismos de la tolerancia
11:25central y llegar Sí a la sangre
11:28periférica Sí entonces van a escapar de
11:30la tolerancia del timmo de la médula
11:33ósea y van a poder emerger en el
11:35compartimento periférico Sí además hay
11:38que hay que recordar que posiblemente
11:41muchos antígenos propios no
11:44sean expresados en el timo o no sean
11:48presentados correctamente en el timo y
11:50es por eso que esos linfocitos B no van
11:53a ser no van a haber sido educados Sí
11:56para reconocernos como propios sí
11:59Es evidente que eh Por la ausencia de
12:03enfermedades autoinmunes en la mayoría
12:05de la población claramente tiene que
12:08haber un montón de mecanismos de control
12:11también a nivel periférico Sí porque si
12:13Nosotros sabemos que seguramente hay un
12:15número de linfocitos que no fueron
12:18educados correctamente y salen a
12:20periferia como autorreactivos pero sin
12:22embargo no es no es eh un gran número el
12:27de pacientes en el mundo con
12:29enfermedades autoinmunes claramente
12:31entonces en la periferia también hay un
12:33montón de otros mecanismos que se ponen
12:35en juego para poder evitar eh los
12:38mecanismos
12:40deletereos de la activación de estos
12:42clones de linfocitos autorreactivos una
12:45vez que estén ya presentes en la
12:49periferia ya en la periferia Entonces
12:53vamos a poder estar en presencia de
12:55distintos mecanismos de tolerancia sí
12:59algunos que corresponden otra vez a la
13:01energia sí es decir a la falta de
13:03respuesta a la falta a la incapacidad de
13:07activarse frente al reconocimiento de un
13:09antígeno ya sea por eh bajas eh señales
13:15segunda señal de activación en presencia
13:17de autoantígenos o bien por la
13:21activación de Señales inhibitorias Sí
13:24gracias a la expresión y a La regulación
13:27de moléculas cotim adoras que envían
13:31señales al interior de la célula pero en
13:33vez de activación serán señales
13:34inhibitorias Sí vamos a hablar un
13:37poquito de eso sí puede haber mecanismos
13:40de de lesión sí que lleven a la
13:42apoptosis de las células y a la muerte
13:45celular inducida por la activación de
13:47ese Linfocito T autorreactivos por
13:50ejemplo por aumento de la expresión de
13:52receptores de muerte eh Como pueden
13:55haber escuchado mecanismos de activación
13:58de los ligandos fas y molécula fas sí
14:01que llevan a activación de vida de las
14:04caspasas y muerte por apoptosis o bien
14:07mecanismos de supresión sí de bloqueo de
14:10la activación y ahora vamos a hablar un
14:12poquito sobre todo del rol fundamental
14:15que tienen los linfocitos t reguladores
14:18en este tipo de mecanismos de supresión
14:21hablamos entonces recién de lo que era
14:24los mecanismos de correceptores
14:27e de Señales inhibitorias sí recordemos
14:30que como parte de la activación de un
14:32Linfocito T eran fundamentales eh la
14:36presencia de dos señales la primera que
14:38estaba dada por las señales de unión
14:42entre el tcr el reconocimiento del tcr y
14:45eh las moléculas del complejo mayor de
14:48histocompatibilidad ya sea de tipo uno y
14:51de clase uno o clase dos Sí y las
14:53segundas señales que eran las dadas por
14:55el reconocimiento de moléculas
14:56coestimuladoras expresadas por la célula
14:59presentadora como cd80 86 y por las
15:04moléculas estimuladoras de activación
15:07coestimuladoras de activación por
15:09ejemplo las de la familia del cd28
15:11expresadas por el Linfocito T sí lo que
15:14puede ocurrir Nosotros sabemos es que
15:17hay otros correceptores otras moléculas
15:20coestimuladoras pero en este caso van a
15:24van a ser antagónicas sí a lo que es la
15:26familia de eh las moléculas cd28 como es
15:30el caso de la molécula ctla4 sí que
15:34también es muy similar estructuralmente
15:37a las moléculas
15:39eh Como la que ven acá el c28 pero
15:43tienen mayor afinidad de Unión Sí a las
15:46moléculas Eh cd80 cd86 entonces van a
15:51estar compitiendo sí por la unión a 8086
15:55con el cd28 pudiendo entonces Una vez
15:59que se unan con mayor afinidad como les
16:02dije enviar al interior de la célula
16:05señales inhibitorias en este caso
16:07llevando a la supresión de la activación
16:09del Linfocito T ahora entonces ese
16:12Linfocito T no se va a activar no va a
16:14recibir señales de activación sino bien
16:17señales inhibitorias
16:20sí como les mencioné recién eh el ctla4
16:25compite con el cd28 enviando señales
16:27inhibitorias pero hay algo que es
16:29fundamental y es que se expresa
16:32constitutivamente en las células t
16:35reguladoras y en los linfocitos t
16:37activados es decir
16:39que al expresarse constitutivamente en
16:42las células t reguladoras cada vez que
16:45estemos en presencia de linfocitos Torre
16:48reguladores las señales que reciban los
16:51linfocitos van a ser señales
16:53inhibitorias
16:55Sí así como es el caso de la molécula c4
16:59eh el pd1 por ejemplo es otra proteína
17:03transmembrana de la familia del receptor
17:05del cd28 que también es uno de los
17:08correceptores que conocemos como
17:10correceptores inhibitorios
17:13sí fíjense que son super familias de
17:18correceptores como vimos Antes tenemos
17:21receptores estimul atorios y receptores
17:23o correceptores inhibitorios que van a
17:26ser
17:27fundamentales en la función de
17:29homeostasis de la respuesta inmune y
17:31como parte de los mecanismos de
17:32tolerancia
17:35periférica hablemos entonces un poquito
17:38Ahora de lo que es la función de las
17:41células t reguladoras como
17:43células estrictamente supresoras de la
17:47activación de un Linfocito
17:49T tenemos que decir que los linfocitos t
17:53reguladores son un subset particular de
17:55linfocitos t cuya función principal es
17:58entonces la de suprimir la respuesta
18:00inmune y de ese modo van a participar en
18:03la inducción y el mantenimiento de la
18:05tolerancia periférica sí los vamos a
18:08encontrar tanto en ganglios linfáticos
18:10como en tejidos periféricos Sí cómo van
18:13a actuar van a inhibir la activación la
18:16expansión clonal la producción de
18:18citoquinas
18:20proinflamatorias y la diferenciación
18:22hacia perfiles efectores tanto en
18:24linfocitos B como en linfocitos t además
18:27van a suprimir la activación de células
18:29dendríticas de macrófagos células nk Y
18:32nkt si con todo esto Entonces vamos a
18:36llevar a mecanismos de tolerancia a
18:38antígenos propios tolerancia alergenos
18:41van a ayudar a modular la respuesta
18:42antígenos microbianos y tumorales a la
18:45tolerancia feto materno s fundamental en
18:49la desidua la en la gran cantidad de
18:52linfocitos t reguladores que ayudan a la
18:55tolerancia del feto sí y muy importantes
18:59en lo que es la tolerancia del
19:01trasplante de órganos Sí hay muchos
19:04estudios que muestran sí como apenas eh
19:08a pocos días de haber trasplantado eh un
19:12órgano halogénico Sí nosotros vemos como
19:16aumenta considerablemente el número de
19:19células t reguladoras Y estos linfocitos
19:22están ahí para suprimir la activación de
19:25linfocitos y ayudar en la to
19:29de ese órgano sí de ese órgano que ha
19:31sido
19:33trasplantada tenemos dos grandes grupos
19:36de linfocitos t reguladores los
19:39conocidos Como naturales e inducibles
19:41los naturales son células que emigran
19:45directamente del timo con capacidad
19:47supresora con capacidad regulatoria Por
19:50qué Porque expresan el factor de
19:52transcripción Fox p3 mientras que hay un
19:56subset de linfocitos t reguladores que
19:59conocemos como inducibles que van a
20:01emigrar del timo como linfocitos cd4
20:05vírgenes o bien pueden eh originarse A
20:08partir de linfocitos eh cd4 memoria pero
20:12que van a adquirir su capacidad
20:14regulatoria ya en los órganos linfoides
20:16secundarios o bien en los
20:19tejidos entonces profundizando un
20:21poquito más
20:23eh repitamos que los linfocitos Torre
20:26reguladores eh Fox p3 positivos se
20:29originan directamente migran desde el
20:31timo expresando el factor de
20:33transcripción o bien podrían rregular el
20:35factor de transcripción en la periferia
20:38mientras que tenemos otro grupo de
20:40linfocitos t reguladores que conocemos
20:42como inducibles que pueden
20:45eh que pueden ganar e su capacidad
20:49supresora en la periferia pero no lo van
20:52a hacer A través de la expresión y La
20:55regulación del factor de transcripción
20:56foxp3 de hecho son negativos para este
20:59factor de transcripción sino que lo van
21:01a hacer A través de diferentes
21:03mecanismos por un lado los que conocemos
21:05como linfocitos t reguladores tr1 lo van
21:09a hacer A través de fundamentalmente la
21:12secreción de interleukina 10 son
21:14fundamentales en el tracto
21:16gastrointestinal ya que ayudan a regular
21:19la respuesta inflamatoria propia que se
21:22podría dar por la microbiota comensal Sí
21:26inhibiendo macrófagos y dendríticas
21:29mientras que tenemos a los linfocitos
21:31Torre reguladores tipo th3 que les
21:34vuelvo a repetir son foxp3 positivos y
21:37son fundamentales en lo que es la
21:38tolerancia oral a antígenos
21:41dietarios y se encuentran principalmente
21:44los podemos encontrar en nódulos
21:46linfáticos
21:48mesentéricos ahora bien hablemos un
21:51poquito de cómo son los mecanismos de
21:54supresión que se ponen en juego a través
21:57de los l depositos t reguladores Sí
22:00vamos a hablar de cuatro mecanismos Sí
22:03el primero que les quiero contar es el
22:05que conocemos eh Como mecanismo de
22:08secreción de citoquinas
22:10inhibitorias ustedes saben que a
22:14diferencia de un Linfocito T
22:15convencional s los linfocitos t helper
22:18sí que perfilan hacia distintos perfiles
22:21valga la redundancia efectores s
22:23Nosotros sabemos que como respuesta
22:26fundamental
22:28efectora y respuesta de citoquinas de
22:30los perfiles de células de tipo th1 se
22:33va a secretar interferon gama
22:35principalmente en respuesta a patógenos
22:38intracelulares lo que son las respuestas
22:41de perfiles de perfiles th2 se va a
22:44secretar principalmente interleuquina 4
22:475 y 13 principalmente como respuesta a
22:51distintos parásitos el
22:53mintos mientras que los perfiles de
22:57linfocitos helper tipo th17 si como su
23:02nombre lo indica van a secretar
23:04principalmente interleukina 17 inquina
23:0622 principalmente expensas
23:09de las respuestas a patógenos
23:12extracelulares Entonces qué citoquinas
23:15son las que liberan las células t
23:17reguladoras Bueno A diferencia de los
23:20linfocitos t efectores convencionales
23:22los células Torre reguladoras liberan
23:26principalmente leina 10 y tgf Beta o tgf
23:30Beta como le quieran decir la
23:32interleuquina 35 que son
23:34fundamentalmente
23:36citoquinas inhibitorias sí es decir no
23:39son citoquinas eh proinflamatorias Sí de
23:43manera que lo que van a lograr es
23:45disminuir la expresión de moléculas
23:47coestimuladoras en las células
23:49dendríticas sí haciendo Entonces que sea
23:54menor la cantidad de de correceptores
23:57que se expresan en la célula dendrítica
23:59que está presentando de manera de
24:02llevarlas a un estado tolerogeno y de
24:04supresión de linfocitos t efectores es
24:07decir vamos a disminuir las respuestas
24:10de activación llevando
24:12a a respuestas supresoras por parte del
24:16Linfocito
24:18T otro de los mecanismos a través de los
24:20cuales ejerce la supresión la célula t
24:24reguladora es lo que conocemos como
24:25disrupción metabólica qué es esto
24:29eh si ustedes recuerdan los linfocitos t
24:33naiv sí que no están activados expresan
24:37en su membrana
24:38constitutivamente el receptor de
24:41interleuquina 2 de baja afinidad es
24:43decir es el receptor incompleto formado
24:46únicamente por las cadenas beta y gam de
24:49baja afinidad por la interleukina 2
24:51Nosotros sabemos que cuando un Linfocito
24:53T se activa Abre regula en su membrana
24:57la cadena a Alfa del receptor de
24:59interleuquina 2 que lo pueden conocer
25:01con el nombre de cd25 y cuando completa
25:04El
25:14heterotrofa fundamental para la
25:16sobrevida y la proliferación de los
25:18linfocitos en el evento de selección
25:21clonal Una vez que se seleccione ese
25:23Clon y tiene que proliferar necesita que
25:26en el microambiente ya interleukina 2 y
25:29es así cuando ese Linfocito se activa
25:32que se expresa en su membrana el
25:34receptor completo es un
25:57de alta afinidad constitutivamente A
26:00diferencia de un Linfocito de virgen que
26:03necesita activarse para regular esta
26:07cadena y completar su receptor los
26:09linfocitos t reguladores expresan
26:12constitutivamente en su membrana el
26:14receptor de alta afinidad es decir que
26:18todo el tiempo pueden señalizar Y es más
26:21necesitan de la interleukina do para su
26:24propia sobrevida porque como lo expresan
26:26en su membrana a pequeñas cantidades de
26:28interleuquina 2 en presencia de
26:32linfocitos de
26:34vírgenes siempre y cuando en el medio
26:37haya linfocitos t reguladores las
26:39pequeñas cantidades de interleukina 2
26:41van a ser metabolizadas por el Linfocito
26:43T regulador que les dije expresa en su
26:46membrana de manera constitutiva el
26:49receptor de manera tal que hablamos de
26:52disrupción metabólica Porque podríamos
26:55decir el Linfocito este regulador se
26:59roba sí utiliza del microambiente la
27:02interleukina 2 de manera tal que el
27:05Linfocito T no lo tenga disponible para
27:08poder proliferar y es así que ejerce su
27:11rol supresor el Linfocito T no va a
27:14poder disponer de la interleukina do
27:17para proliferar y avanzar
27:19eh en en la selección clonal y la prifer
27:23hacia su estirpe de clones eh de células
27:27hij s por otro
27:30lado los linfocitos terre reguladores
27:33expresan en su membrana estas moléculas
27:36cd39 y
27:38cd73 que son ecton culeas que tienen la
27:42capacidad de metabolizar el ATP s y
27:47llevarlo a adenosina y esta adenosina en
27:50el ambiente lo que va a generar es
27:53inhibición de la maduración de las
27:55células dendríticas al aumentar les
27:59vuelvo a repetir la delosa en el espacio
28:01extracelular y va a terminar reduciendo
28:04la secreción de citoquinas
28:05proinflamatorias como la interleuquina
28:0712 y el tnf alfa que sabemos que son
28:12importantes en los eventos de activación
28:15y maduración de la célula
28:19dendrítica otro de los mecanismos es el
28:22que conocemos como citólisis
28:24los linfocitos ter reguladores igual que
28:28los linfocitos t citotóxicos
28:31si tienen capacidad
28:33de liberar eh perforinas Y granzimas si
28:38contienen en su interior perforinas
28:40preformadas s y son capaces de generar
28:43en la célula Diana un poro y liberar
28:48granzimas llevando a la apoptosis de la
28:51célula efectora es decir los linfocitos
28:53t van a morir por citólisis
28:57y por otro lado por último los
29:00linfocitos Torre reguladores tienen la
29:01capacidad de inhibir a las células
29:03dendríticas uno de los mecanismos como
29:05les dije así como expresan
29:08constitutivamente la cadena Alfa del
29:10receptor de interleuquina 2 que es el
29:12cd25 expresan constitutivamente el
29:15correceptor inhibitorio que es el c la4
29:18del que ya vimos el mecanismo de acción
29:21Recuerden que compite con el correceptor
29:24activador
29:26cd28 de manera tal que ahora los
29:29linfocitos no se van a activar Entonces
29:32les vuelvo a repetir lo que a través de
29:35la expresión de
29:36c4 mediante la unión con las moléculas
29:40cd80 y cd86 por parte de la célula
29:43presentadora si se induce que
29:46expresen indolamina 23 dioxigenasa
29:50conocida como oido que tiene la
29:52capacidad de inducir la producción de
29:54metabolitos Pro
29:56apoptóticos del catabolismo del
29:58triptofano que resulta en la supresión
30:00del Linfocito T efector cuando en el
30:02medio hay metabolitos del triptofano sí
30:06termina surgiendo eh llevando a la
30:09supresión de los linfocitos t efectores
30:11Sí y a la inhibición de la maduración y
30:15función por parte de las células
30:18dendríticas hablamos entonces de los
30:21mecanismos de supresión de las células
30:23ter reguladoras y no quiero dejar de
30:25mencionar que otros de los mecanismos de
30:28tolerancia que tenemos que con los que
30:30cuenta el sistema inmune en la periferia
30:33es a través de células dendríticas que
30:36se conocen como tolerogenicas Sí
30:38nosotros venimos hablando hasta ahora de
30:41las células dendríticas como células
30:43presentadoras de antígenos profesionales
30:46sí que maduran cuando encuentran a su
30:48antígeno y son capaces de activar a las
30:51células de la inmunidad adaptativa
30:54mientras que nosotros sabemos que en
30:57general normalmente una muy baja
30:59producción una baja proporción perdón de
31:01células
31:04dentrífica presentando péptidos propios
31:07pero con muy bajos niveles de expresión
31:10del complejo mayor de
31:12histocompatibilidad eh Y moléculas
31:15coestimuladoras de modo que se las
31:17conoce como células dendríticas
31:19tolerogenicas ya que promueven la
31:21energia y apoptosis de linfocitos
31:23autorreactivos porque les vuelvo a
31:26repetir
31:27presentan péptidos propios pero con muy
31:29bajos niveles de expresión llevando a la
31:32promoción de la diferenciación de
31:35linfocitos t reguladores es decir que la
31:39baja expresión el bajo nivel de
31:41expresión que hay de los péptidos
31:43propios genera lleva a a que la célula
31:47dendrítica en vez de tener que madurar
31:51de madurar y activarse esté en un estado
31:55tolerogenic que promueve la energ y la
31:58apoptosis de linfocitos autorreactivos
32:00llevando incluso a la diferenciación de
32:04linfocitos t
32:08reguladores como pueden ver eh Y
32:11hablamos siempre no hay un solo
32:13mecanismo en el sistema inmune sino son
32:16muchos los mecanismos que se ponen en
32:18juego sí de manera sinérgica para
32:22eventualmente en este tema puntual que
32:24estamos hablando hoy tratar de
32:27suprimir la actividad mediante que pueda
32:31surgir de clones
32:33autorreactivos lo hace a nivel central
32:36en los órganos linfoides secundarios y
32:38pone un montón de mecanismos en juego
32:40para que no haya ningún Clon de células
32:43autorreactivas que salga ya sea del timo
32:46o de la médula ósea pero si eso
32:48ocurriera como sabemos que puede ocurrir
32:52pone una serie de una batería enorme de
32:57ismos diferentes a nivel eh periférico
33:01también para tratar de llevar todo el
33:03tiempo a la muerte o a la energia de las
33:06células autorreactivas que puedan estar
33:08en circulación Sí y lo último que nos
33:12queda hablar respecto de de este tema es
33:16lo que conocemos o lo pueden haber
33:18escuchado con con el nombre de sitios
33:21inmunológicamente privilegiados si hay
33:24una serie de tejidos de células de
33:27diversos tejidos como el cerebro los
33:29ojos los testículos los ovarios y
33:32fundamentalmente la interface materno
33:35fetal que son capaces de tolerar la
33:38presencia de antígenos sin desencadenar
33:41una respuesta inmune
33:43inflamatoria son sitios
33:46inmunológicamente
33:48privilegiados que la teoría lo que dice
33:51es que son sitios que surgen por una
33:54adaptación evolutiva sí de del hombre
33:59que a lo largo de los años eh
34:02naturalmente trató de proteger
34:05estructuras vitales del posible daño
34:08potencial que pudiera inducir una
34:12respuesta inflamatoria en esos órganos
34:14entonces fíjense
34:16eh tiene lógica lo que siempre se dijo
34:20de la teoría de adaptación evolutiva
34:23entonces eh con este con este criterio
34:27por ejemplo estaríamos tratando de
34:28proteger al feto para evitar abortos
34:31espontáneos órganos fundamentales y
34:34vitales como el cerebro lo que es en el
34:37caso del ojo para evitar la pérdida del
34:40órgano testículos y ovarios Obviamente
34:44si estamos hablando a nivel evolutivo
34:46para la conservación de la especie
34:50Sí ahora bien fíjense les traje este
34:53gráfico porque me parece muy
34:55representativo de de lo que sucede en el
35:00día a día no y es que todo el tiempo
35:02Nosotros sabemos que nuestra médula está
35:05dando lugar a nuevos linfocitos entonces
35:09todo el tiempo se están poniendo en
35:11juego eh los mecanismos de tolerancia
35:14central y periférica y manejamos no este
35:17este perfecto equilibrio no esta
35:19homeostasis del sistema inmune entre lo
35:21que es eh la salud Sí y poder llegar a
35:25eventos si estamos hablando de
35:27tolerancia y autotolerancia a eventos en
35:30los que se rompa esa tolerancia Y
35:32lleguemos a enfermedades O patologías
35:34autoinmunes sí que el concepto
35:38que que tenemos hace muchos años es que
35:41cuando estamos en presencia de este tipo
35:43de patologías patologías autoinmunes lo
35:46que se pierde es este balance natural se
35:49pierde la homeostasis entre lo que es la
35:52respuesta de células efectoras sí
35:56respecto de lo que son los mecanismos de
36:01tolerancia entonces Ya entrando en este
36:04en en este tema en la autoinmunidad si
36:07la vamos a decir vamos a decir que se
36:10caracteriza por por la ruptura de la
36:13tolerancia ya sea central o periférica o
36:16bien de los mecanismos que llevan a la
36:18homeostasis de la misma sí es
36:21consecuencia de la activación entonces
36:23de clones autorreactivos por parte de
36:26genos propios con las subsecuentes
36:29respuestas ya sea humorales o celulares
36:31dirigidas contra ellas sí evidentemente
36:34entonces en estas patologías se rompe
36:38los mecanismos de tolerancia y logramos
36:42que salgan a periferia clones
36:44autorreactivos que están reconociendo
36:47autoantígenos entonces la respuesta si
36:51la
36:52patología la clínica que presenten estos
36:55estos pacientes y los mecanismos
37:01fisiopatogenia de la respuesta ya sea
37:04humoral o celular que que se dirige
37:07contra los autoantígenos sí es decir
37:10contra antígenos propios de distintos
37:12tejidos sí Cuál es la característica
37:14entonces que la injuria si el daño
37:17tissular es producido por la propia
37:19reacción inmune por la respuesta inmune
37:22que se monta en el organismo contra el
37:25tejido por supuesto el daño tisular o el
37:29mecanismo
37:30fisiopatológico puede estar mediado ya
37:33sea por anticuerpos por autoanticuerpos
37:36Perdón por linfocitos t autorreactivos o
37:39bien por la presencia de los
37:41inmunocomplejos que podrían llegar por
37:43ejemplo a depositarse en diversos
37:45tejidos sí aproximadamente Hablamos de
37:49una incidencia global de patologías
37:52autoinmunes en la población entre el 3
37:55al 5% diría que los últimos trabajos ya
37:58hablan un poquito más entre llegando al
38:007 o al
38:038% Qué grandes Pilares contribuyen al
38:07desarrollo de la
38:08autoinmunidad lo que siempre eh se
38:11menciona es que hay tres grandes Pilares
38:14uno por supuesto es la ruptura de la
38:18homeostasis inmune sí por otro lado
38:22tenemos factores genéticos de cada
38:25individuo que van a pred disponerlo y
38:27van a dar susceptibilidad a diversas
38:30enfermedades autoinmunes Y por otro lado
38:32los factores ambientales si sepamos que
38:36con cada uno de ellos de forma
38:39individual no vamos a poder contribuir
38:41al autoinmunidad es necesario que se den
38:45la combinación de cada uno de estos
38:49factores que van a predisponer y van a
38:51contribuir al desarrollo de la patología
38:54nosotros podemos estar en un ambiente
38:56favorable pero si no hay disrupción de
38:59la de los mecanismos de tolerancia no
39:01vamos a presentar autoinmunidad y
39:04viceversa podemos tener susceptibilidad
39:07genética pero si no hay disregulación de
39:11de los mecanismos de tolerancia o no
39:13estamos en un ambiente desencadenante
39:16tampoco vamos a sufrir de enfermedad sí
39:19Y por qué les puse esto porque hace ya
39:22varios años
39:24eh cada vez más se van ampliando el
39:27espectro de lo que conocemos bajo el el
39:31paraguas de factores ambientales Y de
39:34qué hablamos cuando hablamos de factores
39:37ambientales hoy por hoy ya sabemos que
39:40hay gran cantidad de componentes de la
39:42dieta sí que afectan fundamentalmente a
39:45la microbiota sí que es fundamental en
39:48La regulación Recuerden que hablamos
39:50hace un hace un ratito de todo lo que
39:53era la tolerancia
39:54eh oral sí de la vía oral y los
39:58antígenos dietarios entonces cada vez
40:02sabemos un poquito más de lo que es el
40:04factor del ambiente en lo que tiene que
40:05ver con los componentes de la dieta con
40:08diversos químicos y sustancias tóxicas
40:11fíjense ven acá la importancia de la
40:13microbiota y todo lo que es el
40:15microbioma que ha ganado gran relevancia
40:18en los últimos años
40:21y la presencia como desencadenante de
40:25diversos tipos de acciones después vamos
40:27a hablar un poquito de eso sí por
40:28supuesto Siempre en presencia de un
40:31ciertos factores de susceptibilidad
40:35genética Qué sabemos de las enfermedades
40:37autoinmunes que en general hay una mayor
40:40incidencia en la población de sexo
40:42femenino que el curso de la enfermedad
40:45suele ser habitualmente crónico sí y que
40:48puede tener exacerbaciones a lo largo de
40:50los años sí que puede afectar a uno o a
40:54varios órganos y o sistemas y que es por
40:57eso que es fundamental como les digo
40:59siempre la necesidad del abordaje
41:01multidisciplinario o interdisciplinario
41:03de nuestros pacientes sí Recuerden que
41:07como Les acabo de decir puede haber
41:09afección de un órgano o varios entonces
41:12nuestro paciente puede tener más de un
41:14órgano afectado Y eso va a ser
41:17fundamental entonces que nosotros
41:19tratemos eh a nuestro paciente con otros
41:22colegas ya que el abordaje terapéutico
41:25va a ser multi
41:27disciplinario y vamos a clasificar a las
41:30patologías autoinmunes de acuerdo a la
41:32distribución del o los
41:35antígenos podemos hablar de patologías
41:38órgano específicas como es el caso
41:41ejemplo de la diabetes tipo 1 en la cual
41:44el órgano afectado va a ser el páncreas
41:46y patologías autoinmunes sistémicas por
41:50ejemplo como el lupus eritematoso
41:52sistémico como su nombre lo dice De
41:55todos modos tengan en cuenta que entre
41:57esos dos extremos el de patologías
42:01órgano específicas y patologías no
42:03órgano específicas o patologías
42:05sistémicas hay un
42:07gran espectro que es lo que se conoce
42:10como espectro de enfermedades
42:12autoinmunes si hay un montón de
42:15patologías si y cada vez más hay incluso
42:18hasta solapamiento desde la clínica y el
42:21laboratorio de muchas de estas
42:23patologías pero fíjense tenemos
42:26patologías de órganos u órganos
42:28específicos como la tiroiditis de
42:29jashimoto sí la anemia perniciosa y en
42:34el otro extremo tenemos al lupus las
42:37enfermedades mixtas del tejido conectivo
42:39la esclerodermia etcétera etcétera
42:42etcétera fíjense un poquito más lo que
42:45les mencionaba recién dentro de las
42:48patologías órgano específicas y O
42:51sistémicas sí tenemos un montón de
42:54órganos y o tejidos que que pueden estar
42:56afectados Sí es por eso que podemos
42:59encontrar pacientes que eh lleguen desde
43:03dermatología pacientes que lleguen desde
43:05un hematólogo desde un oftalmólogo sí
43:09vuelvo a repetirles el abordaje
43:11terapéutico de estos pacientes es
43:16interdisciplinario este cuadrito es un
43:18poco para eh graficar lo que les
43:21comentaba Nosotros sabemos que estas
43:23patologías eh se dan por perdida por
43:26ruptura de los mecanismos de tolerancia
43:28si en respuesta a autoantígenos entonces
43:31en esta tablita pueden ver ejemplos de
43:34distintos autoantígenos por ejemplo que
43:37se presentan en distintas enfermedades
43:39fíjense para el caso de la enfermedad de
43:41graves Sí el autoantígeno sí lo que se
43:45está el antígeno propio que están
43:47reconociendo clones autorreactivos eh
43:51Son antígenos presentes en el receptor
43:54de de tch entonces por supuesto eh la
43:57célula afectada va a ser el tirocito de
44:01modo que se afecte el tejido tiroideo sí
44:04y así con distintos ejemplos en la titis
44:08de hashimoto por ejemplo el autoantígeno
44:10es la tiroglobulina o la tiroperoxidasa
44:14Entonces el tejido las células que están
44:16afectados son bien la enzima o la
44:19proteína presente en eh el tejido
44:22tiroideo Sí en la diabetes tipo un
44:25distintos autoantígenos y se termina
44:28afectando la célula Beta del páncreas
44:30productora de insulina así con un montón
44:33de células y tejidos que expresan
44:36distintos autoantígenos que están siendo
44:39reconocidos por clones autorreactivos
44:42que salieron a la
44:43periferia muy bien dijimos que uno de
44:46los Pilares fundamentales para el
44:49desarrollo de una patología autoinmune
44:51era el pilar dado por el factor genético
44:54Sí hace ya varios a años que se ha
44:57descubierto s Muchos trabajos han
45:00demostrado la asociación de diversos
45:03aplo tipos de e de hla o del complejo
45:07mayor de histocompatibilidad han podido
45:10asociar la presencia de diversos aplo
45:12tipos Sí con distintas enfermedades
45:15autoinmunes Entonces fíjense en este
45:19cuadrito pueden ver distintas patologías
45:22en distintos colores como el lupus
45:24eritematoso sistémico la la artritis
45:28reumatoidea sí la diabetes tipo 1 como
45:31ya se conocen aplo tipos y la presencia
45:34de diversos genes de
45:37susceptibilidad para las diversas
45:39patologías
45:41autoinmunes en línea con lo que les
45:43mostraba recién fíjense en este cuadro
45:46ya se conocen para muchas patologías
45:49Cuáles son los alelos que le brindan
45:52susceptibilidad a un individuo pero
45:54recordemos que estamos hablando de de
45:56susceptibilidad que un individuo porte e
46:00en sus genes la presencia de alelos de
46:02susceptibilidad no indican que el
46:04individuo sea enfermo sí lo que sí
46:07sabemos como pueden ver acá es que
46:10eh la presencia en los individuos en
46:14distintos individuos de diversos aplo
46:16tipos de susceptibilidad que ya han sido
46:19asociados con patología le brindan al
46:22individuo una probabilidad más mayor que
46:26la población común de llegar a tener esa
46:30patología Por supuesto que ya hay muchos
46:33alelos que se sabe que le dan una
46:35probabilidad muchísimo mayor que a
46:39individuos de la población normal
46:41entonces fíjense que diversos alelos en
46:43este caso como pueden ver este de acá un
46:46individuo que Porta este alelo tiene una
46:49susceptibilidad de tener cuatro veces
46:52mayor que un
46:54individuo de la inmunidad que no lo
46:56Porta de padecer la enfermedad volvemos
46:59a lo mismo en un eh en un ambiente
47:03favorable Pero hay otros que fuertemente
47:06han sido asociados acá si el paciente
47:09Porta
47:10este este hla de susceptibilidad tiene
47:1435 veces más chance de padecer diabetes
47:19tipo 1 respecto de un individuo que no
47:21lo Porta sí lo que se siempre se se dijo
47:26Es que la presencia de estos alelos de
47:29estos aptip de
47:31susceptibilidad llevan
47:33a presentación de péptidos propios a
47:36linfocitos t específicos y que fallas en
47:39la presentación de esos antígenos
47:41propios pueden llevar a defectos en la
47:43selección negativa de la que hablamos en
47:46su momento
47:47eh que ocurría eh puntualmente en el
47:51timo Entonces eso haría que esos l citos
47:56no hayan sido bien educados como les
47:58dije que conocemos estos mecanismos se
48:01sabe que estos eventos
48:03de de presentación eh de antígenos
48:07propios que ocurren en el timo se
48:09conocen como educación tímica de los
48:11linfocitos Entonces esto llevaría a una
48:13educación inapropiada de estos
48:15linfocitos dando mayor susceptibilidad
48:19genética a padecer diversas eh
48:22enfermedades Y por otro lado eh había
48:25hemos mencionado en ese gráfico que les
48:27mostré dentro de los factores
48:29ambientales Sí también encontrábamos a
48:32las infecciones sí Y por qué las
48:35infecciones forman parte de ese gatillo
48:38sí o de ese Pilar fundamental también
48:41que
48:42podría dar lugar A a e a la aparición de
48:47eventos de enfermedades autoinmunes
48:49Perdón e y se sabe que las infecciones
48:53son
48:54eh usualmente un gatillo de este tipo de
48:57enfermedades volvemos a lo mismo en
48:59individuos genéticamente susceptibles
49:02porque lo que se sabe es que pueden
49:05ocurrir mecanismos que se conocen con
49:08con el nombre de mimetismo molecular Y
49:10es que cuando un individuo
49:13eh Cuando un individuo se infecta no
49:17importa lo que fuere curs esa infección
49:20y muchas veces algunos epitopes
49:24antigénicos de el germen en cuestión
49:27pueden parecerse y es por eso que se
49:30llama mimetismo molecular pueden ser muy
49:34similares a antígenos propios y de ahí
49:37Es que en individuos genéticamente
49:39susceptibles Sí en los que pueden fallar
49:44eh alguno de los mecanismos de
49:46tolerancia Sí el sistema inmune podría
49:50comenzar a reconocer con algún Clon
49:52autore reactivo ahora luego de esa
49:55infección podría presentar
49:58eh antígenos propios que son parecidos a
50:03los que presentaban
50:05eh el germen con el que el individuo se
50:08infectó y entre comillas eh simular al
50:12germen y ahora el sistema inmune empezar
50:15a reconocer como extraño Algún epitope
50:19de algún eh autoantígeno propio sí de
50:23ahí el nombre de mimetismo molecular es
50:25bastante frecuente por ejemplo eh en los
50:28niños que hacen su Debut eh diabético de
50:32enfermedad diabética cuando uno habla
50:34con los padres poder preguntarles si
50:37recuerdan
50:39eh si tuvieron alguna infección y suele
50:43ser bastante frecuente que los padres te
50:45digan eh o cuenten eh refieran que poco
50:50tiempo atrás eh el niño cursó con alguna
50:53infección viral o o alguna infección
50:56bacteriana sí que lo tuvo a maltra y es
50:59bastante
51:01eh frecuente escuchar eso en la en la
51:04consulta eh Es decir que todo esto avala
51:08lo que ya fue descrito hace varios años
51:11con el nombre como les comentaba de
51:13mimetismo molecular Sí el parecido por
51:16así decir de algún epitope presente en
51:21en el microbio
51:22eh que es presentado que ha sido
51:25presentado al sistema inmune hace que el
51:28sistema la célula del sistema inmune eh
51:30se equivoquen y empiecen a reconocer
51:34como propio algún
51:37autoantígeno que es muy similar al que
51:40estaba presente en el
51:43microorganismo bueno llegamos al final
51:46así que en esta diapositiva les dejo por
51:48escrito las ideas clave de esta clase
51:52para que puedan repasar los con
51:55conceptos fundamentales en en todo lo
51:58que respecta a la
52:24tolerancia
53:16Muchas gracias Nos vemos la próxima
53:20clase

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