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T13 IBMC 2026 2c Splicing microRNAs Pol2 AlbertoK — Transcript

by Alejandro Colman-Lerner · 22,066 words · 3,716 segments · language en · Watch on YouTube

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0:00Bien, en la clase anterior y yo acá
0:02corregí a AUA3 que decía AAT3 en el RNA
0:08y eso está mal porque el RNA tiene un
0:10asilo y no timina. Resumimos que se
0:14transcriben los genes por la hernidad
0:16polimerasa 2. No dijimos nada de esta
0:18parte a partir del promotor. Y un gen
0:21con exones e intrones fabrica una RN que
0:24va a ser agregado un cap en su extremo
0:26cinco prima. los intrones eliminados a
0:30medida que se va fabricando y los exones
0:32unidos y finalmente en el extremo tres
0:34prima va a haber una un corte, una
0:37ruptura de un enlace fosfilliéster de
0:40ese AARN que se está fabricando, el
0:42agregado de la cola de poliar y que la
0:45transcripción sigue de largo y que
0:47termina de transpiró
0:50del torpedo. Es decir, que una
0:53Ribonucleasa que se engancha en el
0:55extremo 5 prima de este RNA que siguió
0:58transfiriéndose, lo va degradando hasta
1:01que choca con la RNA polimeraza, lo
1:03desestabiliza y se cae. Esto puede
1:07ocurrir 500 nucleótidos río abajo del
1:11sitio de corte y animulación 1000
1:15varía de un gen a otro no es una
1:18distancia fija, pero esa es la
1:21terminación de la transcrifición que no
1:22es lo mismo que el corte y polielación.
1:25¿Está claro esto? Todo el mundo lo
1:27entendió bien.
1:30Entonces, ese RNA mensajero que tiene
1:33cap y cola de poliada, a su vez tenemos
1:36que notar que tiene regiones que no van
1:38a ser traducidas en el citoplasma y esas
1:42regiones se llaman CCO prima UCR o 5
1:45prima no codificante o cinco prima no
1:48traducida que acá está en blanco. Y la
1:50región 3 prima UTR, tres primas no
1:53codificante, prima no traducida que está
1:55en blanco. Eso hace que tengamos que
1:57tener cuidado porque si en un problema
1:59nos dan o calculamos la longitud en
2:03nucleótidos del aeron mensajero,
2:05para calcular la longitud en aminoácidos
2:08del polipértido codificado por ese
2:10mensajero, no podemos simplemente
2:13dividir por tres. Tenemos que restarle
2:16la región 5 prima UTR y 3 prima UTR. Y
2:20eso que queda, que es un marco de
2:21lectura abierto, es lo que dividimos por
2:24tres para saber cuál es el número de
2:26aminoácido. Y también vimos como
2:28advertencia que cualquier cálculo que
2:31hagamos, el número de aminoácidos es un
2:33número entero positivo, no puede ser ni
2:36negativo ni fraccionario, no puede tener
2:38coma porque el número de anioases es un
2:40número de unidades discretas. ¿De
2:43acuerdo? Sí.
2:46Y por último, un concepto importante es
2:48que todo lo que le indica a la hermedad
2:50polimerasa, dónde debe iniciar, qué debe
2:53transcribir, dónde debe terminar, es
2:57ciego a lo que transcribe. No le importa
3:00la hermidad pora si lo que va a
3:02transcribir tiene sentido biológico o
3:04una mutación que le quitó ese sentido
3:06biológico.
3:08Porque las señales que en todo caso van
3:11a ser necesitadas para que se produzca
3:13la proteína correspondiente son las
3:15señales que le van a indicar al ribosoma
3:18luego en el citoplasma donde empezar a
3:20traducir, por ejemplo, en el primer un
3:23consenso de cosas y dónde terminar de
3:26traducir, por ejemplo, ua, uag o ug. Es
3:30decir, la presencia de codones solo es
3:34leída por los ribosomas, no es leída por
3:37la hernea pulmerasa. La hernedad
3:39primerasa transcribe, yo la puedo
3:41engañar por ingeniería genética y
3:43ponerle río abajo en un promotor
3:47como se hace un gen en humanos. Le puedo
3:49poner una ser humana por un gen de agua
3:51viva, como dice la GFP, o puedo ponerle
3:55algo que fabrique una RNA que no se
3:57traduzca nunca. y la primera se lo va a
4:00transcribir porque la palabra
4:02transcripción es un canal de televisión
4:04y la palabra traducción es otro canal de
4:06televisión, no solo el mismo. Sobre
4:09esto. ¿Hay alguna duda? Es muy
4:11importante porque cuando se aprende
4:13biología molecular livianamente en la
4:16escuela secundaria o a veces en el ciclo
4:18básico, no quiero decirlo porque seguro
4:20que muchos de los profesores usaron esta
4:21materia, se trivializa, no se hace
4:24hincapié en que la señal que inicia la
4:27transcripción nada tiene que ver con la
4:29señal que iniciará luego la traducción.
4:33La señal que inicia la traducción es el
4:35+1 que está cerquita del promotor. La
4:38señal que inicia la traducción es el
4:40AUG, que en eucariotas, en la mayoría de
4:43los genes, está localizado ese AUG en el
4:47primer exón, pero puede estar localizado
4:50en el segundo. [tos][carraspeo]
4:52Y entonces el primerón cuando está en el
4:55rellenar mensajero maduro, el ribosoma
4:57lo recorre, pero no traduce nada. se
5:00mete en el segundo exón, lo recorre
5:02hasta que empieza hasta que encuentran a
5:05Sí, está claro. Esto son conceptos
5:09fundamentales de esta materia,
5:11fundamentales. Bien, entonces el
5:14splicing fue descubierto en 1977,
5:17fue descubierto en virus que atacan
5:20células humanas que son adenos por los
5:23grupos de Phil Sharp que estaba en el
5:25MIT en Boston y de Richard Roberts que
5:28estaba en Colstin Harbor en Nueva York.
5:30Eh, ambos recibieron el Premio Nobel en
5:331993
5:34y después van a ver que este Premio
5:36Nobel fue posterior a otro Premio Nobel
5:39que tiene que ver con el descubrimiento
5:41de una cosa que vamos a ver hoy, que es
5:43el splicing autocatalítico. Fue anterior
5:46a este. Y ni bien se descubrió el
5:49splicing, también se descubrió una
5:52variante del mismo que se conoce como
5:54splicing alternativo. ¿Y qué es el
5:57splicing alternativo? Si yo tengo un gen
6:00con, por ejemplo, tres sexones y dos
6:02cintrones, la transcripción va a generar
6:05muchas heranas
6:08transcriptos de ese gen. Por supuesto,
6:11hernasta dos va a avanzar de 5 prima 3
6:13prima y va a usar como molde una hebra
6:15del DNA que es de 3 prima 5 prima que la
6:17llamamos hebra no codificante, porque la
6:20hebra codificante sería la
6:22complementaria que tiene la misma
6:24secuencia de la hermana transcrito,
6:26salvo U * T.
6:28Digo bien esto. Sí, bien. Difícil, ¿no?
6:33Bien. Entonces, como fabrica muchas
6:36copias de ARN en el núcleo, hay splicing
6:39alternativo cuando alguna de las copias
6:43se sufren splicing de una manera y otras
6:46de otra. Por ejemplo, aquí una manera es
6:48que los dos intrones son eliminados y
6:52los tres exones son unidos
6:54covalentemente entre sí por el mecanismo
6:56que ustedes vieron conmigo la semana
6:57pasada. Sí. Pero también puede ocurrir
7:01en este caso que el el exón del medio
7:05junto con los dos intrones eliminado
7:07como si fuera un largo pintor
7:12y entonces se unen los dos secones de la
7:14punta. De esta manera se generan dos
7:17variedades
7:19de ARN mensajero, una que contiene elón
7:22del medio y otra que no lo contiene. Y
7:24cuando salgan del citoplasma con su
7:26capis con su cola de polias, serán
7:29traducidas por los ribosomas para formar
7:33dos proteínas que son dos variantes
7:35proteicas similares, pero no idénticas.
7:38¿Está bien?
7:40Esto es lo que se conoce como splicing
7:42alternativo. En este caso, el gen que yo
7:46puse como ejemplo está dando dos
7:49variantes de splicing alternativo. Le
7:51llamamos también isoforas,
7:53formas similares. Isoforas.
8:00Esto está regulado y y y
8:05van a ver que tiene un montón de
8:06ejemplos fisiológicos y patológicos
8:09también. muy importantes.
8:12Yo le explico para un público que no
8:14sabe biología molecular de esta manera
8:17con una metáfora. La metáfora, mírenla,
8:21por favor, no les vamos a preguntar
8:22sobre la metáfora en el parciales para
8:25que ustedes entiendan más. Es que si la
8:28secuencia del ADN es el gen, está bien
8:31dibujado, ¿no? Circo menor, circo mayor.
8:34Sí. ¿Sí o no?
8:36Todos.
8:37Sí.
8:38Sí.
8:39Entonces, si la secuencia es el que en
8:40la RNA primeras dos fabrica, pongamos un
8:44RNA
8:46que tiene y exones, pero varios copias
8:49de ese, muchos cortes de tela del misma
8:51de la misma longitud. Son muchos cortes
8:54de tela y el espisosoma que se va
8:56armando en cada intrón según dónde corte
9:00y dónde ligue, o sea, si es un sapre
9:02según dónde corte y dónde cosa, ¿de
9:05acuerdo? puede generar dos tipos de
9:08mensajeros distintos, en este caso con
9:10los cortes de tela, dos sacos o o
9:14chaquetas, no sé si alguna persona que
9:16no usa saco aquí en el auditorio,
9:18distintos, una derecha y otra cruzada,
9:20que a su vez esos dos tipos de
9:22mensajeros salen al citoplasma, se
9:24traducen y producen dos tipos de
9:26proteínas de hasta ahí va bien. Esto es
9:29lo mismo que antes, solo que con una
9:31metáfora de un sastre
9:34y de cortes de tela. y de productos de
9:36cortar y coser.
9:39¿Alguna duda de esto?
9:41Se entiende que es un problema
9:42poblacional, ¿no? Un gen produce varias
9:45copias del transcripto que se llama
9:48transcripto primario o premajero y
9:51algunas serán flyadas o procesadas de
9:55una manera y otras de otra. Por eso
9:57tengo en la población dos tipos de
10:00mensajeros.
10:02¿Puedo seguir? Me paran si me entienden.
10:04Eh, bien. Entonces, esto es un review
10:08que publicamos con Luciano Marasco eh
10:11hace un par de años, 3 años ya.
10:15Esto de que un gen produzca más de una
10:17proteína también se había
10:20eh seleccionado en bacterias, pero de
10:23una por un mecanismo distinto. En
10:25bacterias ustedes vieron es que un gen
10:27produce un solo tipo de mensajero, pero
10:29como el gen es polisistrónico puede dar
10:32más de un polipéptido distinto. En
10:35eucariotas no. Los genes son casi
10:38absolutamente monosistrónicos. tienen un
10:41solo marco de lectura de la producción
10:43abierto, pero el splicing alternativo
10:46permite generar más de un mensajero y
10:49más de una proteína.
10:52¿Se entiende? En ambos casos el
10:54resultado es que cada gen puede
10:56codificar más de una proteína, pero los
10:58mecanismos son totalmente diferentes y
11:02esto pasa muy seguido en la biología.
11:05Muchas veces la selección selecciona
11:08resultado, por ejemplo, que produzca dos
11:10proteínas, pero por mecanismos
11:13diferentes. Y esto lo visualizó un gran
11:16biólogo francés que se llamaba François
11:19Jacob,
11:20que razonando sobre cómo actuaba la
11:23selección natural, lo que voy a decir es
11:24ilustrativo, no nada, él dijo, "Hay
11:28quienes piensan que la selección natural
11:31es un ingeniero, es decir, alguien que
11:34arma un aparato utilizando las mejores
11:36piezas posibles, ya sea que él mismo
11:39armó o que logró que alguien armara y
11:43pudiera hiciera y él dice, "No, no, no,
11:46no. La selección natural no es un
11:48ingeniero. La selección natural es un
11:50chatarrero. Es decir, la selección
11:53natural puede lograr un producto, pero
11:56con lo que hay. Y lo que hay no siempre
11:59es lo mismo. La chatarra que busque un
12:01chatarrero le permitirá armar, no sé,
12:03una carretilla, pero esa carretilla la
12:06va a usar con una rueda de coche y una,
12:09no sé, unas palancas que provienen, qué
12:12sé yo, de de de una cortina. En fin,
12:15¿entienden lo que quiero decir?
12:16Entonces, acá es lo mismo. Hay miles de
12:19casos de yo no tengo tiempo y quizás si
12:21surge en otro momento se los cuento,
12:22pero hay miles de situaciones en la
12:25biología donde el resultado suena
12:28adaptado, pero el mecanismo que se
12:30utilizó a lo largo del tiempo no es el
12:34mismo y no es el mejor. La selección es
12:38cararrera, usa lo que está a disposición
12:40en ese momento y en ese lugar.
12:43Bien, el splicing alternativo, esto
12:45también es ilustrativo. El que vimos
12:47nosotros se llama modelo de exón
12:51cassette, porque es esto, o bien se lo
12:53saltea o bien se lo incluye. ¿Lo ven
12:56acá? Si esta esta unión de estos dos
12:59exones celestes me daría la variante que
13:01no lo contiene y la unión de este con
13:04este y este con este me da la variante
13:06que no contiene.
13:08Es ilustrativo lo que viene. Hay otros
13:10modos de splicen alternativo, por
13:12ejemplo, dos sitios cinco prima
13:14alternativos y un mismo sitio tres
13:16prima, por ejemplo, dos sitios tres
13:19primas alternativos y un mismo sitio
13:21cinco prima. Por ejemplo, un intrón
13:25retenido, no es muy común, es común en
13:28plantas, pero no en animales, que
13:30algunos intrones se retengan y tengan
13:34alguna información que a nivel proteico
13:37resulte útil o no, no lo sé, pero se
13:40llama retención de intron. Y por último,
13:43eso no es la reción de intron, no es un
13:45splicing fallido porque los otros
13:47intrones de ese gen sí se eliminan, que
13:49es una variante splicing alternativo. Y
13:52por último este que se llama mutuamente
13:54excluyente, donde hay dos exones
13:56alternativos. Y fíjense la maravilla en
13:59estos casos, en el mensajero maduro, si
14:02se incluye el exón A, no se incluye el
14:05B. Y se incluye el exón B, no se incluye
14:08el A. Y nunca hay variantes que
14:11contengan a los dos. Y nunca hay
14:13variantes que carezcan de los dos. Se
14:16llama mutuamente fluyente. Está en la
14:18evolución y cumple una función
14:19importante. Esto es ilustrativo, pero
14:22nosotros concentrémonos en todo caso,
14:24para dar un ejemplo, lo que sí tienen
14:26que saber es el tipo de exón cassette
14:30que entra o sale. ¿Alguna duda?
14:34Bien, ¿no? Esto es un viejo review que
14:36escribieron dos amigos M Cel. Eh,
14:40muestra, por ejemplo, que el splicen
14:41alternativo de este tipo determina el
14:44sexo en las moscas. Durante el
14:46desarrollo de los embriones de las
14:47moscas, eh, que está determinado
14:50genéticamente porque tienen cromosas x y
14:53distintos a lo que pasa en los animales,
14:55en los grados. Pero hay un momento en el
14:58cual la definición del sexo se hace por
15:01un fenómeno de splicing alternativo.
15:04Eh, bueno, acá hay un caso de un
15:08splicing alternativo donde la inclusión
15:10de lexón predomina en los tejidos del
15:13adulto y la el salteado del exón
15:17predomina en los tejidos del embrión.
15:19está controlado a nivel del desarrollo.
15:23O acá hay uno mutuamente excluyente como
15:25el te mostré recién que da dos proteínas
15:27distintas. Si se incluye el exón 3B, que
15:32sería la, eh
15:36da esta proteína, si se incluye elón 3
15:39da esta otra. O sea, que genera cosas
15:42muy distintas. Sí.
15:44E cuando un intron queda dentro de una
15:48retención de intrones. Cuando dice, hay
15:51una secuencia en los que hace en el que
15:54hace que no sea o cómo
15:57sí vamos a ver que se sea la tenensión
16:00de un intron o salteado de un exón
16:02cassette, hay dos componentes que
16:04determinan que esto pueda ocurrir. Uno
16:07es que tiene una secuencia particular
16:09distinta de otros exones o de otros sí
16:12intromos. Y otro es que hay proteínas
16:14del núcleo fabricadas en el citoplasma
16:16que regulan ese fenómeno. Eh, sería como
16:21que hay condicionantes en sis, o sea,
16:23las propias secuencias del delón o del
16:25neutrón y factores regulatorios en tran
16:29que vienen fabricados estrógenes que lo
16:31regular
16:33de nada. Bueno, acá hay un caso extremo,
16:37este es ilustrativo,
16:39es un único gen que se llama calca.
16:42donde eh su transcripto puede sufrir dos
16:45tipos de splicing. Eh, un en un caso se
16:48une el exón uno con el dos, el dos con
16:50el tres, el tres con el cuatro y como
16:53acá hay un sitio de corte y polación el
16:56resto de los otros no se unen. Esto da
16:58un mensajero que cuando se traduce da
17:00una proteína que sufre un tipo de
17:03modificación posttraduccional que
17:05ustedes vieron que es la proteisis y da
17:07una proteína que se llama CGRP1. punto.
17:11Pero ese mismo gent, ese mismo
17:14transcripto puede sufrir slicing de otra
17:17manera que está para arriba, donde el
17:19uno con el dos van, el dos con el tres
17:21van, el tres saltea el cuatro y va al
17:23cinco, el cinco con el seis da otro
17:25mensajero que se traduce en el
17:27citoplasma, da una preproteína que
17:30cuando se corta por la proteisis
17:33posttraduccional da la calcitonina.
17:36Ahora, si ustedes miran el producto
17:38final. Final, ¿sí? La calcitonina es una
17:42proteína
17:44que se fabrica en las células de la
17:45glándula tiroides y cumple una función y
17:48tiene una dada secuenciaacídrica.
17:51El CGRP es una proteína que se fabrica
17:54en las neuronas del hipotálamo y tiene
17:56una secuencia dada distinta de la
17:58calcitonina y tiene otra función.
18:01Oh, un gen produce dos proteínas en dos
18:05tejidos distintos.
18:06Hm. Sí, con dos secuencias aminoacíricas
18:10finalmente distintas, con dos funciones
18:13distintas. ¿Qué es lo único que tienen
18:15en común esas que vienen del mismo gem?
18:18¿No? Entonces, esto es otro ejemplo de
18:22que la selección es un chatarrero,
18:24porque realmente acá se aprovecha un
18:26gen, una unidad transcripcional y da dos
18:29cosas distintas finales en dos tejidos
18:32distintos con dos secuencias anacíbricas
18:34distintas y con funciones distintas.
18:39Tampoco podría decir, "Ah, no, un gen es
18:40algo que produce siempre algo funcione."
18:44Okay. Un gen es una unidad
18:45transfuncional, se transcribe, después
18:47habrá algunas cosas que pasan
18:49regularmente y otras. Esto es
18:51ilustrativo, no lo tienen que saber,
18:53pero sí por ahí les queda que hay casos
18:55que ustedes pueden buscar, calcitonina,
18:57esto ya está en seguro, este donde un
19:01mismo gen puede producir al final dos
19:03proteínas con secuencias distintas,
19:05tejidos distintos, funciones distintas,
19:07el mismo gen. ¿Está bien? ¿Sigo?
19:12Bueno, este gen es un ejemplo muy
19:14particular porque es un gen de la mosca
19:17de drosofila melanobácter que puede
19:20producir hasta 38,000 variantes
19:22distintas de el mensajero por un
19:24completo splicing alternativo. Esto fue
19:26descubierto en el año 2000.
19:30¿Sigo? Eh, hay una, dos, 3, cuatro
19:34regiones de sping alternativo en el
19:35transticto primario. En la primera hay
19:3912 exones alternativos. Son todos
19:41mutuamente excluyentes esos procesos. Si
19:44entra el uno, no entra ni el dos, ni el
19:46tres, ni el cuatro. Si entra el dos, no
19:47entra ni el uno ni el Se entiendes. Acá
19:50hay 48xones.
19:53Si entra el número siete, no entra ni el
19:55seis, ni el cinco, ni el ocho. ¿Se
19:57entiende? Y acá hay eh 33 alternativas.
20:00Acá hay. Bueno, finalmente se producen
20:02hasta 38,000 variantes. Nosotros
20:05podríamos no saber
20:08cómo se genera mecanísticamente este
20:10problema y qué función o valor
20:13adaptativo tiene. Bueno, sabemos las dos
20:15cosas. Las dos cosas están desculadas
20:18después de su descubrimiento o
20:19investigadores que las encontraron.
20:24Pero más allá de si lo encontraron o no.
20:26Hay una paradoja también en lo que
20:27entendemos por lo que es la biología y
20:29un gen. Este gen produce más variantes
20:33de proteína del solo que el número de
20:36genes que tiene la mosca. Digo Mosca, a
20:39propósito que en castellano acá en
20:40Argentina, salvo en ciertas provincias
20:42como corrientes, se dice mosca con
20:47Yo, a propósito digo mosca, que es como
20:49debería leerse.
20:52Uno no dice asco, dice asco. No dice
20:54mosca, dice mosca con hacha girada, con
20:57J. Y es así, ¿no? Solamente que hay
21:00gente del literal que por ahí lo
21:01pronuncia bien, pero los, por lo menos
21:04en las provincias centrales, se
21:06pronuncia así.
21:09Hay que pensar como habla, no
21:13es difícil. Bueno, volviendo el la la
21:17mosca tiene mosca tiene 16,000 genes,
21:21por lo tanto, un solo gen es capaz de
21:22producir 38,000 proteínas. La razón es
21:26muy simple, rápidamente lo digo. Los
21:29precursores
21:31neuronales en el cerebro de de la larva
21:34de la mosca, cuando se está por formar
21:37el sistema nervioso, los precursores, o
21:40sea, las células que van a ser neuronas
21:42cuando se diferencia van a establecer
21:43contactos entre ellas que se llaman
21:45sinapsis. ¿Sí? Bien. Entonces, como cada
21:50precursor al azar
21:53expresa la proteína codificada por ese
21:55gen en su membrana, pero expresa una
21:58variante, en realidad son dos o tres,
22:00pero simplifiquémoslo el caso y digamos
22:02que expresa una variante. Una variante.
22:06Por ejemplo, este precursor expresa la
22:08variante roja, una de las 38,000 al
22:11azar. Es como un tamborcito de
22:13generación de números aleatorios. y en
22:16la otro precursor expresa la variante
22:18azul. Entonces, si se encuentran dos
22:21neuronas con distinta variante,
22:24establecen sinapsis.
22:27¿Sí? Esa sería la regla. Si se
22:30encontraran dos neuronas con la misma
22:33variante, no establecerían sinapsis.
22:36¿Está bien?
22:38Pero uno dice, es ridículo. ¿Qué puede
22:41haber sido seleccionado semejante
22:42complejidad? La chance de que siendo una
22:46en 38,000 se encuentren dos neuronas con
22:49la misma variante es extremadamente
22:51baja. Es un en 38,000. No tendría
22:54sentido que eso haya sido seleccionado
22:56porque es poco eficiente lo que se lo
22:58que se quiere evitar es poco común. Pues
23:01no, lo que se quiere evitar es otra
23:02cosa. Es que
23:05quién va a tener la misma variante
23:08ella misma.
23:09Entonces, lo que está evitando es que se
23:11establezca el sinapsis entre una neurona
23:13y ella misma. Eso se llama
23:16autoevitación.
23:18Autoevitación
23:21que no tiempo, no tengo tiempo de
23:22explicarles. Ocurre así en los en los
23:25insectos como acá y en los vertebrados
23:29también hay autoevitación. En nosotros
23:31también durante el desarrollo de nuestro
23:33cerebro
23:34se establecen mecanismos que evitan que
23:38una neurona haga sinsis consigo misma.
23:40¿Se entiende esto? Pero no es este
23:42mecanismo, es otro. No implica el
23:45alternativo. Es otra cosa que no tengo
23:47tiempo de explicar.
23:49Ahora, si el resultado es el mismo, la
23:52autohabitación y el mecanismo que usan
23:54los insectos es distinto al mecanismo
23:57que usan los vertebrados,
24:00¿qué ejemplifica esto que le acabo de
24:02decir? Levantando la mano. Sí,
24:06exactamente, que la selección es un
24:08chatarrero. No está escrito que el mismo
24:10mecanismo va a producir autoción
24:14en insectos y en vertebrados. Lo que
24:17parece ser cierto es que la
24:18autohabitación es un evento de alto
24:21valor adaptativo positivo, porque sería
24:25un desastre que las redes neuronales,
24:27que ya son complejas, se complejizaran
24:29más si una neurona sistemáticamente
24:32establece sinapsis consigo mismo. ¿De
24:34acuerdo? Entonces, el lo que se
24:37selecciona es un fenotipo autoritable
24:40y el mecanismo genético molecular puede
24:44ser distinto en cada hidro. Podría no
24:46haber sido en cada grupo.
24:49Se lo viste. Claro, ¿no? Sí.
24:54Eh, no mucho, así
25:01no
25:03es es distinto, ya te digo, implica
25:05promotores alternativos.
25:08En vez de ser splicing alternativo, son
25:10promotores alternativos.
25:13Eso lo estudió fundamentalmente un gran
25:15biólogo molecular, padre de la biología
25:17molecular llamado Thomas Maniaki,
25:19dirigen griego americano, estudió cuál
25:22es el mecanismo que hace la
25:23autoeditación en vertebral.
25:27Sigó. Bueno, el año 2024 se publicó un
25:30paper que demuestra que el sling
25:32alternativo es eh la causa de la pérdida
25:36de la cola en los primates ominoides.
25:39¿Qué son los primates ominoides? son los
25:41gibones, los orangutanes, el gorila, el
25:44humano y los dos chimpancéses, el
25:47chimpancé, el circo y el bonobo, que es
25:50un chimpancé que no va al circo. Ahora
25:52el circo el chancé. Eh, el tema es que
25:56estos son los nominoides y son los
25:59famosos monos con cola o bueno, los
26:02lemures, los terciformes, pero
26:04fundamentalmente los llamados monos del
26:06nuevo mundo y monos del viejo mundo. Eh,
26:09son monos con jodas. Y los llamados
26:12bonos cola, que lo correcto es decirle
26:14simios en castellano o aides en inglés
26:17contra monkey, son, como dije antes, los
26:20gibones, los eh orangutanes, los
26:23gorilas. Acá hay un solo chimpancé, pero
26:25son dos especies del mismo género. Y eh
26:29el homo sapiens,
26:33el ancestro común
26:36de todos los, o sea, la divergencia, el
26:40ancestro que tuvo divergencia entre los
26:42monos con cola y los monos sin cola, los
26:45simios, fue existió hace 25 millones de
26:48años. 25 millones de años es mucho, pero
26:51es poco también. Piensen que los
26:53dinosaurios grandes, ¿no? Las aves se
26:55extinguieron hace 66 millones de años. O
26:58sea, esto es varios millones después de
27:01años de que el meteorito enreció la
27:03tierra eh ahí en Yucatán. Eh, pero
27:07bueno, hace 25 millones de años hubo un
27:09ancestro común a los que conservaron la
27:11cola y los que perdieron la cola.
27:13Entonces, estos investigadores
27:15estudiaron un gen, no importa qué hace
27:17el gen, no vamos a entrar en eso. Eh,
27:20cuando vean con Omar, quizás vean
27:21factores de crecimiento. No lo sé, es un
27:23factor de crecimiento, pero no importa.
27:25Este gen tiene ocho hexones. ¿Cuántos
27:28intrones tendrá la clase, Acor?
27:31Fuerte.
27:32Siete. Porque el número de intrones es
27:33el número de exones -1, ¿sí o sí? Eh,
27:36porque todo G empieza por un exón y
27:37termina por unón. Bien, tiene ocho
27:39hexones, pero acá en el intrón CCO tiene
27:44una secuencia llamada alu que está muy
27:46repetida en el genoma humano y de los
27:49climates, pero esa secuencia no cumple
27:52ninguna función, no no no codifica nada,
27:54ninguna erenidad que sea importante,
27:56ninguna proteína, está en el intron y
27:59bueno, no molesta y hace que en los
28:01monos con cola este gen fabrique un
28:04mensajero y después una proteína que va
28:06a tener todos los exonos. el uno, el
28:08dos, el tres, el cuatro, el cinco, el
28:10seis, el siete y el ocho. Bingo. Así
28:13tenés cola. Luego lo que ellos
28:16encontraron en los simios y en los
28:19humanos, perdón, ya decí al final, es
28:22que
28:24se insertó al azar otro de estos
28:28segmentos alu, eh, pero se insertó en el
28:32intron seis, es este que está en rojo.
28:35Esa inserción fue un evento
28:37evidentemente asocio, porque en sí misma
28:40no hay nadie que la pudiera mandar justo
28:42ahí, que aparte no tiene una función en
28:44sí misma aparente, pero como estaba el
28:47otro, lo que ocurre es que como tienen
28:50la misma secuencia, pero están
28:51invertidos en el RNA, sus cerdas
28:54resultan complementarias por watch and
28:56street, AON U, no C con G, etcétera.
29:01Entonces, cuando se fabrica el
29:03transcripto primario, el premensajero,
29:05se aparean estas dos secuencias que
29:07estaban, una en el intron 5 y otra en el
29:10intron 6 y dejan de lado
29:15fuera de de fuera de competencia, fuera
29:18del partido lo echan
29:21son 6. Entonces genera un splicing
29:23alternativo que obviamente genera las
29:25dos variantes, no es de todo nada.
29:28Cuando se generan las dos variantes, los
29:30investigadores dicen, "Ah, esto es así
29:34en todos los simios sin cola. Por lo
29:37tanto, la generación de ese plástimo
29:38alternativo es lo que debe producir la
29:41eliminación de la cola." Sí, es una
29:45diferencia. Por eso ellos mandan a
29:47publicar a Necho, que es la revista más
29:50exigente y que publica cosas que tienen
29:52que ser realmente, como decimos
29:55nosotros, puntos de inflexión en el
29:57conocimiento biológico, físico,
29:59teológico, lo que fuera. Y cuando lo
30:01mandaron, lo mandaron a los series y los
30:04referías dijeron, "Bueno, está muy
30:06lindo, pero así no lo podemos publicar."
30:08Se lo rebotar
30:10porque le dijeron,
30:13"Ustedes tienen que probar que la
30:15existencia de dos mensajeros distintos
30:18es la causa de que se pierda la compra."
30:22¿Okay? Entonces, para eso tienen que
30:25generar un tipo de metodología que la
30:28van a ver eh con Omar, creo, en
30:30ingeniería genética, ¿no? Vos vas a ver
30:33transgénicos con Alejandro, Marcelo,
30:36bueno, Marcelo, que es el especialista,
30:38va a dar transgénicos sinoquín. Eh, e es
30:42un tipo de tecnología que permite
30:44modificar genéticamente un embrión de
30:46ratón y luego obtener un ratón con los
30:48genes que uno quiere. En este caso lo
30:51que hicieron es generar un ratón. El
30:53ratón tiene cola normalmente, ¿no es
30:55cierto? Sí. El ratón es una especie
30:57distinta de las ratas. Eh, son muy
31:00cercadas, pero son la rata es grande,
31:02bastante más fea que el ratón,
31:03chiquititi y bastante bastante
31:06simpático. Este, en realidad yo no lo
31:11eh entonces generaron un ratón que el
31:14ratón normalmente fabrica un solo tipo
31:16de mensajero de ese gená fabricada dos.
31:19Y bueno, sí,
31:21el ratón
31:24nació y teó sin cola, o sea, que ahí sí
31:27lo mandaron de vuelta a la revista y ahí
31:30sí se lo acercaron. Dijeron, bueno, vos
31:32demostraste no solo que había una
31:35correlación
31:36entre ausencia de cola y presencia de
31:39spacing alternativo de ese gen, sino que
31:42ahora me mostraste que es causal, que la
31:45existencia de ese alternativo es la
31:47causa primaria. quiere que la pérdida.
31:50¿Se entendió?
31:53Esto no solamente ratifica el hecho de
31:57que muchas de las mutaciones que existen
32:01en la naturaleza son generadas al azar,
32:03en este caso la inserción del segundo
32:06segmento alu o alu, sino algo también
32:09muy importante es que la evolución no
32:12ocurrió por cambios graduales, no
32:15ocurrió por la acumulación de mutaciones
32:18puntuales de una base por otra a lo
32:21largo de 2,800 millones de años. En
32:24primer lugar, porque hay cálculos que
32:25indican que si esa fuera la manera en
32:27que se generan las especies, no hubieran
32:30alcanzado los 3,800 millones de años,
32:33¿no? La evolución en cada etapa tiene
32:36algunas mutaciones que son
32:40puntual, no son puntuales, son abruptas.
32:42Generan cambios fentíficos abruptos como
32:45esta, que por supuesto a veces para
32:47fijar se pueden llevar cientos de miles
32:49de años. No digo que no. Pero no
32:52necesariamente los cambios evolutivos en
32:54generación de nuevos grupos y nuevas
32:56especies son por mutación puntual
32:59gradual. Y de hecho la albúmina de
33:02conejo es muy parecida a la albumina
33:04humana y qué sé yo, la actina de ratón
33:07es muy parecida a la actina humana.
33:10Nosotros no somos distintos al ratón y
33:13al conejo porque tengamos secuencias
33:15distintas de nuestras proteínas comunes.
33:18Eh, somos distintos porque la regulación
33:21de los genes es distinta y porque hay
33:24genes maestros que obtu
33:27y a veces hay generación de nuevos
33:29genes. Pero bueno, es un tema
33:30complicado. Solamente lo que quiero
33:32sacar de la cabeza es que la evolución
33:34ocurrió lentamente y gradualmente, ¿no?
33:37Es así. Este es un cambio ruso, ¿no?
33:39[carraspeo]
33:42Bien, olvidé de decir para mandarme un
33:44poco la parte que en el paper cita, la
33:47primera cita es una cita de Darwin y la
33:50número 40 es una cita review que
33:52escribimos, ese que mostré antes que
33:54estuvimos con Luciano Marceles
33:58con a mí me produce un poquito de
34:02eh entonces la idea de un gen una
34:03proteína es reemplazada por un gen
34:05muchas proteínas y el splicing
34:07alternativo parece ser la causa de la
34:09gran complejidad de los vertebrados, es
34:11decir, de nosotros. Y acá tenemos el el
34:14ejemplo de un
34:17invertebrado gusano,
34:25eh microscópico
34:27de 1 mm de largo formado por 1000
34:29células que llama caenorrapditis
34:31elegance. Genesiso fue el primer animal
34:34cuyo genoma fue seconado, el segundo fue
34:36el humano y el tercero fue el ratón.
34:39Hoy en día están secuenciados los que no
34:41más de muchos animales, ¿no? Eh,
34:44bueno, tiene en cada célula 19,000
34:47genes. Es un gusano que tiene sistema
34:50digestivo, aparato reproductor, sistema
34:52nervioso. Además es un animal que se
34:56conoce mejor que ningún otro animal
34:58porque se puede cartografiar exactamente
35:00el destino de cada célula del zigoto
35:03hasta las 1000 de la está todo. ¿Qué
35:05neurona da? ¿Qué neurona da? Todo
35:07cartografía.
35:09Pero por menos antropocéntricos
35:11que querramos ser, no hay duda de que
35:13los vertebrados, los mamíferos, nosotros
35:15somos más complejos porque hacemos
35:18algunas cosas que este animal no puede
35:20hacer. por ejemplo,
35:22eh podemos jugar magistralmente al
35:25fútbol, cosas que el animal no puede
35:27hacer, pero esa habilidad, esa
35:30complejidad no está dada por el aumento
35:32del número de genes, ¿no? Este sapiens
35:35es un vertebrado macroscópico de casi 2
35:37m de largo, ¿no? Es el caso de las dos
35:40estrellas Maradona y Messi, que eran son
35:42bajitos. este formado por 10 a 13
35:45células y el número de genes que tiene
35:48nuestras células no es muy diferente al
35:50número de genes que tiene el gusano, de
35:5319,000, 21,000. Lo que pasa es que
35:55nosotros
35:57eh podemos, no lo tengo, podemos generar
36:02más variantes proteicas porque el spac
36:05alternativo afecta a muchos más genes
36:08que los que afectan el gusano. Nuestros,
36:11el 98% de nuestros genes tienen algún
36:13evento alternativo, el gusano menos.
36:17Entonces, eh hay menor variabilidad
36:19proteica a su vez. Bueno, si hay mucha
36:22variedad proteica, también hay
36:23modificaciones postraduccionales de las
36:25proteínas que contribuyen a esa
36:27viabilidad y contribuyen, por supuesto,
36:29a la complejidad nuestra comparada con
36:31la
36:32Seor.
36:34Sí. Bien. Bueno, ¿cómo se regula el
36:38splicing alternativo? Esto viene a la
36:40pregunta que planteó originalmente el
36:42compañero sobre si hay alguna
36:46determinación de la secuencia. Lo vamos
36:48a ver solo en un caso que es un caso de
36:51expl
36:53y esto que voy a contar ahora no es
36:55ilustrativo, tendría que ser más o menos
36:58entendido para poder resolver algún que
37:00otro problema.
37:02¿Puedo seguir? Sí. Bien. Miren, acá hay
37:06un examen alternativo.
37:08Y la razón por qué es alternativo,
37:11fíjense por qué. Porque recuerdan que el
37:14extremo déjen la lapicera. ¿Recuerdan
37:17que el extremo tres prima,
37:19el aceptor de un intrón, tenía un trecho
37:23de polipirimidinas? CU CU CU U, ¿se
37:28acuerdan? Bueno, este en particular, ese
37:33trecho de polipirinas está mezclado,
37:36interrumpido por dos que las que está en
37:39el rojo, ¿qué son?
37:41Fuerte
37:42purinas.
37:42Purinas. Bien. por dos purinas. Ya les
37:45dije que eso sí tiene que saber
37:47distribuir qué es una primina y qué es
37:49una No es la primera vez que lo digo,
37:52pero prefiero decirlo muchas veces.
37:54Okay. Bien.
37:56No es tampoco una un mandato así tiran
38:01tiranizante para el bien de todo. Bien.
38:04Entonces el hecho de que ese trecho de
38:07polipirmidina que ya vimos tenga dos
38:09purinas lo hace subóptimo al sitio de
38:12splic. O sea, ¿qué quiere decir
38:14subopótimo o derby? Quiere decir que se
38:18aparta del consenso. La palabra consenso
38:20la la
38:22introdujo Alejandro en sus clases y yo
38:24también la eh utilicé en en la clase
38:28anterior. Entonces, si es subóptimo,
38:32quiere decir que la agilidad por en este
38:34caso sería, no sé, por cta
38:39es débil. Si es débil de todos los
38:43transcript,
38:45algunos será reconocida y otros no. En
38:47algunos se incorporará elección del
38:49medio, este que está en amarillo y en
38:51otros no. Eso es alternativo, compañero,
38:54que vos preguntaste, porque tiene algún
38:56sitio de splicing subóptimo, no ideal,
39:00no es nulo, está mutado el AG, ¿no?
39:04Porque si estuviera mutado la AG, si
39:06fuera media Ag, fuera GG o media G fuera
39:09eh AC, ¿eso sería subóptimo o sería
39:14nulo?
39:16Recuerden, lo dije, que cada intron
39:19comienza por GT y termina por AG. Y esas
39:22dos bases son estrictas, no admiten
39:26cambio, porque si están cambiadas el
39:29intron nunca se elimina.
39:33Okay. Sí, ¿recuerdan esto? Lo digo de
39:37vuelta.
39:39El gu que comienza un intron y el Ag con
39:41que termina intron son estrictos. Si
39:44están mutados, el intron no se linda.
39:46Acá no está mutado el AG, pero sí está
39:50interrumpido el trecho de polipidinas
39:52por dos purinas, lo cual lo hace débil.
39:56Y entonces hace que si yo mido la
39:58cantidad, la intensidad de la banda, acá
40:01no importa el método,
40:03me indica la cantidad de la variante que
40:06contiene el exón del medio, este, y la
40:08variante que carece del exón del carecer
40:11este le falta, eh, porque el verbo nunca
40:13lo escuchamos. Okay. Entonces,
40:16este sitio es débil, pero a su vez está
40:19regulado en trans por
40:23proteínas fabricadas. en el citoplasma
40:26que migran al núcleo que son producto de
40:29otros genes y una de ellas que se llama
40:31SF2 SF
40:34se une a una secuencia del premensajero
40:37premensajero
40:39que tiene esta secuencia y cuando se une
40:43estimula este más no significa una carga
40:46positiva, sino estimular, aumentar
40:51el uso de un sitio,
40:54aunque aunque sea subóptimo.
40:58Puede ser que esa estimulación del sitio
41:00subóptimo permita que haya un 50% de
41:03influsión y un 50% de exclusión.
41:07Okay,
41:09ahora voy a mostrar algunas
41:10modificaciones de esto y después lo
41:11vuelvo a repetir.
41:14Pero, ¿qué pasa si yo muto la secuencia
41:17a la cual se pega ese factor
41:20regulatorio,
41:23entonces ahora el sitio subóptimo
41:28no está estimulado para ser utilizado y
41:30entonces tengo mayormente exclusión, la
41:33mayor parte que tengo esa exclusión no
41:35se incluye.
41:37¿Por qué? Porque lo que muté es la
41:40secuencia blanco a la cual se tenía que
41:42pegar el factor que regulaba
41:44positivamente la inclusión de ese en el
41:48mensajero maduro.
41:50Ahora, si yo hago otra cosa, muto la
41:54secuencia de polipirinas y reemplazo las
41:57dos purinas G y A, que estaban antes en
42:00rojo por dos V. ¿Y las qué son? ¿Son
42:03purías o primininas?
42:06fuerte
42:08finirina. Bien, ¿qué estoy haciendo con
42:11el sitio por esa mutación por un
42:13investigador?
42:15Lo estoy haciendo óptimo. Entonces ahí
42:19la inclusión del exón es total,
42:21independientemente de que exista la
42:23proteína regulatoria, porque el sitio
42:25ahora es óptimo, lo hice óptimo, eh, mé.
42:29Sí. Entonces es un juego entre el grado
42:34de subóctimo de un sitio de splicing y
42:36la presencia de proteínas que estimulan
42:39el uso de ese sitio a pesar de ser
42:41subóctima.
42:47Vuelvo a mostrar todo. Tengo que la
42:50inclusión de este exón no es 100%
42:54efectiva porque el trecho de polindinas
42:59del intrón que está arriba arriba de ese
43:01exón está interrumpido en este caso por
43:04dos pulinas que están en rojo, pero es
43:08utilizado en cierto porcentaje porque
43:10existen proteínas que regulan
43:11positivamente el uso de ese sitio a
43:14pesar de que sea su bóstima. Acá hay un
43:17ejemplo, esta proteína es F2 a SF que se
43:20pega a una secuencia del propio exón y
43:24estimula el uso de ese sitio, es decir,
43:26la eliminación del intrón, pero no lo
43:28hace en 100% de eficiencia. ¿De acuerdo?
43:33Sigo. Ahora, si yo muto a la señal, a la
43:38secuencia a la cual se pegaría esa
43:41proteína, ya no se puede pegar más. ¿Por
43:43qué uniones se pega esa proteína?
43:45poriones débiles, no covalentes, fuerzas
43:47de banderbal, iónicas, electrostáticas,
43:51hidrofóbicas, fuentes de hidrógeno, las
43:53de siempre, los desconocidos o los
43:55conocidos diciendo.
43:58Entonces, si yo muto la secuencia blanco
44:01de esta proteína, no se puede pegar
44:03ahora por el subóptimo hace que se
44:07incluya muy poco, casi nada de ese sonón
44:09en el mensajero maduro.
44:12Pero otro tipo de experimento, si lo que
44:15hago es optimizar al ciclo aceptor, le
44:19cambio suspurinas porinas, lo hago
44:23óptimo. Ahora ese exón se va a incluir
44:25siempre, independientemente de que haya
44:28o no haya la proteína reguladora que
44:31regula en
44:33bien
44:36fuerte que te puse atrás.
44:38La proteína igualadora se sigue uniendo,
44:40pero ya no cambia porque
44:42claro, no cambia porque el electrón es
44:44óptimo. El electrón es óptimo. Bueno,
44:46ahora introduco nomenclatura. Cuando un
44:48exón, cualquiera sea, es alternativo, es
44:52que da variantes de inclusión o no
44:55inflexión. Cuando un exón no es
44:58alternativo, siempre se incluye,
45:02que la mayoría de ellos, lo llamamos
45:04constitutivo. Es constitutivo porque se
45:07influye siempre, es alternativo si se
45:09influye en cierto porcentaje y eso va a
45:12depender de la regulación de proteínas
45:14que lo regulan.
45:17Sigo.
45:19Eh, tu pregunta, ¿cuál era?
45:22Ya la respondí.
45:24No, la mía.
45:25No, la tuya. Dale.
45:27Ah, ¿qué es lo que hacía? Que cambie la
45:29secuencia de lasinas con
45:30No, no lo hace nada natural, lo hice yo
45:33en el laboratorio.
45:34Ah,
45:35es una manipulación genética de mutación
45:38hecha en el laboratorio como prueba de
45:40principio. De hecho, esto está basado en
45:42un experimento,
45:44pero se hace, o sea, se puede mutar, se
45:46puede convertir en un sitio subóptimo,
45:48no óptimo si uno lo muta de manera. Pero
45:51no es una mutación, es una mutación
45:53dirigida hecha por el ser humano pensar.
45:56¿De acuerdo?
45:58Si yo puedo seguir
46:01bien. En lo que sigue es que el splicing
46:04alternativo está regulado también por la
46:06velocidad de transcripción. Lo que viene
46:08es ilustrativo. ¿Por qué lo doy? que es
46:11el resultado de nuestro grupo de muchos
46:12años de trabajo. Entonces, quiero
46:14comentarles esto, pero realmente esto
46:17que viene es ilustrativo. Sí, lo
46:19anterior no porque hay un problema que
46:22ejercita lo anterior, lo de ahora es
46:25ilustrativo. Claro.
46:28Miren
46:30qué pasa. Supongamos que tenemos un gen.
46:33Esto es gen, es ADN. Relájense muy bien.
46:36Eh, acá hay un exen alternativo y fijen,
46:39tiene un sitio tres prima débil, es lo
46:41que vimos recién, un sitio subóptimo.
46:44Tendrá purinas en lugar de algunas
46:47pirinas en el trecho de porinina. ¿Sí?
46:50Bien. Ahora, lo que nosotros encontramos
46:52es que si la transcripción va rápida,
46:56el RNA que se fabrica va a ofrecer
46:59simultáneamente
47:01el sitio fuerte y el sitio débil. El
47:03fuerte compite con el débil, se forma el
47:06espaciosoma acá, miren, y lo que hace es
47:09excluir a todo lo que estaba en el
47:11medio, incluyendo a ese gris. O sea,
47:15esto, ¿qué va a dar? Una variante que
47:17une los exones azules entre sí o una
47:20variante que une los tres exones, el
47:22azul, el gris y el azul.
47:25¿Qué va a dar?
47:27Los azules entre sí, o sea, va a dar
47:29exclusión.
47:31Pero si el mismo gen con la misma
47:33secuencia primaria, con el mismo sitio
47:36débil, es transcripto de manera más
47:39lenta, nosotros usamos una mutante lenta
47:42de la primeraza dos, a medida que
47:45transcribe se va a reclutar el
47:47espaiosoma o los sns al sitio débil
47:51antes de que el sitio fuerte se fabrique
47:53y lo pueda competir. Entonces, en este
47:56caso, ¿qué va a pasar? ¿Va a dar un
47:58mensajero que contenga nuevamente los
48:00dos azules unidos o va a dar uno que
48:04contenga? El azul, el gris y el azul
48:08en los tes el azul, el gris y el azul. Y
48:10bueno, Manuel de la Mata demostró que es
48:12docente. Manuel de la Mata tiene
48:13seminarios o o prácticos.
48:16Claro, el seminario los que tengan a
48:17Manuel la Mata. Él descubrió esto y
48:19descubrió que
48:22el segundo intron, en el gen que
48:23estábamos estudiando, se elimina primero
48:27el primer intron segundo, pero no
48:28importa, el orden de eliminación de los
48:30intronios es irrelevante. Lo importante
48:32es que reclutó los factores necesarios
48:36para que haya flying, que son los
48:39independientemente
48:40antes de que se fabrique el otro. ¿Qué
48:42escucho? Eso no depende eh la velocidad
48:46que se la proteína para ayudar a
48:49los SNS.
48:50Eh, sí, la proteína que ayuda
48:56ah, la que regula su influsión.
48:58Claro.
48:58Sí. Sí. Eh, la compañera pregunta si a
49:01esta regulación, que depende de la
49:03velocidad de la transcripción, se le
49:05suma o se le agrega también como
49:07complejidad la velocidad con que la
49:10proteína SP2
49:12Sf se une a su sitio blanco. Sí, sí,
49:15está también condicionada por esto. Sí,
49:18sí, sí, lo demostrar. Está está
49:21demostrado. Sí, sigo.
49:26Bueno,
49:28hasta acá más o menos un panorama sobre
49:30lo que es el splicing alternativo. Ahora
49:33tenemos que preguntarnos. La pregunta
49:35que quizás se planteó originalmente en
49:37la clase anterior es, bueno, los genes
49:40tienen intron
49:43durante el splicing, en el premensajero,
49:46los cintrones son removidos, eliminados
49:48y degradados. Entonces, ¿qué sentido
49:51tiene? ¿Cuál es el valor adaptativo de
49:53la presencia de intrones en los genes
49:56eucariotas? Eucariotas unicelulares. Los
49:59unielulares también tienen intron menos.
50:02Por ejemplo, las levaduras que trabaja
50:04Alejandro son eucariotas, pero la mayor
50:08parte de sus penes no tienen intrones y
50:10algunos pocos sí.
50:14Puedo meterme un cachito explicar qué
50:17sentido tiene que los los eucariotas
50:19unicelulares
50:21no tengan tantos genes con electrones,
50:23no quiere decir que no los tengan, no
50:25tengan tantos como los pluricelulares.
50:28Básicamente tiene que ver con el hecho
50:30de que los unicelulares tienen ciclos de
50:32vidas cortos y al tener ciclos de vidas
50:35cortos les conviene tener un genoma más
50:38compacto que los plugicelulares que
50:41tenemos ciclos de vida largos.
50:43Y eso porque también tiene que ver que
50:45los unicelulares pueden
50:47aplicarse a las levaduras en particular.
50:50En general, cuando hay un cambio del
50:52medio,
50:54eh su manera de zafar ese cambio en el
50:58medio no es eh como haría un, no sé, en
51:02una sequía un animal buscando un oasis o
51:05metiéndose bajo la sombra de un árbol
51:08para que el sol no lo haga sino
51:10que en realidad no tienen esa
51:12posibilidad y la posibilidad más
51:15factible es que a través de mutaciones
51:18producidas al azar eh surjan resistentes
51:21a ese nuevo cambio, que rápidamente
51:23colonicen el nuevo medio. Y ese fenómeno
51:26de resistencia reducida al azar y
51:29colonización de nuevo medio
51:31funciona bien porque el ciclo de vida es
51:34corto, como en las bacterias o como en
51:36los organismos unicelulares. En los
51:38pluricelulares no es que alguien ha una
51:41sequía y entonces va a esperar, no sé, 9
51:43meses de preñez para en fin, es
51:45complicado. Entonces, en general, el
51:47string alternativo lo que está
51:49determinando gracias a la existencia de
51:51electrones es la posibilidad de
51:54sutilezas fisiológicas
51:56eh que permiten adaptaciones
51:59fisiológicas a cambios del medio sin
52:02necesidad de mutaciones que cambien que
52:04generen resistencia a ese cambio. Sí.
52:08En este caso los similares que al tener
52:12un sector de vida tan corto tiene más,
52:14no sé si es tan corto, más corto que el
52:16otro,
52:16más corto que el otro, tiene más
52:18entonces
52:20además de eso tiene que hacer,
52:22no, yo no diría que tiene más chance de
52:24notar, lo que tienen es un genoma
52:27compacto que facilita el tipo del ciclo
52:31de vida corto. Okay. digo, este factor
52:35de las mutaciones y de que entre
52:37generaciones se presente una mutación
52:39que sea beneficiosa a este cambio de
52:41Sí,
52:42también es solamente por el hecho de que
52:45son si se debe corto o también hay algún
52:47factor que induzca las votaciones.
52:49No hay factores que induzcan mutaciones
52:52en general son factores del medio
52:54ambiente como la variación intravioleta
52:56o el cambio de pH, cosas que pueden
52:58pueden inducir mutaciones pero no
53:00específicas. Ya perido en lo que uno
53:02puede aunque sea aleatoria de educación
53:05activar algún mecanismo fisiológico
53:07paraar.
53:10Ah, a ver si te ocurre algo con al
53:12respecto
53:14un fenotipo mutator. No
53:17hay fenotipoator.
53:19Sí, hay fenotipoator.
53:27Sí, sí. Hay fenotipos mutators que son
53:30característicos, por ejemplo, de la el
53:32origen de ciertos cánceres,
53:36donde eh
53:39muta un gen que favorece la mutación de
53:42varia, que más o menos es la idea que
53:45vos tenés, ¿no? Pero en el caso del
53:47cáncer es bueno para la célula celosa,
53:50pero no bueno para el organismo que la
53:51tiene. Okay. Pero sí existe eso. Sí, no
53:57me acuerdo ahora el que son son genes
53:59que tienen que ver con la reparación del
54:01DNA, pero hay alguien hay un famoso
54:05biólogo que los estudió hace como 30
54:06años y todo ya me va a salir con pero no
54:11es cor
54:14no estoy seguro porque
54:18eh bueno ya no va a salir pero si existe
54:21mutaciones en algún gen que su
54:24consecuencia cia es el aumento de global
54:26de las mutaciones. Sí,
54:30nada. Eh, bueno, entonces
54:34hay dos
54:36eh mecanismos que justificarían el valor
54:40adaptativo positivo de la presencia de
54:42intrones en los eucariotas
54:44tubicelulares.
54:45Uno lo vimos ahora, splicing
54:47alternativo. Si no, ¿cómo se razona con
54:51la la paradoja genética? Si no hubiera
54:54crónic habría alternativo y
54:57prácticamente no. ¿Y tiene alguna
54:59ventaja que haya alternativo? Sí, ya
55:02vimos, hay varios ejemplos, ¿no?
55:06Les di el murciélago vampiro porque
55:11entonces la presencia de intron
55:13posibilita el espacio alternativo, que a
55:15su vez es una manera de aumentar la
55:19capacidad cualificante de los genes sin
55:20necesidad de aumentar el número de
55:22genes. ¿Estaría bien lo que dije? Sí.
55:25Ahora hay eso ocurre en el desarrollo de
55:29un individuo desde el sigoto hasta el
55:31adulto. Eso sería una ventaja
55:34ontogenética en la ontogenia, en el
55:36desarrollo del individuo. Pero hay una
55:38ventaja filogenética
55:40de la presencia de exones, electrones,
55:44que se llama el barajado de exones es
55:47exon shuffle. Su shuffle es mezclar, eh
55:51barajado horizonte.
55:53¿Y en qué consiste? La postuló Walter
55:55Gilberg en eh
55:59cuando se descubrió el el splicing.
56:02Al poco tiempo postuló esta hipótesis y
56:04después se demostró. Gilbert eh ganó el
56:08premio en 1980, pero no por esto. Esta
56:11foto es en 2017 cuando se cumplieron 40
56:14años del descubrimiento del splicing y
56:16él estaba explicando cómo fue que él que
56:19no descubrió el splicing, pero habló
56:20sobre el splicing y que era muy famoso,
56:23acunó la palabra exón e él inventó la
56:27palabra.
56:30está con quisa y pizarrón porque a pesar
56:32de la inteligencia artificial, uno puede
56:34ser que un 10 años cambiado, la
56:36quisarrón sigue siendo un instrumento
56:38arcaico revolucionario, ¿no es así? Es
56:43arcaico, pero revolucionario.
56:46Bien. Bueno, ¿qué pasa? Voy a explicarlo
56:50ilustrativamente.
56:52Si en algún organismo yo tengo dos
56:54genes, el gen A y el B, que tienen
56:55intrones, el gen A tiene los exones
56:58alfa, beta y gama. El gen B tiene los
57:01exones delta, sigma. Me salteo la
57:05transcripción, el splic de la traducción
57:06y voy directamente a la proteína.
57:08interesa. El gen A va a producir una
57:11proteína A que va a tener la información
57:13de alfa, de beta y de gama y el gen B va
57:15a producir una proteína B que va a tener
57:17la información de delta éilon en sigma.
57:19Algún pensista me va a decir, "Ojo que
57:21de el primer exón no tiene toda la
57:23información porque el ag está dentro."
57:25Sí, estoy de acuerdo. Esa es la
57:26simplificación. Sí. Bien.
57:30Miren, escuchen esto porque es la parte
57:32más difícil de entender. Se comprobó que
57:35un tipo de mutación evolutiva
57:38es que habiendo dos genes distintos,
57:42a veces se duplican
57:45sin perderse los genes. Se forman copias
57:48internas dentro del mismo genoma, la
57:51duplicación dentro del mismo genoma y
57:53los duplicados se recombinan entre sí.
57:57La recombinación es parecida a lo que
57:59ustedes estudiaron cuando vieron meosis
58:01en el ciclo básico común, que habla se
58:04habla de recombinación genética entre
58:06dos reomátidas homólogas donde un
58:08segmento se corta y se pega al otro y el
58:10otro se corta y se Bueno, acá es lo
58:12mismo, solo que quizás para muchos
58:16descubran como se descubren los niños
58:18que los Reyes Magos no existen y son los
58:20padres que la recombinación no solo
58:23existe en la mediosis, sino que también
58:26existe existe en la célula cuando no
58:28está neuró. Es otro tipo de
58:30recombinación, está muy estudiada, pero
58:33no es la misma, son los mismos
58:36mecanismos moleculares, pero no es el
58:38mismo producto resultado. Entonces,
58:41pueden recombinar dos genes que
58:43previamente se duplicaron y si lo hacen
58:46a través de una secuencia que está en un
58:48intron, van a generar un nuevo gen sin
58:51que se pierdan los otros, porque
58:53recuerden que les dije que se
58:54duplicaron.
58:56un nuevo gen. Miren, por favor, es
58:59ilustrativo
59:01donde va a tener el exón alfa y beta
59:03proveniente del gen A y el exón sigma
59:05proveniente del gen B.
59:08Pero si esto ocurrió de una generación a
59:11la siguiente, habrá que esperar mucho
59:12para que ese gen se transcriba, se
59:15esicee correctamente y de una proteína
59:17nueva. No es inmediato porque como
59:21ocurrió en la mitad de un intron, el
59:23nuevo intrón que es quimérico va a tener
59:26el dador que era del gen A y el aceptor
59:29que era del gen B y se va a producir
59:31spláximum. ¿Sí? Entonces va a dar una
59:34nueva proteína llamada C, que tiene el
59:38exón alfa y beta, que era propio del A,
59:41y el sigma que era propio del B. Esa
59:43nueva proteína necesariamente tiene que
59:46ser buena para dejar más descendientes
59:48no.
59:50Pero es la materia prima sobre la cual
59:52la selección va a decir, A deja
59:56descendientes o A es neutra o A o BC es
1:00:01negativa. Sí, o sea, produce una novedad
1:00:05también abrta por recombinación dentro
1:00:09de intronis. Hm.
1:00:12Y eso ha generado una sarta de nuevos
1:00:15genes en corto tiempo, fundamentalmente
1:00:18los vertebrados.
1:00:20Eh,
1:00:22acá el cambio abuso que entra de golpeón
1:00:25tiene aparte la ventaja de queón ya era
1:00:29ya estaba evolución como algo funcional.
1:00:35Ya una selección previa que eso entra
1:00:37tiene plena razón de cambio. O sea, hubo
1:00:40una
1:00:42el material de partida parece más de un
1:00:44ingeniero, ¿no? Porque ya el fue probado
1:00:47antes que antes, más aún. Supongamos que
1:00:52esto pasa así. Eh, supongamos que esta
1:00:56proteína a través de su dominio sigma,
1:01:00eh,
1:01:04no sé, la proteína hidroliza ATP, usa
1:01:07ATP, pero esta proteína, la A, no
1:01:11utilizaba ATP, hacía otra cosa.
1:01:13Entonces, ahora la proteína nueva por
1:01:15ahí hace lo mismo que hacía la A, pero
1:01:17aprovecha la TP y lo hace más
1:01:19eficientemente, ¿entiendes? O sea, cada
1:01:22exón tiene alguna relación con dominios
1:01:25funcionales de las proteínas y por lo
1:01:27tanto esto que se llama exoneron
1:01:31probados los exones genera nuevas
1:01:33proteínas con funciones adicionadas
1:01:37provenientes una del gen y otra dos.
1:01:41Bueno,
1:01:42si no existieran los cinturones
1:01:45podría haber habido recombinación entre
1:01:47dos genes o sus copias, pero la chance
1:01:51de que el producto recombinado sea
1:01:53funcional
1:01:55es mucho más baja. Primero porque al
1:01:58recominarse por el medio de un exón
1:02:01podría alterar el marco de lectura de la
1:02:03traducción porque nada dice que se va a
1:02:06combinar justo al final de un colonia y
1:02:08al principio de otro. Y segundo, aún
1:02:11cuando
1:02:14aunque conservara el marco de la
1:02:16traducción en el en el producto final,
1:02:19claramente hay un exón quimé que vaya
1:02:22uno a saber,
1:02:24ese no fue seleccionado previamente, eso
1:02:26es una doble novedad. Entonces, la
1:02:29presencia de intrones favorece
1:02:32recombinaciones y generación de genes
1:02:35nuevos utilizando como ladrillos de la
1:02:39construcción de estos genes nuevos
1:02:41exones que ya fueron probados
1:02:43previamente en otros genes. Eh, por eso
1:02:46llama exon shin, barajado de exones.
1:02:50Bueno,
1:02:51espera, espera, te explico esto yo. Acá
1:02:54hay ejemplos, son ejemplos muy viejos de
1:02:57proteínas actuales de los vertebrados
1:03:00donde tienen dominios que están pintados
1:03:02en distintos colores y como se ve que
1:03:05esos dominios que cada uno de ellos está
1:03:07codificado por un exón o a veces por dos
1:03:10vecinos,
1:03:12aparecen repetidos dentro de la misma
1:03:15proteína o en distintas proteínas. Por
1:03:18ejemplo, este dominio negro que está en
1:03:21el factor 12 de coagulación
1:03:24aparece en la protrombina y aparece en
1:03:27el activador tisular de tajinógeno y
1:03:30aparece en la fibronctina que es la
1:03:32proteína cuyo tengo cloné hace 45 años.
1:03:36aparece
1:03:38en la fronctina, pero no aparece en
1:03:41estos otros genes. O sea, ese dominio
1:03:44negro está codificado por un único exón,
1:03:46pero en la evolución ese exón por
1:03:49debinación apareció en distintos temas y
1:03:53en todos ellos el dominio codificado por
1:03:57el exón ese que da ese dominio negro,
1:04:00este
1:04:02le permite a la proteína unirse a otra
1:04:04proteína llamada tronar.
1:04:08No voy a explicar qué ventaja tiene,
1:04:09pero tienen que tener en claro que se
1:04:11generaron genes nuevos, proteínas nuevas
1:04:13utilizando como material de partida
1:04:15exones previos ya probados en la
1:04:18selección.
1:04:19Lo mismo que este dominio naranja que
1:04:22está en el factor nueve de coagulación,
1:04:25también está en el activador amminoso,
1:04:27también está en la pinquinasa, también
1:04:29está en la citotaxina, también está en
1:04:31la laminina, también está en la
1:04:33cromoscondina, también está una proteína
1:04:35deofila noche. O sea, hoy en día
1:04:38encontramos genes que no necesitaron
1:04:42miles de millones de años para aparecer
1:04:45y ser fijados en la evolución. sino que
1:04:49son resultados de recombinaciones entre
1:04:52pedazos de genes preexistentes. Y esos
1:04:55pedazos de genes preexistentes son exone
1:04:58y la recombinación ocurre por el medio
1:05:00de internet que la secuencia ya saben
1:05:01que es irrelevante
1:05:05Sí. Entonces no posibiliten esto porque
1:05:08digamos que para
1:05:11ser en el lugar deía hacer para que
1:05:14vengan quién son
1:05:16no los intronesitan esto porque si la
1:05:19recomendación se produce en el medio de
1:05:20ellos no altera la secuencia que están
1:05:23en los extremos y el nuevo GEM puede
1:05:25expresarse con el incorpor
1:05:28para que no se entrevó
1:05:32el espacio que ocupa serado
1:05:37No es exactamente así.
1:05:39Yo tengo en el gen nuevo recombinado un
1:05:43hexón proveniente de un gen, otro hexón
1:05:45proveniente de otro y la mayor parte de
1:05:47los del intrón de cada uno y en el medio
1:05:50están téricos recombinado uno con otro.
1:05:53La recombinación ocurre por corte y
1:05:55ligación en medio de intrón y junta dos
1:05:59secones que antes no estaban en la misma
1:06:02unidad transdriccional y que ahora sí lo
1:06:03están.
1:06:05Okay.
1:06:05Okay. Sí,
1:06:09pero esta recomendación ocurre en los
1:06:11transptos primarios,
1:06:12¿no? La recomendación siempre ocurre en
1:06:14el ADN, no en los transcriptos
1:06:16primarios,
1:06:18¿okay? en el ADN a nivel genético, una
1:06:21vez que ocurrió se genera un nuevo gen
1:06:23que será seleccionado positivo
1:06:25negativamente en mi caso. Sí,
1:06:32las
1:06:37intergénicas. Eh, bueno, puede haber
1:06:40recombinación en las genes intergénicas,
1:06:42pero en ese caso no generaría un gen
1:06:45nuevo, lo que haría es poner un genoco
1:06:46en otro lugar.
1:06:48tener algo que haya más.
1:06:53Vos decís que la el valor adaptativo de
1:06:55las regiones intergénicas, sea que se
1:06:57pueden producir recomendaciones entre
1:06:59ellas. ¿A te referís? que haya tanto
1:07:01intergénico.
1:07:04No, no, no parece ser esa la causa. La
1:07:06región la causa de las regiones
1:07:08intergénicas tienen que ver con la
1:07:10estructura tridimensional de los
1:07:12cromosomas y hidrogenes y tienen que ver
1:07:14con que en ellas están alojadas muchas
1:07:17regiones que son regulatorias de los
1:07:19genes cercanos o no tan cercanos y
1:07:21también están alojadas algunas regiones
1:07:23que al transcribirse no dan una R mens
1:07:26exero, sino una R no codificante que
1:07:28regula. Y igual que recombinación puede
1:07:31favorecer a la que se iniza de una forma
1:07:35espacial específica
1:07:37podría ocurrir, pero las recombinaciones
1:07:39entrees regiones intergénicas lo único
1:07:42que alterarían es el orden de los genes
1:07:44en los cromosomas de una especie a otra,
1:07:47pero no alterarían lo que codifica cada
1:07:50gen, porque lo que dice cada gención
1:07:51está entre el + un y el ciclo por
1:07:54acuerdo. Sí.
1:07:57Eh, pese a la
1:07:59fuerte, por favor,
1:08:00pese a la existencia de electrones, no
1:08:02superarse de todos modos dentro de la
1:08:05comidación una incorporación segmento
1:08:09que eso cambi
1:08:11Claro. Pero para si se incorpora un exón
1:08:14a un intrón
1:08:16existente tiene que venir con sus
1:08:19señales de splicing. Eso ocurre. H, sí
1:08:22hay pseudoexones,
1:08:24exones que alguna vez fueron exones y
1:08:26que en la evolución acumularon
1:08:28mutaciones, por lo cual hoy no se
1:08:30incluyen más. Eso existe o inserción de
1:08:32exonos, pero es otro mecanismo. Puede
1:08:35ocurrir eso que
1:08:37eh la compañera,
1:08:41no te escucho nada.
1:08:43No termino de entenderlo del todo porque
1:08:44es que la la favorece esto de
1:08:48permite
1:08:50permite decir favorece quiere decir
1:08:53favorece que permite permite
1:08:57recombinaciones que no rompen marcos de
1:09:00lectura abierta y esas recombinaciones
1:09:03además unenones en el mismo gen, como
1:09:06bien remarcó Alejandro que ya fueron
1:09:09probados previamente por lo que
1:09:10codifican ¿Entiende
1:09:15bien la compañera?
1:09:17Fuerte, por favor. ¿Cuándo ocurre esto?
1:09:21Ah, ¿cuándo ocurre esto? Está bien. La
1:09:23compañía pregunta, ¿cuándo ocurre esto?
1:09:25No, esto ocurrió en algunos momentos de
1:09:29la evolución que no podemos fijar.
1:09:31Podemos decir sí en la diversificación
1:09:34de los vertebrados, pero en qué momento
1:09:36preciso eso ocurrió como cualquier otra
1:09:38notación.
1:09:39ciclo celular.
1:09:41Ah, la recomendación en qué etapa del
1:09:42ciclo celular ocurre, ¿no? Puede ocurrir
1:09:45en la interface. Sí.
1:09:47Ah,
1:09:47puede ocurrir la interface,
1:09:51¿no? La recombinación más famosa es la
1:09:54de la mediosis. Esa la acordás.
1:09:58Bueno, esa es la más conocida. Quizás
1:10:00uno piense que es la única. No, no es la
1:10:02única. Hay recombinación también en la
1:10:04interfaz.
1:10:06Okay.
1:10:08Sí, hay recomendación.
1:10:11Esto es
1:10:13está al origen del aumento del número de
1:10:15promozomas a largo plazo.
1:10:19Ah, aumento del número de cromosomas.
1:10:21No, no sé,
1:10:24no sé, no, no lo sé. Sí. Para que ocurra
1:10:30esto tiene que ser el duplicado o no
1:10:33necesariamente
1:10:35es una pregunta difícil. Creo que tiene
1:10:37que estar replicado, pero no lo sé.
1:10:40Pero atrás, antes que ti había alguien
1:10:43atrás, ¿no? La compañera. Esta barajada
1:10:45de exon
1:10:46fuerte dice ella, esta barajada de
1:10:48exoner
1:10:50se puede producir alar de todo el genoma
1:10:53no no se puede producir todos estos
1:10:55genes están preguntas si se puede
1:10:57producir en distintas partes del genoma
1:10:59sí en distintas partes del genoma bueno
1:11:01cerca de los centrómeros y cerca de los
1:11:03telómeros porque los centrómeros tienen
1:11:06estructura promatística muy compacta y
1:11:08porque los telómeros tienen secuencias
1:11:10repetitivas que son las que ustedes
1:11:13dieron con las enomeras. Pero pero en el
1:11:15medio de la homozomas sí digo,
1:11:18pero podría pasar en la que no cambia
1:11:21nada.
1:11:22Sí. Bueno, las frecuencias repetidas los
1:11:24son cortas, no es conex.
1:11:28Bueno. Ah, una cosa.
1:11:31Cuando se descubrió el Skying en 1977,
1:11:35en febrero del 78.
1:11:38Febrero del 78,
1:11:41este Walter Gilbert que había luego
1:11:43acuñado el término introniepsón, que
1:11:46provenía del ser los términos que la
1:11:48genética bacteriana molecular había
1:11:50utilizado para describir sistrón, codón,
1:11:54etcétera, ¿no? Anticodón,
1:11:56eh escribió un artículo en Nature, que
1:11:59es un artículo de comentario,
1:12:02que el título es ¿Por qué genes empieza?
1:12:07¿Por qué genes?
1:12:09¿No? Y hace una gran disquisición sobre
1:12:12esto y dice,
1:12:15"Antes que se descubriera alternativo y
1:12:18antes que se postulara el shaffin, que
1:12:21son los dos elementos de
1:12:26este
1:12:27justificación del terrible positivo de
1:12:29la presencia de intrones, dice un gen,
1:12:33una región contigua contigua no de DNA.
1:12:37Ahora corresponde a una unidad
1:12:39transcripcional, cosa que venimos
1:12:41planteando de manera sistemática, ¿no?
1:12:46Pero esa unidad de transcripción puede
1:12:49corresponder a muchas cadenas
1:12:50polifectílicas de funciones relacionadas
1:12:53o diferentes. O sea, está diciendo que
1:12:55una misma unidad transcripcional puede
1:12:57dar distintos mensajeros y distintas
1:12:59proteínas. ¿Qué está anticipando el
1:13:01sliding alternativo? Sí, pero después
1:13:04dice, "La recombinación dentro de
1:13:07intrones generará estructuras genéticas
1:13:10curiosas para los genes eucariotas."
1:13:13¿Qué está vaticinando el exon? Okay.
1:13:20¿Qué mente Gilber? no vive, está cerca
1:13:23de su 90, dejó todo tipo de relación con
1:13:26la ciencia, se dedica a pintar y expone
1:13:28las galerías de
1:13:32lo agan con la el aamiento, se fue
1:13:36cuando lo dijo, no
1:13:41sí.
1:13:43Bueno,
1:13:44sí
1:13:46que alternativo también podría afectar
1:13:49al mensajero.
1:13:50Quiere decir que podría afectar al
1:13:52mensajero disculpar porque todo lo que
1:13:54expliqué no se entendió nada. El spl
1:13:57alternativo ocurre a nivel del
1:13:59mensajero. El exon shffing ocurre a
1:14:02nivel de recomendación del DNA.
1:14:04Claro. O sea, pero porque ahí dice que
1:14:07un gel corresponde solo a una unidad tan
1:14:09tradicional. la especie alativo no
1:14:11podíamos tener varias,
1:14:13pero justamente es una unidad
1:14:16transcridiccional porque el G es lo que
1:14:19se transcribe
1:14:21luego de la transcripción o
1:14:22simultáneamente con la transcripción
1:14:24ocurre el splicing y el splicing
1:14:26alternativo
1:14:26y tenemos distintas falsa. Claro, lo
1:14:28seguimos en el día de hoy, disculpándome
1:14:31por ahí, estoy equivocado como la no
1:14:34es una unidad transcripcional
1:14:36porque el gel es aquello que se
1:14:39transcribe,
1:14:40¿sí? Luego lo que se transcribe, que es
1:14:44el premensajero, va a ser
1:14:48splicing, sea constitutivo o
1:14:50alternativo. Si es alternativo, genera
1:14:52varias
1:14:54formas de mensajero maduro.
1:14:57Es el premensajero el que sufre splicing
1:15:00que genera varias formas de mensajero
1:15:03maduro. ¿Se entienden? Pre,
1:15:05¿sí? O sea, el pre siempre va a ser
1:15:06igual,
1:15:07¿eh?
1:15:07El pre que se
1:15:08el Exactamente, el precord
1:15:14el gel en su corte de tela.
1:15:16Sí.
1:15:17Bueno, son todos moléculas, todas cortes
1:15:20de tela iguales
1:15:22y algunos se cosen y se cortan de una
1:15:24manera y otros se cortan y se cocen de
1:15:26otra. ¿Está bien?
1:15:29Bueno, hay cosas que vimos hoy que van a
1:15:31tener que dormirlas en el sentido cuando
1:15:33uno duerme y después se despierta las
1:15:34entiende mejor. No es como aprender
1:15:36andar en bicicleta, uno el primer día
1:15:38que se tiene la bicicleta le cuesta, le
1:15:40cuesta el papá o la mamá lo empuja la
1:15:43tía o la abuelo, quien sea, pero al día
1:15:45siguiente lo prueba de vuelta y ya le
1:15:47sale mejor. Porque cuando uno duerme
1:15:50pasan cosas que uno no controla y alguna
1:15:54de esas cosas que uno no controla es que
1:15:55muchas cosas que se experimentaron, ya
1:15:58sea por escucharlas o por vivirlas
1:16:00durante el día, se consolidan y al día
1:16:03siguiente aparecen más pagas o más
1:16:06eficientes.
1:16:08En inglés se dice sleepover, ¿no?
1:16:10Sleepover,
1:16:12dormir para después.
1:16:15Eh,
1:16:17está bien. Bueno,
1:16:20acá terminamos con splicing alternativo.
1:16:23Vamos muy bien el tiempo. Vamos a ver
1:16:25ahora splicing autocatalítico.
1:16:31Esto sí no es ilustrativo
1:16:34porque hay problemas que lo persistan y
1:16:37tienen que sair.
1:16:52Vamos a empezar por decir, vamos a ver
1:16:54de una cosa que
1:16:56no ocurre, no ocurre
1:16:59en los genes translico coordinadera CA2
1:17:04en
1:17:05vertebrados o manículos o plantas.
1:17:09ocurre en ciertos organismos eucariotas,
1:17:13en genes que pueden ser transcriptos si
1:17:14querés por la bol dos, pero que no es
1:17:16común esto que vamos a ahora en los
1:17:19núcleos de nuestras células, ni de la
1:17:21jirafa, ni de la rata, ni del trigo, ¿de
1:17:24acuerdo? ocurre en otros organismos,
1:17:29pero sí puede ocurrir, vamos a ver, en
1:17:32las mitocondrias de algunos organismos,
1:17:33en fin, ya lo vamos a ver, pero no es lo
1:17:36mismo que antes, es otra cosa. Bueno,
1:17:38este señor que se llama Tom Check, se
1:17:41pronuncia Check, C e CH,
1:17:47eh, está la foto tomada acá en el
1:17:50Consejo Directivo de esta facultad.
1:17:53Quienes conozcan cómo son las partes,
1:17:55donde están las administraciones
1:17:57reconocerán los ladrillos porque él vino
1:17:59aquí a Buenos Aires y lo nombramos
1:18:02profesor eh Dr. Honoris Causa de Buenos
1:18:06Aires y dio una charla aquí y es un gran
1:18:08amigo.
1:18:11Tom hace muchos años, en la década del
1:18:1380 del siglo pasado, estaba hechivando
1:18:16el splicing de un RNA que no era
1:18:19mensajero, sino que era rigosom.
1:18:23Y ese RNA riosoma lo estaba estudiando
1:18:26en un eucariota
1:18:28unicelular
1:18:29que es un ciliado. ¿Se acuerdan del
1:18:32paramesio? Es una especie de unicelular
1:18:35con cilias. Bueno, este es otro ciliado
1:18:38llama tetrain.
1:18:40Y él estaba estudiando
1:18:42cómo se producía el splicing
1:18:45en este RNA. Si el splicing va a
1:18:48ocurrir, siempre es en el RNA, nunca es
1:18:51en el G. en el DNA, pero en este caso es
1:18:54un spicing raro, es una renad ribosomal
1:18:57de un organismo eucarioto unicelular
1:18:59llamado tetraimera.
1:19:01¿Por qué no escuchan y después lo lo
1:19:04repito. Entonces, ese RNA tiene exones
1:19:08que están en gris y tiene un único
1:19:10intrón que está en color rosado.
1:19:14Y
1:19:15el splicing ocurre por un cierto
1:19:18mecanismo y finalmente los dos quedan
1:19:20unidos entre sí y el intrón seid.
1:19:26¿Está bien? Sí.
1:19:29Es un splicing traducido en un intrón de
1:19:33unaidad ribosomal de un eucariota
1:19:37unicelular civiliado llamado
1:19:41el seó abrir.
1:19:45No, eso vamos a verlo ahora. Muy bien,
1:19:47vamos.
1:19:50Entonces a él le interesaba saber el
1:19:53mecanismo de este plan,
1:19:56¿de acuerdo? No sabía cómo
1:20:00y tenía una becaria o postd, no me
1:20:02acuerdo si era estudiante de doctorado
1:20:04que llamaba Paola Paula Rabs
1:20:07que estaba estudiando en un tubo de
1:20:10ensayo
1:20:12cuándo se producía el splicing y cuándo
1:20:14no. ¿no? Entonces ella ponía en todo
1:20:19ensayo un ARN puro, una solución acosa
1:20:24con electrón y al rato medía después de
1:20:28incubado, no sé, a 37 gr, si el nitrón
1:20:31se había eliminado y si los se habían
1:20:34unido, estaban viviendo la reacción del
1:20:36splicing. ¿De acuerdo?
1:20:40Entonces, por por por lo que se sabía la
1:20:42época, hizo un control, hizo control
1:20:45donde ponía solamente el sustrato, es
1:20:48decir, el hernea conrón,
1:20:50ponía el hernea comitrón con un extracto
1:20:54proteico proveniente de este organismo,
1:20:57porque suponía que en ese extracto
1:21:00estarían las enzimas que
1:21:03eliminarían el intron y juntarían los
1:21:05exones. ¿Me siguen? O sea, hace una
1:21:08reacción química. Uno pone el sustrato y
1:21:11pone la fuente de enzima. En este caso
1:21:13no tenía una enzima identificada, era
1:21:16una sopa, un extracto proteico, uno
1:21:18llama un extracto libre de células
1:21:19proveniente del organismo donde esto
1:21:21ocurria. ¿Va bien hasta ahí? Y bueno,
1:21:24otros controles que si ponía magnesio,
1:21:26no ponía magnesio, varios tuyos.
1:21:30hace un experimento
1:21:32y para sorpresa de ella, en el tubo
1:21:35donde no había puesto el tracto proteco,
1:21:39donde solo estaba el sustrato,
1:21:43mide y está,
1:21:46o sea, que los dos exámenes se unieron y
1:21:49el intrón se separó.
1:21:51Entonces va y se lo cuenta a su director
1:21:53de tesis o de posdoctorado, tendría que
1:21:55averiguar porque no me acuerdo y él le
1:21:57dice, "No, mirá, es imposible que andas
1:21:59equivocado.
1:22:01Tenés que repetir el experimento porque
1:22:03por ahí aquel tubo que vos decís que no
1:22:06pusiste
1:22:07pusiste, te equivocaste, estabas
1:22:09distraída, ¿no? Entonces, bueno, Pola va
1:22:12de vuelta a la mesada, hace el
1:22:15experimento.
1:22:17sea que esto no está
1:22:20pero yo estoy
1:22:22Entonces Pola hace el experimento
1:22:26y le da lo mismo y vuelve a la oficina
1:22:29del director de Tom y le dice, "Mirá, me
1:22:32pasó igual. Donde pongo el extracto hay
1:22:36splicing, pero donde no pongo el
1:22:38extracto también hay splicing." H.
1:22:42Entonces dice, "Bueno, vamos a tener que
1:22:43investigarlo un poco y ver qué pasa." Y
1:22:47después de muchos experimentos
1:22:49descubrieron que el propio intrón
1:22:53tiene actividad catalítica de enzima, es
1:22:56una enzima y el propio intron se corta a
1:23:00sí mismo y une los dos exones entre sí.
1:23:03O sea, que el propio intron es la enzima
1:23:07que hace este
1:23:24silencio para
1:23:28llamado autocatalítico.
1:23:30Autocatalítico.
1:23:32A esto le llamamos splicing
1:23:34autocatalítico.
1:23:40Primera advertencia, esto existe, pero
1:23:44no le ocurre a los genes transcritos por
1:23:47la polimeras a dos nuestros y de los
1:23:49vertebrados y los primicelulares. Eh,
1:23:52esos genes, si yo no le pongo un
1:23:54extracto proteico que tenga Sners, los
1:23:57intrones no se eliminan. Okay. El
1:24:00splicing es catalizado por splicosomas,
1:24:04pero este splicing, el delitrón del RNA
1:24:08ribosomal de tetraimena,
1:24:11ocurre sin necesidad de tritosomas, sin
1:24:14necesidad de ninguna fuente de enzima
1:24:17proteica. La enzima que actúa, ¿cuál es?
1:24:23Levantando la mano.
1:24:27No, no, no hay es laata. El
1:24:30el propó la compañera. Ya la dejo
1:24:33decirlo así a boca dejarlo porque es un
1:24:35calor. Dale. ¿Cuál es?
1:24:38El intrón es la propia enzima. Entonces,
1:24:41más allá de todos los trabajos que hizo,
1:24:43lo que descubre Chequi es que hay
1:24:46enzimas que no están hechas de
1:24:47proteínas,
1:24:49están hechas de ARN.
1:24:51Entonces descubre un cambio fundamental
1:24:54en la concepción bioquímica y biológica
1:24:56es que las enzimas no son solo
1:24:59proteínas, sino que también pueden ser
1:25:01ARN. En este caso, el nitrol es la
1:25:04propia enzima.
1:25:10El mecanismo del splicing no involucra
1:25:12las mismas señales que tienen los
1:25:14intrones de los genes transptos por la
1:25:17colold en los unicelulares. No tienen la
1:25:20regla del GU AG G o GTA ni y tienen
1:25:23trecho deía. Es distinto. Ustedes pueden
1:25:26ver que la secuencia es distinta, pero
1:25:29es la el propintron el que actúa como
1:25:31encima. Okay, levantando la mano qui
1:25:34estaba antes. Sí, te escucho.
1:25:36Eh, esta
1:25:39es solamente capaz dear su propio
1:25:41splicing o puede hacer a otras.
1:25:43Puede hacer splicing en transas
1:25:46condiciones sin bistro con cierta
1:25:48concentración salina, pero de las mismas
1:25:51del mismo del mismo tráfico animal, no
1:25:53de otros. Okay.
1:25:57Entonces, acá hay un splicing no
1:25:59catalizado porosomas. catalizado por
1:26:02enzima, pero la enzima es una RNA, o
1:26:04sea, que es el propintón y él descubre
1:26:07[resoplido] entonces las ribozimas con
1:26:09Z, que son enzimas hechas. Por eso
1:26:11recibió un Sir Alman que descubrió
1:26:14también otra roc y cambió el el panorama
1:26:18global de lo que entendíamos hasta ese
1:26:20momento. Pero quiero decir algo, la
1:26:23compañera mencionó el plegamiento del
1:26:26intrón para que el intrón funcione como
1:26:29enzima,
1:26:31como cualquier enzima proteica, tiene
1:26:34que tener un sitio activo. Y en este
1:26:37caso, el sitio activo se forma por el
1:26:39correcto plegamiento del intrón en tres
1:26:42dimensiones.
1:26:43O sea, este plegamiento no es
1:26:46arbitrario. Es la forma en que se pliega
1:26:50el intron de manera tal de presentar su
1:26:52sitio activo, su estructura correcta que
1:26:55hace eliminarse a sí mismo y unir los
1:26:57exones entre sí.
1:26:59O sea, en este tipo de splic, el auto
1:27:03catalítico, la secuencia y la estructura
1:27:07tridimensional de Lindron son críticas,
1:27:09son necesarias.
1:27:11Mientras que en el otro tipo de splicing
1:27:14importaba un bledo lo que hubiera en el
1:27:15medio, porque no es su estructura la que
1:27:19determinaba la eliminación, sino las
1:27:22secuencias rador y sector,
1:27:25se ve claro, ¿no? Bien,
1:27:28entonces este tipo de splicing que
1:27:31descubre Check y Gab y sus colaboradores
1:27:35e
1:27:37revela la existencia de rigosimas
1:27:40enzimas que que están hechas de ARN y eh
1:27:45quiero ver qué viene después.
1:27:50Sí. Y ocurre, ocurre, escúchenme,
1:27:55ocurre
1:27:57en en esta situación que parece un caso
1:28:00raro, pero ocurre fundamentalmente en
1:28:03los herneas transcriptos por los genes
1:28:05de los cloroplastos.
1:28:07Los cloroplastos fueron antiguas
1:28:09bacterias. en algún que otro intrón que
1:28:11tienen las bacterias muy poquitas,
1:28:14también es autocatalítico.
1:28:16Y en los genes de las mitocondrias, que
1:28:18también tienen intron las mitocondrias
1:28:20de mamíferos, porque las mamíferos
1:28:23tienen genes síntomas
1:28:25secundariamente, pero por ejemplo las
1:28:27mitocondrias de hongos tienen seres
1:28:29conitrones y sus transcriptos que
1:28:32codifican proteínas son transcriptos por
1:28:34la rairasa mitocondrial.
1:28:37Eh, sus intrones eliminados por ellos
1:28:40mismos autocatalíticamente,
1:28:42o sea, no está restringido al intron de
1:28:45la hermedad ribosomar, etcétera.
1:28:48Existe en el procesamiento de un
1:28:50crónicoplasto
1:28:52y el procesamiento de un cron
1:28:54mitoondrias que no sean de micro porque
1:28:56las mitoas micro como dije tienen
1:29:01eso no tiene por qué saber saó
1:29:07bien.
1:29:09Y ahora viene
1:29:11algo que tiene que ver cómo se enuncian
1:29:14los resultados científicos.
1:29:19Sí, algunas bacterias tienen intrones,
1:29:21muy pocos, uno o dos, y esos intrones
1:29:24son eliminados autocateríficamente
1:29:25porque las bacterias no tienen
1:29:28y los hongos también,
1:29:30las mitocondrias de los hongos tienen
1:29:32genes con intrones y allí esos
1:29:35intronesinados autocatalismos.
1:29:41Bien,
1:29:43relax. Lo que viene ahora es un
1:29:45razonamiento sobre cómo se enuncian los
1:29:48hallazgos científicos.
1:29:51Y voy entonces al libro que usaba en el
1:29:54secundario yo, La biología de Claud o
1:29:58Bil, que era un libro fundamental en la
1:30:01década del 60 y del 70,
1:30:04eh, y que se usaba también en los cursos
1:30:07de ingreso en la década del 70. Después
1:30:09hubo ediciones más modernas, pero este
1:30:12libro de biología
1:30:14en la época de oro de la editorial
1:30:16Universitaria de Buenos Aires, Eudeva,
1:30:18fue traducido por el Dr. Jorge W, que
1:30:21era uncólogo que vivía, que trabajaba en
1:30:23el cuarto piso. Eh, bien, se publicó en
1:30:261958.
1:30:29Eh, entonces en el capítulo de las
1:30:32enzimas Dé dice,
1:30:36"Toda las enzimas aisladas y
1:30:38festalizadas hasta la fecha, estoy
1:30:39hablando en 1958
1:30:41de las cavernas,
1:30:44todas las enzimas aisladas y
1:30:46cristalizadas a la descha.
1:30:54Eso es como realmente se anuncia. ¿Por
1:30:57qué? Porque en la época la manera
1:31:00alternativa de enunciarlo era
1:31:05eh
1:31:07todas las enzimas son proteínas,
1:31:10pero todas las proteínas no son enzimas.
1:31:13Ese era el lema de cualquier estudiante
1:31:16de medicina, de cualquier estudiante de
1:31:18biología, de cualquier estudiante de
1:31:19bioquímica. Se aseveraba algo cuya
1:31:23prueba no existía.
1:31:25En cambio, Bé es cauto, sin tener
1:31:29ninguna sospecha de lo que décadas
1:31:33después Check habría de descubrir.
1:31:37Simplemente scout en decir, todas las
1:31:40enzimas aisladas y fiscalizadas hasta la
1:31:42fecha han resultado ser proteínas.
1:31:48Cautela. La cautela es importante a la
1:31:51hora de enunciar el resultado.
1:31:55No tiene que inhibir la osadía
1:31:57en la imaginación al experimentar. Los
1:32:00experimentos pueden ser osados y deben
1:32:02ser osados, pero los resultados no
1:32:05pueden sobreinterpretarse
1:32:07porque generan falsas expectativas.
1:32:11Entonces, hay que redactar.
1:32:14Yo no estoy muy seguro que que la
1:32:16inteligencia artificial cuando redacte
1:32:18se caracterice por cautela. Sin duda, en
1:32:20muchos casos, en algunos de los de los
1:32:23motores que existen hoy en día, no se
1:32:25caracteriza por honestidad. Eso está
1:32:27claro. Yo se lo pregunté, me dije, "No,
1:32:29esta no
1:32:30eh pero bueno, no la uso." Este,
1:32:35pero se entiende esto, la diferencia
1:32:37entre decir todas las enzimas son
1:32:39proteínas
1:32:41y no todas las proteínas son enzimas.
1:32:44a decir todas las enzimas caracterizadas
1:32:48hasta el presente resultaron ser
1:32:51proteínas. Eso deja abierto que en algún
1:32:54momento alguien descubriera una enzima
1:32:57que no es una proteína. Sí, está bien. Y
1:33:02sí se descubrió el intrón de tetraimeno.
1:33:07Bueno,
1:33:085 minutos. ¿Qué son y qué hacen los
1:33:10rnadas? Hacemos un intervalo y empezamos
1:33:13después con regulación de la
1:33:14transcripción.
1:33:17Bueno, miren, esto está hecho a mano.
1:33:21Presten atención. Yo después lo repito.
1:33:23Si quieren es lo primero que repito
1:33:25después del intervalo.
1:33:27Acá tengo una herrera mensajero en
1:33:29marrón. Le ven el cap. Miren. Sí. ¿Ven
1:33:34la región cinco prima no codificante?
1:33:36¿Ven el agu?
1:33:38Es un mensajero maduro, compañero. Ya
1:33:40está, ya sufrió. Okay. Bien. ¿Ven el
1:33:43marco de lectura abierta? ¿Ven el stop
1:33:46de la traducción uA? ¿Ven la región
1:33:49tresficante? ¿Ven la cola de polidad? Lo
1:33:52reconocen como un ARN mensajero maduro.
1:33:54Sí.
1:33:55Bien,
1:33:57los micro RNA o micro RNs son
1:34:03ARN de doble cadena cortos de 20 a 22
1:34:07nucleótidos o pares de bases de
1:34:09longitud. Eh, son así, de 20 a 22
1:34:12cortitos. ¿De dónde vienen? Ya van a
1:34:15ver, son productos de algunos genes,
1:34:18pero por ahora los tenemos en el citlja.
1:34:20existen y son muchos y de muy distintas
1:34:22secuencias, mucha variedad.
1:34:26Entonces, lo que va a ocurrir es que si
1:34:29existe una RN que va a interactuar con
1:34:32un dado mensajero, como tiene dos
1:34:35hebras, h, una de las hebras que yo
1:34:39pinté en rojo no va a ser utilizada y la
1:34:42otra hebra que pinté en azul va a ser
1:34:45complementaria parcialmente a una
1:34:48secuencia que justamente está en la
1:34:50región 3 prima UTR del mensajero al cual
1:34:53este se va a pegar.
1:34:55se pega por A frente a U, u frente a A,
1:34:59C frente a G, G frente a Cuando se pega
1:35:02lo hace en presencia de una familia de
1:35:05proteínas que yo acá la simplifiqué y
1:35:07puse una sola, que se llaman proteínas
1:35:10argonauta,
1:35:12que está pintada de amarillo ahí como
1:35:14ago. Ago es la deviatura de argon.
1:35:19Entonces, cuando un dado ARN, ah, les
1:35:22cuento, a la hebra que no se utiliza se
1:35:25la llama hebra pasajera y a la hebra
1:35:28azul, que es la que sí cumple la
1:35:29función, se la llama hebra guía. Tenemos
1:35:32la guía en azul y la pasajera en rojo,
1:35:35pero existe como doble caben se separ
1:35:37[resoplido] cuando en presencia de
1:35:38argonausa la hebra guía de un dado
1:35:41microARn se aparea con una secuencia
1:35:44blanco, ¿entienden que es blanco? Blanco
1:35:47de tirar al blanco, ¿no? Los españoles
1:35:49dicen Diana. En algunos libros van a
1:35:51encontrar la secuencia Diana y ustedes
1:35:53no van a entender qué quiere
1:35:54decir. Bueno, Diana es lo que España
1:35:57dice por blanco. Tirar al blanco
1:35:59objetivo. Sí. Entonces, la secuencia
1:36:02blanco objetivo que se aparea con la
1:36:05hebra guía del ARN pequeño del micro e
1:36:09en presencia de argonauta, va a generar
1:36:13dos efectos. Sí.
1:36:17En algunos uno, en algunos el otro, en
1:36:19algunos los
1:36:21uno va a ser que va a promover la
1:36:23degradación del mensajero.
1:36:26Insisto, va a promover la degradación
1:36:28del mensajero. Y el otro posible efecto
1:36:31es que si no promueve la deación del
1:36:33mensajuero, va a inhibir su traducción
1:36:36por parte de los ribosomas. Inhibir su
1:36:39traducción.
1:36:41¿Cómo lo hace? No lo vamos a explicar en
1:36:43este curso, pero se sabe. Pero son dos
1:36:46consecuencias.
1:36:48Una puede ser provocar la degradación
1:36:51del mensajero y la otra provocar la
1:36:54inhibición de la traducción de este
1:36:57mensajero. Cualquiera de las dos que
1:36:59ocurra, ¿qué va a pasar con la cantidad
1:37:02de proteína codificada por el gen
1:37:04correspondiente?
1:37:06va a disminuir, o sea, el micro RNA lo
1:37:09que va a hacer es disminuir la cantidad
1:37:13de la proteína codificada por un
1:37:14mensajero.
1:37:16¿Por qué? Porque al unirse a ese mensaje
1:37:18a otros, va a o bien diminuir su
1:37:21traducción o bien degradado. En
1:37:24cualquiera de los dos casos se fabrica
1:37:25menos proteína codificada para Sí.
1:37:31O sea, que cuando se descubrieron estos
1:37:33micernidades que también llevaron la
1:37:34Premio Nobel, se descubrió algo muy
1:37:37importante, es que ah, hasta ese momento
1:37:39pensábamos nosotros que la única manera
1:37:42de disminuir la cantidad de proteína
1:37:44codificada por un gen era inhibir la
1:37:47transcripción del gen. No sabíamos que
1:37:50había un proceso regulatorio común
1:37:53frecuente que podía controlar de manera
1:37:56excesífica la degradación o la
1:37:59inhibición de la traducción del
1:38:01mensajero cualificado por ese gen sin
1:38:03afectar su nivel de transcripción. Se
1:38:06sigue transcribiendo igual.
1:38:09Bien. O sea, esto es lo que hacen los
1:38:11microorneales. ¿Cuántos microorneales
1:38:14distintos hay en la naturaleza?
1:38:16centenares.
1:38:19Todos atacan, todos su secuencia es
1:38:22distintas, ¿sí? Y todos eh están
1:38:25dedicados uno por uno a cada mensajero
1:38:27al cual inhiben, ¿no? Un mismo
1:38:29micronomial puede inhibir la traducción
1:38:31o degradar 10 mensajeros distintos y
1:38:35generar un cambio fenotípico en la
1:38:37célula.
1:38:39Sí,
1:38:41pero eso de ejemplo puede unirse a
1:38:43cualquier parte de
1:38:45no se une a su sitio blanco. Tiene que
1:38:47haber
1:38:49Ah, la pregunta del compañero está muy
1:38:52bien. Perdón que diga esto que es una
1:38:55entiendo. Lo que es los sitios blancos
1:38:58de 2000 pueden estar en cualquier parte
1:39:00del mensajero. que se usan están
1:39:03concentrados en las regiones
1:39:07por eso ese es el valor adaptativo de la
1:39:10existencia de regiones
1:39:12son la plataforma de aterrizaje de los
1:39:15microorganos.
1:39:17Mi sonrisa de nota que ahora si yo
1:39:20contaba
1:39:21eh eso se llama la sonrisa. Esa es única
1:39:26y yo me la había llevado cuando me a la
1:39:29tumba porque la sonrisa de pasar de no
1:39:32entender a entender es única, ¿no? Yo lo
1:39:37que dice, compañero, me cayó la ficha.
1:39:39Sí,
1:39:41se supone que el mayor valor adaptativo
1:39:44de la existencia de largas secuencias 3
1:39:47prima UTR es porque son la pista de
1:39:50aterrizaje deidades de microidas que
1:39:53regulan la reducción de los
1:39:54correspondientes. Microso
1:39:57compañeros, hay excepciones,
1:40:00hay algún que otro microorneal que se
1:40:02puede pegar dentro de la parte
1:40:04codificante, pero no es la norma. La
1:40:06norma es que la mayor parte de los
1:40:08microondedas tienen su secuencia blanco
1:40:11en la región tres prima no.
1:40:14Por esa parte es más larga porque la
1:40:16cinco prima no pocicante es cortita, de
1:40:18150 nucleótidos de longitud. La tres
1:40:20prima puede tener 700, 800, 100
1:40:23nucleótidos deitud. No se traduce, pero
1:40:26está en el mensajero. Está en el
1:40:28mensajero porque es sitio blanco en la
1:40:30pegada em
1:40:35bien. Sí. A explicar cómo funciona o
1:40:39no no voy a explicar cómo es que la
1:40:41pegada de un micro
1:40:43inhibe la traducción o provoca la
1:40:47degradación.
1:40:47Porque si empieza el crima
1:40:50hay un bcul. Hay un Google, no, no lo
1:40:54voy a explicar porque no tengo la
1:40:56diapositiva, porque es complejo y porque
1:40:58no tengo tiempo y porque con algo se
1:41:01tiene que quedar una incógnita para
1:41:03buscar.
1:41:05Okay. Pero lo que sí les puedo decir es
1:41:07que está de fullado, que se examen. Sí,
1:41:09existe adaptativo conocido para la
1:41:15No, no, no. El valor adaptativo es de la
1:41:18guía. Lo que pasa es que estar en doble
1:41:21cadena lo hace más estable porque si
1:41:25estuviera en cadena simple sería más
1:41:27fácilmente degradable.
1:41:31Okay. Bueno, última de las últimas
1:41:34complejas si las hay, pero hay un
1:41:36problema que lo ejercita esto. Miren,
1:41:39acá tengo,
1:41:42por favor, no copien, les juro que
1:41:43después de mi intervalo lo repito.
1:41:47Miren, acá tengo tres genes distintos.
1:41:50El gel este que tiene cuatro exones y
1:41:53tres neutrones hace transcripción, hace
1:41:56splicing, codifica un mensajero que está
1:41:59acá.
1:42:01O sea, que este es lo que vimos en todo
1:42:03el curso hasta ahora, un gén que tipo
1:42:06mensajero que después va a dar una
1:42:07proteína, por ejemplo.
1:42:09Y este gen es un gen que va a codificar
1:42:12un micro RNA dado.
1:42:16Se transcribe y el RNA que se
1:42:18transcribe, por supuesto, no es
1:42:20mensajero, porque si fuera mensajero
1:42:23iría traducirse a proteína, no es
1:42:25función.
1:42:27El RNA que se transcribe se pliega sobre
1:42:29sí mismo y forma un RNA doble cadena.
1:42:33¿Lo ven acá?
1:42:34Y hay una enzima en el núcleo que se
1:42:36llama droa, que está representada por
1:42:38esta tijerita que corta los extremos y
1:42:42genera un premicroa. Todavía no lo es
1:42:46porque es muy largo, es doble cadena y
1:42:48obviamente la hebra azul es la guía y la
1:42:50hebra roja la pasajera. Ese premicoa
1:42:54sale del núcleitoplasma y hay otra
1:42:57enzima que acá no se le ve muy bien que
1:42:59se se llama
1:43:01Dieser D i C e que lo que va a hacer es
1:43:07romper un fosfodía como si fuera un
1:43:11cuando ustedes hacen bizcochitos que
1:43:12tienen un cortador cortan acá, cortan
1:43:14acá la misma masa. Bueno, acá Daiser
1:43:17corta 22, corta 22, corta 22.
1:43:22y genera los micro RNA que son cortitos
1:43:25de 20 a 22 m de longitud. Y acá
1:43:28obviamente pasa lo que vimos antes, la
1:43:31hebra pasajera se degrada y la hebra
1:43:34guía en presencia aonauta se aparea a
1:43:37una secuencia blanca específica de la
1:43:39región 3 prima UTR de ese mensajero y o
1:43:44bien produce inhibición de la traducción
1:43:46o bien produce degradación del ennado. O
1:43:48sea, que esta parte de la figura lo
1:43:50único que está haciendo es mostrar cómo
1:43:52se fabricó el micro RNA, pero su función
1:43:55ya la mostré en la diapositiva anterior.
1:43:58Bien, ahora acá un tercer gen que lo que
1:44:02fabrica es un RNA que tampoco es
1:44:05mensajero. Eh, ya saben que solo
1:44:10en la clase
1:44:13entonces que ese RNA va a formar un
1:44:16círculo con sus bases covalente. Es una
1:44:18RNA circular.
1:44:22Esta hernedad circular, no todos, tiene
1:44:25secuencia blanco para
1:44:28la hebra guía azul. Muchas, no una,
1:44:33decenas. Sí. Entonces, a él se van a
1:44:37pegar hebras guía que provienen de acá
1:44:40con la proteína argonauta y entonces esa
1:44:43hermana circular va a funcionar como si
1:44:45fuera una esponja,
1:44:47las va a chupar, se pegan a él, él no es
1:44:50mensajero, no se degrada, no le pasa
1:44:52nada de circular. Todo esto lo estudia
1:44:55Manuel Mata al pie del metalle. Los que
1:44:57lo tengan a Manuel en seminario van a
1:44:59gozar de su conocimiento infinitamente
1:45:01superior al mío. ¿Me escucha? Entonces,
1:45:05lo que quiero decir es que acá hay un
1:45:08destino para la hebra guía con ago, que
1:45:10puede ser
1:45:12pegarse a su blanco con elaje regulado o
1:45:16ser capturado por la esponja. Es una
1:45:19competencia, ¿no? Sí.
1:45:22Entonces, ahora antes del intervalo, si
1:45:24esto se mirándolo se entiende, yo voy a
1:45:27hacer preguntas y ustedes levantando
1:45:28mano van a tratar de responder. La
1:45:30primera es siempre la pregunta es si se
1:45:33va a fabricar la proteína codificada por
1:45:36este mensaje. La proteína pirulita se
1:45:38fabrica o no se fabrica mucho o poco?
1:45:41Esa es la pregunta. Sí. La respuesta es
1:45:43poco o mucho.
1:45:45Bien. Primera pregunta. El gen que
1:45:49codifica el microerne no se expresa en
1:45:52la célula.
1:45:54Se fabrica mucho o poco de la proteína
1:45:57pirito.
1:45:58Mucho.
1:45:58Mucho. Mucho. Bien.
1:46:03Pregunta dos.
1:46:07El gen que codifica el micro RNA
1:46:11se expresa, perdón, RNA circular se
1:46:13expresa mucho en la serie. La proteína
1:46:16de tritja mucho o poco? Mucho.
1:46:20Poco o mucho. Mucho.
1:46:23Levantando la mano y explicando
1:46:25compañero.
1:46:26Mucho. Porque si tú tienes que serulares
1:46:31chance de tu familia deutaso
1:46:34al al a una herida deidad se va a
1:46:38asociar más al circular antes que
1:46:41exactamente va a ser esponja. te lo va a
1:46:43chupar y el mensajero feliz y contento
1:46:46se va a traducir mucho. Sí,
1:46:48una pregunta que podemos eh la unión con
1:46:51el argonauta,
1:46:53el aonauta lo presenta, no es porque se
1:46:56una a las bases expuestas, lo presenta
1:46:58en la forma.
1:47:02extranjero ya estaba fabricado.
1:47:04Claro, sí está fabricado.
1:47:06O sea, si se fabrica muchos focos, se
1:47:08fabrica la misma cantidad, pero nada.
1:47:10Exactamente lo que dije antes, la
1:47:12cantidad de proteína ya no va a depender
1:47:14de cuánto se transcribe el gen que
1:47:16codifica por el mensajero, sino que
1:47:19cuánto se degrada o se inhibe la
1:47:20traducción del mensajero. Bueno, ¿todos
1:47:23entendieron la explicación del
1:47:24compañero? ¿Qué pasa si se expresa mucho
1:47:26el circular? Bien. Bueno, ahora otra.
1:47:30Eh, se expresa mucho el circular,
1:47:35se expresa mucho el gen que codifica
1:47:39pero no se expresa el gen que codifica
1:47:41mensajero. La rina se fica mucho o
1:47:44pocoada.
1:47:45Nada, poco. O sea, ahí ven todas las
1:47:48condiciones de regulación están
1:47:51recibidas.
1:47:52Hay un problema para Yo sé que debo
1:47:55confesar que veo que les gustó saber
1:47:58cómo actúan
1:48:01[aplausos]
1:48:03faltaste
1:48:15[aplausos]
1:48:16levanten cambio, por favor.
1:48:24Vale, es increíble porque lo de los
1:48:26microondas, lo complejo que es, los
1:48:29encantó y lo captaron rápido. Es como un
1:48:33tema que uno pensaría queo
1:48:36y sin embargo la lógica interna
1:48:42no es.
1:48:46Bueno, seguimos. Por favor, se sientan.
1:48:50Sí,
1:48:51tengo una pregunta.
1:48:53Sí, me podéis hacer una pregunta si lo
1:48:54demás se cierta.
1:48:58La compañera quiere hacer una pregunta.
1:48:59No sé por qué se puso de pie porque
1:49:02espero que no sea no sea algo grave. Se
1:49:05puede sentar, por favor. Gracias.
1:49:10Bueno, la compañía tiene una pregunta
1:49:12antes de que empiece. Contame fuerte
1:49:14como te dice recién. Okay. Que capaz es
1:49:17media tonta la pregunta.
1:49:18Capaz dic media tonta la pregunta. ¿Le
1:49:20escuchan a ella? No.
1:49:23Bueno, es que no termino de entender eh
1:49:26como si los microes
1:49:30van a degradar al mensajero o van a
1:49:33romper la inovación de la traducción, o
1:49:35sea, si se unen al sitio que no se
1:49:39traduce,
1:49:41por eso se viene la traducción. No quedo
1:49:43como la relación. entiendo, pero yo dije
1:49:46claramente que no iba a explicar el
1:49:48mecanismo por el cual uniéndose a donde
1:49:51se unen o bien degradan al mensajero o
1:49:54bien inen la traducción o bien hacen las
1:49:57dos cosas no lo voy a explicar pero
1:50:01se sabe
1:50:03cómo ocurre y eso que ocurre ocurre
1:50:06porque hay un diálogo entre lo que pasa
1:50:10en un extremo en el mensajero y lo que
1:50:11pasa en el otro físicamente.
1:50:14hay interacción,
1:50:15pero lo que yo no he entendido muy bien
1:50:18es que, o sea, ¿qué cambio que se una al
1:50:22no traducido?
1:50:23No es el lugar donde se pegan.
1:50:26Posiblemente si se pegara la parte
1:50:28codificante por ahían otros problemas.
1:50:31Es ahí donde se pega.
1:50:32Ah, y por unirse ahí produce esas cosas.
1:50:34Por unirse ahí producen o inhibición de
1:50:36la traducción o degradación. Okay, pero
1:50:38no hay mucho más que tenga que entrar
1:50:41solamente eso,
1:50:42¿no? Porque no con
1:50:44Ah, eso está
1:50:46listo. Bueno, repito esto. Entonces,
1:50:49un micro RNA es producto de un GENS que
1:50:53ya saben cómo se produce en la
1:50:54diapositiva siguiente, que está formado
1:50:56por dos hebras de RNA y actúa en el
1:51:00citoplasma.
1:51:02Silencio, por favor. En el citoplasma
1:51:05tiene dos, una roja que es la guía y una
1:51:07azul que es una azul que es la guía y
1:51:09una roja que es la pasajera y en
1:51:11presencia de proteínas ergonauta
1:51:14encuentra y se aparea a una dada
1:51:16secuencia blanco en un dado ARN
1:51:18mensajero. Y cuando eso ocurre va o bien
1:51:22degradarlo o bien inhibir la traducción
1:51:24por mecanismos que lo voy a explicar.
1:51:26¿De acuerdo? ¿Está bien? Y en la
1:51:28siguiente vimos cómo se fabrica el
1:51:31microordnead. Se fabrica porque el gen
1:51:33que lo codifica fabrica una RN en el
1:51:36núcleo largo que no es mensajero, pero
1:51:39que tiene complementariedad interna.
1:51:41Entonces esa complementariedad interna
1:51:43hace que se pliegue, se aparee y hay una
1:51:46enzima llamada broya en el núcleo que
1:51:49corta los extremos y genera un pre
1:51:52microorna.
1:51:54Ese premicroorNA sale al citoplasma y
1:51:57otra enzima llamada der que ahí se ve
1:51:59muy mal, Dieser con C.
1:52:02lo corta en fragmentos de 22 nucleótidos
1:52:06de longitud y es uno de esos que actuará
1:52:09como por lo que vimos antes en presencia
1:52:11de argonauta, la guía y la pasajera.
1:52:15Dieser, ¿de dónde viene el nombre dier?
1:52:17¿Saben qué es toce en inglés?
1:52:20Cortar en cuadradito. Muy bien. Los que
1:52:22saben cocina, que ahora está es fácil
1:52:25aprender cocina mirando wnet, ¿no? Yo
1:52:28aprendí mucho. Yo sabía cocina de antes,
1:52:30pero me hizo un nivel superior.
1:52:36¿Saben que uno para eh acá corta la
1:52:40zanahoria en en bastoncitos y luego la
1:52:42corta en cubitos, ¿no? Eso se llama
1:52:45cortarlo en francés. Pero eso es tu dice
1:52:49de cabo, eh, cortarlo en daditos, porque
1:52:52dice es un dado. Eh, entonces dice es
1:52:56cortar la verdura en daditos.
1:53:00Se usa para hacer una sopa o para lo que
1:53:02le guste cortar un daditos.
1:53:06Bueno, por eso cortanitos de 22 nucleos.
1:53:09Entonces, bueno, está y después vimos
1:53:11que existen genes que codificanas
1:53:13circulares que pueden servir, no todos
1:53:16los circulares lo hacen, como esponjas
1:53:19para microNedar y por lo tanto regular
1:53:23que microennead por más que se fabrique
1:53:25eh no ejerza su acción porque es chupado
1:53:28con la esponja. Sí,
1:53:29veo, no sé si es meramente de la
1:53:31ilustración, pero
1:53:33el micro R siempre que tiene como
1:53:36ah, exactamente.
1:53:38No es inocente,
1:53:40no es inocente.
1:53:43Los microNineas
1:53:45tienen a lo largo de sus 22 nucleótidos,
1:53:48uno o dos nucleótidos no aparece,
1:53:52o sea, que no son estrictamente
1:53:53complementarios. Eh, en inglés cuando
1:53:57una base no está parada con su
1:53:59enfrentada se dice que es un mismch, un
1:54:03apareamiento erróneo, un mismch.
1:54:08Eso es típico de los microelos. Típico
1:54:13fuera de hay otros hermosas cortos,
1:54:18cortos también de 22
1:54:21donde las dos son totalmente
1:54:23complementarias.
1:54:24Acá no los dibujé, se llaman s
1:54:29small intering
1:54:32son otros. Ellos no tienen
1:54:36okay. Son otros. No lo vi. Bien. Sí,
1:54:41perdón.
1:54:44¿Qué es lo que determina que una un
1:54:46exagero sea marcado por eh por la
1:54:52secuencia que tiene blanco para micro?
1:54:55¿De qué depende? ¿Qué es lo que tendría
1:54:56que pasar para
1:55:00Ah, a ver, una vez que se aparió en
1:55:03presencia de argonauta, ¿por qué tiene
1:55:06que ser en presencia de argonuta? unne
1:55:08de 20 nucleótidos, la estabilidad de su
1:55:10híbrido a temperatura de la célula es
1:55:13bastísima.
1:55:15Es muy poca estabilidad. El híbrido casi
1:55:17no se no se for
1:55:20de 100. Entonces, para una cosa tan
1:55:23corta se forma porque argonauta lo
1:55:25presenta, lo ancla ahí y argonauta
1:55:29recuta un montón de proteínas por
1:55:30inmones débiles por fuera de él y por
1:55:33fuera de ellas que interaccionan con el
1:55:35extremo cinco a primera mesa que él.
1:55:39Y por eso decía por qué se tendría que
1:55:42incluir en principio esa ese mensajero
1:55:44qué razón puede ser. No, no te entiendo.
1:55:46Este es un mecanismo de inhibición de la
1:55:48traducción o degradación de mensajero.
1:55:50Por eso, pero ¿por qué se lo degrada? No
1:55:52se detiene la traducción.
1:55:54Porque es una manera de controlar que
1:55:57haya menos proteína y eso para ciertas
1:56:00células tiene una función. Por ejemplo,
1:56:02hay células cancerosas
1:56:04donde se fabrican ciertos microNas que
1:56:08no se fabrican en células normales y que
1:56:11por inhibir la traducción de ciertos
1:56:12mensajeros que son importantes en las
1:56:14normales, las hacen canceras.
1:56:17O sea, es mecanismo de regulación que
1:56:20puede ser bueno para la célula, malo
1:56:22para la célula, qué sé y es una manera
1:56:24de regular, ¿entiendes?
1:56:28un ejemplo,
1:56:29eh,
1:56:30ahí tenés un ejemplo. Hay 18,000
1:56:33trabajos de grupos de China que mandan a
1:56:36las revistas que yo soy editor y de
1:56:37repente me dicen, "Esto microad se
1:56:40expresa más en el cáncer del colo a la
1:56:42mañana temprana." Entonces, yo le digo
1:56:44que esto es ya sabemos que las se
1:56:48expresan en algunos tejidos y causan
1:56:51cambios genotípicos. Eso no es novedoso,
1:56:55¿me entienden? Pero ya hay mucho trabajo
1:56:58que hay no trabajo para
1:57:02estoy contando una anécdota para que
1:57:04vean que hay una correlación entre la
1:57:07expresión de ciertas microorganas y el
1:57:09fenotipo de la célula. ¿Por qué? Porque
1:57:11el cambio de genotipo en la célula puede
1:57:13deberse a que ciertas proteínas que se
1:57:17fabrican en la célula sana
1:57:20al no fabricarse la
1:57:23por ejemplo. ¿Okay? Es un tipo de
1:57:26regulación. Bueno, vamos a regulación de
1:57:30la transcripción
1:57:32que es otro set de diapositivas.
1:57:52O sea, acá estamos en un tema nuevo,
1:57:54regulación de la transcripción de
1:57:56genesario. Mira, Alejandro, se me volvió
1:57:58cuadrada de vuelta. No voy a hacer nada.
1:58:00No hago nada. No, listo. Es lo mismo.
1:58:05Abrí otra presentación. Eh, ¿qué voy a
1:58:07hacer? Ya está. ¿Ves qué mola?
1:58:11Después me enseñas bien cómo tengo que
1:58:12hacer, pero ahora estoy a punto aparte
1:58:14ahora diapositiva, no de tu cara, sino
1:58:17de la
1:58:19Bien. Regulación de la transición de
1:58:21genes eucarías. Cambiamos de canal.
1:58:23¿Están de acuerdo? Tema super
1:58:25importante, ¿eh? Super importante.
1:58:27Abandonamos ya spling alternativo,
1:58:29spling autocatalítico y abandonamos ya
1:58:31también micro. Estamos en otro.
1:58:36Bien, sí, ya vieron la gran intriga de
1:58:39la biología, ¿cómo puede ser que de un
1:58:41cigoto
1:58:43que se forma para la unión de un
1:58:44espermatozofzo con un óvulo, acá hay un
1:58:47óvulo lleno de espermatoes donde uno
1:58:48solo entra y deja núcleo ahí? A partir
1:58:52de un cigoto se forma un organismo
1:58:54esténo, ¿no? ¿Cómo puede ser?
1:58:58No parece mágico, ¿no? Que un cigoto se
1:59:01divide en dos, la 2 4 8 16 32 64 128
1:59:07Messi.
1:59:09Noena
1:59:11complejo, ¿no? Bueno, Alejandro cuando
1:59:15daba estas clases u otras me pasó una
1:59:17diapositiva que para mí es muy
1:59:20interesante. ¿Querés contarla vos?
1:59:23Ah, pero por ahí otro, o sea, hay un un
1:59:27famoso pintor surrealista belga que se
1:59:31llamaba René,
1:59:34eh, que hizo este
1:59:37cuadro cuyo título es s super
1:59:41importante, dice clarividencia.
1:59:44Él ve un huevo e imagina lo que saldría
1:59:47del huevo. O sea, él ya conoce que del
1:59:50huevo va a salir un ave, pero él tiene
1:59:53que evidencia ve todo lo que va a
1:59:56ocurrir adentro de ese huevo para que
1:59:58después salga un cuervo, un pájaro.
2:00:01¿Okay?
2:00:03Entonces, esa es la gran pregunta de la
2:00:05biología, ¿qué ocurre desde que
2:00:08tengo un cigoto hasta que llego al
2:00:10pájaro o al lagarto o al lombú o al este
2:00:15que alguien tenía alergia y decían,
2:00:17"¿Qué árbol será al plátano europeo?"
2:00:20Este, ¿qué pasa con eso? Él dice,
2:00:23"¿Por qué yo sé que es? Porque yo
2:00:25escucho lo que usted dice también."
2:00:28Bien,
2:00:31no pasa nada.
2:00:34No son obligatorias las cosas. De hecho,
2:00:36yo cuando era chico casi no iba
2:00:41que trabajaba qué s no sé, pero venga
2:00:44está.
2:00:47Bueno, entonces
2:00:49el tema es que la clave de qué pasa
2:00:54desde el cigoto hasta el adulto es que
2:00:57en un determinado tipo celular, un
2:00:59determinado momento del desarrollo, solo
2:01:02se expresa, cuando digo se expresa es
2:01:04que se transcribe el ADRN se capega, se
2:01:07calicea, se ponea el ADRN mensajero se
2:01:10el cotoplasma se traduce y fabrica la
2:01:12correspondiente o los genes que
2:01:14codifican los codificad se expresa, en
2:01:16fin, expresar eso, solo se expresa un
2:01:20subconjunto de genes. Si aquí llamamos
2:01:23genoma en la forma moderna de llamarlo.
2:01:26Genoma es todo el ADN de una célula, de
2:01:29un individuo, de una especie y los genes
2:01:32que se compen, porque el genoma de un
2:01:34humano no es la suma de los genes,
2:01:37porque el genoma de humano tiene un 30%
2:01:39de genes, el 70% son regiones
2:01:42intergénicas y esas regiones génicas
2:01:44forman parte del genoma. Entonces,
2:01:46genoma es todo el ADN que está en un
2:01:50núcleo de una célula, de un individuo o
2:01:51de una especie y los genes que este
2:01:54contiene.
2:01:56Bien, ahora en el genoma, en esta
2:01:59diapositiva, cada gen está representado
2:02:02muy esquemáticamente por un color.
2:02:04Ustedes ya, "Che, pero no era que tenía
2:02:06intron exones, sí, no los dibujé." No
2:02:08era que tenía no sé qué, que los
2:02:10intrones eran más largos que losones.
2:02:12Sí, pero no lo dibujo. Okay. Entonces,
2:02:14cada gen
2:02:19está representado por un color y, por
2:02:21ejemplo, en una célula coner el hígado,
2:02:24el gen violeta no se transcribe, el gen
2:02:27rojo, el amarillo y el gris sí se
2:02:30transcriben y el gen azul y el verde no
2:02:33se transcriben. O sea, lo que va a
2:02:35variar entre un tejido y otro no es qué
2:02:38genes tienen sus células, sino cuáles se
2:02:41expresan y cuáles no. Esto que acabo de
2:02:45decir, ¿se entiende bien? ¿Sí? Entonces,
2:02:49si esto es así,
2:02:52el genoma de una célula de mi hígado es
2:02:56igual al genoma de una célula de mi
2:02:58cerebro, es igual al genoma de una
2:03:01célula de mi músculo, es igual al genoma
2:03:04de una célula del cartílago, es igual al
2:03:07genoma de una célula de mi piel. Pero,
2:03:10¿qué varía entre una célula de mi
2:03:12hígado, de mi cerebro, de mi músculo, de
2:03:15mi cartílago y de mi piel? lo que va a
2:03:16variar es qué genes se transcriben, se
2:03:19expresan en cada uno de esos tejicos.
2:03:24Muy bien.
2:03:25Entonces, los genes que se expresan en
2:03:28un dado tejido en un momento dado,
2:03:30fabrican una población de ARN, sea
2:03:33mensajeros o no, que sí varía de un
2:03:36tejido a otro. a esa población de ARN
2:03:40que no representa todo el genoma, sino
2:03:42aquellos genes que en ese tejido sí se
2:03:45expresan, la llamamos transcript.
2:03:49Transcript,
2:03:54no tenés que mirar qué es el
2:03:57transcripto. Mir,
2:03:59los que se transcriben.
2:04:00Los que se transcriben
2:04:04son los mensajeros, los ordenanes,
2:04:06mensajeros y mensajeros que se
2:04:08transcriben en un dado tejido. Si yo
2:04:11freno acá, pregunto,
2:04:14el genoma es igual en todas las células
2:04:17de un individuo. El transcriptoma
2:04:19también es igual entre todas las células
2:04:21del individuo, ¿no? Varía de un tejido a
2:04:25otro de la condición a óptima. ¿Están de
2:04:28acuerdo? Sí. Luego el proteoma, si es
2:04:34que estoy hablando de los mensajeros, va
2:04:37a ser similar al transcriptó, es decir,
2:04:39va el las proteínas que se fabrica en un
2:04:42tejido no son todas las proteínas
2:04:44codificadas por los genes, sino aquellas
2:04:46de los genes que sí se expresan en ese
2:04:48tejido. A eso llamamos prote,
2:04:54genoma, transcriptoma y proteoma.
2:04:57¿Alguna duda al respecto?
2:05:00Sí,
2:05:03se ab
2:05:05ahora viene. Muy bien el compañero.
2:05:09Ahí está esa diapositiva. Te contesta la
2:05:12pregunta. Desde que se describió el
2:05:14especie alternativo, ahora tenemos que
2:05:16tener en cuenta que el transcriptoma y
2:05:18el proteoma, no el genoma, el
2:05:21transcriptoma y el protejetos,
2:05:26no solamente tienen en cuenta qué genes
2:05:29se expresan y cuáles no, sino de
2:05:32aquellos que se expresan, ¿cuántas
2:05:34variantes de spes introducen?
2:05:37Ah,
2:05:39él ya lo adelantó y ahí está la
2:05:41respuesta.
2:05:43El transptono va a representar aquellos
2:05:46genes que se expresan y de los que se
2:05:48expresan también cuáles y cuántas
2:05:50variantes se expresan en ese tejido en
2:05:53ese momento.
2:05:59¿Esto lo ven? Bueno, cuando yo digo que
2:06:03es específico de tejidos, el
2:06:05transmitorio también es específico de
2:06:07acción de agentes externos. Si en un
2:06:10tejido llega una hormona, la hormona es
2:06:14una sustancia producida en otra parte
2:06:16del cuerpo que regula el metabolismo y
2:06:19la diferenciación de otra parte del
2:06:22cuerpo. Si a un tejido llega una hormona
2:06:24que antes no llegaba, esa hormona no va
2:06:26a cambiar el genoma, no va a alterar qué
2:06:30genes están en ese tejido. Lo que va a
2:06:33alterar sí es el transcriptoma y el
2:06:36proteoma. va a decir, "Ah, este gen que
2:06:39estaba no expresándose, cuando llega la
2:06:41hormona, se estresa. Este gen que se
2:06:43estaba estresando, cuando llega la
2:06:44hormona, deja de expresarse. splicing
2:06:48que ocurría mayormente a la inclusión
2:06:49del exón. Cuando llega la hormona,
2:06:52ocurre mayormente la exclusión delón. O
2:06:55sea, los agentes externos, sean
2:06:58hormonas, neurotransmisores,
2:07:02temperatura, pH, lo que venga de afuera,
2:07:06regulan la expresión del genoma
2:07:09afectando al transcriptoma y al
2:07:12proteoma. Lo repito, los agentes
2:07:15externos que llegan a una célula del
2:07:18organismo regulan la expresión del
2:07:21genoma,
2:07:22modificando la composición del
2:07:25transcriptoma y del proteoma.
2:07:35¿Puedo
2:07:52seguir? Dejen de escribir. Nosotros de
2:07:56manera simplificada y casi
2:08:00como un poco esquemática, decimos, este
2:08:03gen se expresa, este gen no se expresa,
2:08:05este gen se transcribe, este gen no se
2:08:07transcribe, pero en realidad en la
2:08:10célula nunca las cosas son del todo o
2:08:13nada. ¿Okay?
2:08:15Por ejemplo, en esta diapositiva que el
2:08:18dibujante me gusta mucho como la
2:08:20planteó, el gen A y el gen B están en el
2:08:23mismo genoma, ¿sí o no? Sí, los mismos
2:08:26gramos son el mismo genoma. Sin embargo,
2:08:29en un dado tejido, el gen A se
2:08:31transcribe mucho. Acá no está dibujado,
2:08:35pero si se transcribe tiene intronices,
2:08:36hace fly, hace capión traduc. Bueno,
2:08:41entonces si se transgiere mucho por
2:08:43unidad de tiempo, por segundo, fabrica
2:08:47muchas moléculas de mensajero y muchas
2:08:49moléculas de proteína por la traducción.
2:08:51Sí. [resoplido] El gen B
2:08:54en realidad no es que se esté totalmente
2:08:57apagado, que no se transcriba nada, se
2:09:00transcribe menos, se transcribe poco.
2:09:03Entonces, fabrica menos moléculas de RNA
2:09:05y menos proteína, pero no es un problema
2:09:08del todo nada. Eh, este se expresa mucho
2:09:12menos que este, pero no es que este se
2:09:14expresa y este no. ¿Se entiende eso,
2:09:17cuándo me importa que la diferencia de
2:09:19expresión yo la pueda evaluar?
2:09:22Mayormente cuando la diferencia hace que
2:09:25las cantidades
2:09:29sean una despreciable de la otra. Es es
2:09:32un concepto matemático, ¿no? La cantidad
2:09:35de B es despreciable respecto de la
2:09:38cantidad de A porque la cantidad de A es
2:09:41muchísimo mayor, es dos, 3, cuatro
2:09:43órdenes de magnitud mayor. Entonces, el
2:09:46concepto de despeciabilidad es que si yo
2:09:49tengo un cierto valor matemático y tengo
2:09:51otro que tiene, qué sé yo, más de dos o
2:09:53tres de magnitud de diferencia,
2:09:57ese otro es especial respecto del
2:09:58primero, pero no quiere decir que sea
2:10:00nulo. Okay. Tiene que ver con una
2:10:03valoración cuantitativa, no es
2:10:05cualitativa. Este se expresa y este no.
2:10:09De acuerdo.
2:10:10Obviamente, por ejemplo, en el caso de
2:10:12los operón lactosa, seguramente lo
2:10:14dijiste,
2:10:16este, cuando se ponen las bacterias en
2:10:19presencia de lactosa o un inductor, el
2:10:21operón se induce, pero aún en ausencia
2:10:24del inductor hay síntesis de escape,
2:10:26¿no? La viste, la viis cape. Entonces
2:10:28hay una cierto nivel basal. No quiere
2:10:31decir que el operón no se expresa, se
2:10:34expresa en una cantidad despreciable
2:10:36respecto de aquella que se expresa
2:10:38cuando está el Está bien.
2:10:42En este caso es indispensable
2:10:44que exista la síntesis de escape es
2:10:45indispensable porque si no no se fabrica
2:10:48la proteína de membrana que sirve de
2:10:50transportador para inductor.
2:10:54Sí,
2:10:57pero por ejemplo cuando uno habla de la
2:10:59lucha habla de dominante.
2:11:01Sí.
2:11:01O sea, que por ejemplo es un recesivo
2:11:03dominante individo.
2:11:07En ese caso, por ejemplo,
2:11:09no siempre
2:11:10ahí hay la epistasis es
2:11:12no apistasis es de genes distintas, ¿no?
2:11:14O sea, en ese caso, por ejemplo, el se
2:11:17abominante
2:11:19que el otro
2:11:19es una de las causas de la abominancia,
2:11:22no la única. Por eso no puede ser el
2:11:25recesivo nunca es 0% expresado.
2:11:28Es que bueno, más allá de qué significa
2:11:30expresarse o no, que tiene ese carácter
2:11:32eh cuantitativo y no cualitativo,
2:11:36tu pregunta va un poco más allá. Siempre
2:11:38la dominancia, cuando hay un par de
2:11:40adhelos es que el dominante es el que se
2:11:42expresa y el recesivo es el que no se
2:11:44expresa. No, no siempre, no. Es una de
2:11:48las posibles
2:11:50no explicaciones, ejemplos de dominancia
2:11:53no siempre. CL, pero en esos casos de
2:11:55dominar queremos convencer mejor ese
2:11:58tipo de dominan el reisivo
2:12:00verdaderamente no se preocancia
2:12:05de recesividad. Es en general cuando yo
2:12:07comparo algo que se expresa mucho
2:12:10respecto de algo que se expresa muy
2:12:11poco, lo que se expresa muy poco no
2:12:13mueve el amperímetro respecto de lo que
2:12:15se expresa mucho, aunque sea dos
2:12:17moléculas.
2:12:19No es del todo nada, pero puede ser que
2:12:21el efecto biológico sí sea del todo
2:12:24nada. Okay. Sí.
2:12:28Bueno, sigamos.
2:12:34Bien.
2:12:36¿Cómo se regula la transcripción? Vamos
2:12:38despacito. Todo esto no es
2:12:40significativo, hay que saberlo.
2:12:43Los genes se transcriben a partir del
2:12:46+1. El +S1 es el comienzo de la
2:12:48transcripción.
2:12:50Pregunta la clase tonta. ¿Es también el
2:12:54comienzo de la traducción? No, comienzo,
2:12:57no. La traducción empezará después
2:13:00cuando mensajero clama tengo una obliga.
2:13:03Sí. Las sonrisas que están
2:13:07están ceno chamas, como se dice,
2:13:11tomando, haciendo realidad. Bueno, río
2:13:16arriba del más unos
2:13:19genes. Cuando yo dibujé este, se pensaba
2:13:20que eran todos, pero no, no son todos.
2:13:23Hay una secuencia localizada en la
2:13:26posición -25. Si yo cuento del +1 hacia
2:13:30arriba arriba, cuento -2 -1 -2 -3 -4 -25
2:13:35que se la conoce como caja tata o tata
2:13:39box.
2:13:41En el DNA estamos siempre y a ella se
2:13:44van a pegar proteínas que se llaman
2:13:46factores de transcripción basales o
2:13:49generales y entre ellas también se va a
2:13:52pegar la RNA polimerasa 2. Estamos
2:13:56hablando de regulación de la
2:13:57transcripción de los genes transcritos
2:13:58por la
2:14:02esta secuencia está -25 y no es igual a
2:14:06lo que ya aprendieron ustedes en
2:14:08bacterias, que son las secuencias de -10
2:14:11y de -35.
2:14:13Esta está -25 -30 y no examente ni a la
2:14:16de -10 ni a la de -35 de bacterias
2:14:19porque estamos en el canal eucariotes.
2:14:22¿De acuerdo?
2:14:24Ahora, si esto es así en todos los así,
2:14:27desde la levadura, la planta, los hongos
2:14:29y los animales es así. Okay,
2:14:34sigo.
2:14:36Río arriba, generalmente río arriba.
2:14:39Generalmente, por favor, déjenelo
2:14:40grabado en alguna parte de ustedes. Hay
2:14:43otras secuencias de las cuales yo dibujé
2:14:45acá, solo una,
2:14:48que van a ser el sitio blanco de
2:14:50proteínas
2:14:51llamadas factores de transcripción
2:14:54regulatorios,
2:14:55que son estas que dibujé acá en Marro.
2:14:58Mir por favor secuencia a la cual se van
2:15:01a pegar los factores de regulatorios
2:15:05reciben el nombre en inglés de enhancer.
2:15:08No es enhancer porque la a no se
2:15:11pronuncia como a sino como la a.
2:15:13Enhancer.
2:15:15¿Qué es un enhancer? Es una secuencia
2:15:17blanco de un factor de transición
2:15:19regulatorio. Dos cosas. ¿Qué longitud
2:15:22tienen los enhancers? Son cortos.
2:15:2520, 18, 17, unos pocos nucleótidos doble
2:15:31cadena y la unión de un factor de
2:15:35transmisión regulatorio, que siempre es
2:15:36una proteína por ahora, hasta ahora los
2:15:39factores de transmisión regulatorio son
2:15:40proteínas como decía Dilé.
2:15:44Esta unión es específica
2:15:47y es por uniones débiles, por amor, como
2:15:50decía Daniel Golstein, se aman, se
2:15:54pegan. Se despegan, se pegan, se
2:15:56despegan. ¿Cuáles son las uniones que
2:15:58determinan que un factor de transición
2:16:00regulatorio se una a un dado en cáncer?
2:16:03Uniones débiles, fuerzas de banderbs,
2:16:05fuentes de hidrógeno hidrofóbicas y
2:16:07electrostáticas. Sí, las débiles, las de
2:16:11100.
2:16:12Entonces tengo un aparato basal y una
2:16:15zona regulatoria donde yo en este dibujo
2:16:18dibujé un solo enhancer, pero tienen que
2:16:21saber que puede haber más de uno.
2:16:24Anoten, puede haber más de uno.
2:16:31Entonces,
2:16:33¿a qué llamo promotor mínimo? a esta
2:16:36zona, a la zona cercana al más un, eh a
2:16:40la cual se va a unir el aparato basal,
2:16:42que ya veremos ahora su constitución y
2:16:46es común a todos los genes, o sea, no es
2:16:48la parte que regula y ahí están algunos
2:16:52genes, la caja tata que es una secuencia
2:16:54que no todos tien los genos
2:16:59la [resoplido]
2:17:05¿Qué es un enhancer? Es una región del
2:17:08ADN
2:17:10donde se unen los factores de
2:17:11transcripción regulatorios.
2:17:14¿Está bien? coincide lo que está escrito
2:17:16con lo que les dije bien.
2:17:24En nuestra jerga de biólogos
2:17:26moleculares, generalmente los factores
2:17:28de transcripción regulatorios los
2:17:30llamamos factores de transcripción aca
2:17:32aas no, sin decir nada. Y a los del
2:17:35aparato basal le llamos factores de
2:17:37transcrificción basales. A los basales
2:17:39le llamos basales y a los otros en vez
2:17:40de decir regulatorios le decimos
2:17:43factores de transcripción. sin agregar,
2:17:45pero son regulatorios.
2:17:47¿Sigo bien? ¿Cómo actúan los factores de
2:17:52transición regulatorio? Miren, cuando se
2:17:55une un factor a su correspondiente
2:17:58enhancer, no se une a cualquiera, se une
2:18:00a uno específicamente,
2:18:03se produce un bucle
2:18:06y entonces el factor de transcripción se
2:18:09acerca a las proteínas del aparato basal
2:18:12y estimula la transcripción. Este más no
2:18:15es una carga positiva, sino que
2:18:17estimula, por eso llama enhancer, no
2:18:20resalta, estimula la transpción. Pero
2:18:23entonces el enáncer actúa como secuencia
2:18:26de DNA directamente o por haber
2:18:29reclutado un factor de transmisión
2:18:30regulatorio
2:18:35por haber reclutado. Es un sándwich.
2:18:38Miren por favor el sándwich. Este más es
2:18:40lo mismo. DNA que es en cáncer, factor
2:18:44regulatorio que es proteína,
2:18:47aparato basal que también son proteínas,
2:18:50tatabox, que es DNA. O sea, DNA,
2:18:53proteína, proteína, DNA. Sí.
2:18:55Y el bucle se forma por la atracción
2:18:58entre las dos.
2:19:00Por atracción entre las proteínas. Muy
2:19:01bien. El bucle se forma por atracción
2:19:04entre las proteínas.
2:19:06Cuando se forma el bucle, la polimerasa
2:19:09van a ver cómo empieza a transcribir,
2:19:12empiezan a partir los trenes de laad
2:19:15polimerasa.
2:19:23Va bien hasta acá sí abre muchas
2:19:27preguntas que ya iremos resolviendo,
2:19:28sobre todo en la clase de mañana las 14
2:19:32horas.
2:19:34Bien, sigo.
2:19:36¿Se dan cuenta del sándwich DNA?
2:19:38Proteína proteína DNA.
2:19:41Sí.
2:19:45cajatas. Y yo dije que no todos los
2:19:48genes tienen cajatas.
2:19:51Yo voy a hablar solamente como ejemplo
2:19:53de los genes que tienen cajaatas. Son el
2:19:5540% de nuestros genes, pero donde no hay
2:19:58caja tata se arma igual lo mismo.
2:20:03Se arma igual lo mismo.
2:20:04Y esa digamos esa proteína eseción basal
2:20:08siempre está unido a esa secuencia en
2:20:10particular en este caso siempre está
2:20:13ahí.
2:20:13Sí. Vamos a ver cómo
2:20:15bien. Bueno, vamos despacito, despacito.
2:20:21Acá tengo un G, su caja tata localizada
2:20:24a -25 - 30 más o menos. ¿Se entienden
2:20:28cuando digo -25 - 30? Es una toma.
2:20:32Sí. Y en esa parte también hay exones,
2:20:35¿no? Los exones intronales son de la
2:20:36parte que se transcribe, esta parte no
2:20:39se transcribe
2:20:41el enáncer es DNA como laata.
2:20:44El enhancer es DNA como la jaata. Viene
2:20:46muy bien que lo conceptualice así la
2:20:48compañera, así se los recalco a todos.
2:20:50El enhancer es de Na cadena al igual que
2:20:53la saja tata. Sí.
2:20:56Y los factores se van a huir al caden
2:20:59Sí, para eso están los cabes.
2:21:04Bueno, primero se une un factor basal
2:21:08llamado TF2 romano D. TF2D.
2:21:14Luego
2:21:16el 2D se une a la caja directamente, la
2:21:18ama, le gusta, se mete. Sí, está bien.
2:21:23Luego vienen otros dos factores que son
2:21:25TF 2A y 2B.
2:21:29Se unen a 2D,
2:21:31se está armando el aparato. Luego se
2:21:35acerca la propia polimerasa dos, que acá
2:21:37está en verde, con un factor llamado
2:21:39TF2F.
2:21:41Y ella se ubica, se sienta, ¿se acuerdan
2:21:43de que tiene un cascador? Sí. Se sienta
2:21:45ahí con su culo ancho. Se sienta ahí.
2:21:48Sí. Sigo. Luego vienen TS2E, 2H y 2J. Y
2:21:54acá forman todo el aparato basal que
2:21:59empezó a formarse primero por 2b,
2:22:02después por 2B y 2a, después por la
2:22:05propia polimerasa, etcétera. Lo primero
2:22:08que voy a decir que eucariotas no es la
2:22:11polimeraza la que reconoce a la
2:22:13secuencia de -25.
2:22:16Este F2D, la polimerasa hace
2:22:19reconocimiento de los factores proteicos
2:22:21que ya estaban antes. Eso marca una
2:22:24diferencia con los procariotas, porque
2:22:26los procariotas la única RNA polimerasa,
2:22:30excepto la primasa que transcribe todos
2:22:32los genes de bacterias, se une a las
2:22:34señales de -10 y -35.
2:22:37¿De acuerdo? Acá no. Laidad primeras dos
2:22:40lo hace por interpita persona. Se une
2:22:43primero 2b, luego 2 recién después viene
2:22:46la primera. Sí.
2:22:54Conf2
2:22:58se forma igual porque hay otras
2:23:00secuencias que le indican que se forme,
2:23:03no las puedo explicar ahora. Son
2:23:05secuencias ricas en GC, no importa. Yo
2:23:08no, o sea, yo podría mentirles y decir,
2:23:11"Todos los genes tienen cajata, pero
2:23:13después no puedo dormir." Okay. Trato de
2:23:16no mentir, pero mitigar,
2:23:19decir, "En este curso vamos a hablar
2:23:21como si todos los dieranatas." No lo
2:23:23tienen y hay otras secuencias que
2:23:25contribuyen. Okay. Pero entonces
2:23:29no haya
2:23:30porque hay otras secuencias
2:23:32que funcionan como si hubiera una caja
2:23:36tapa. Okay.
2:23:37O sea, lo que entiendo que genere
2:23:39curiosidad, pero yo no lo puedo explicar
2:23:41eso ahora. Okay. Sí. Solamente que
2:23:44tampoco puedo decir todos los genes
2:23:46tienen cajata porque no es así. ¿De
2:23:50acuerdo?
2:23:52Bueno,
2:23:53eh, entonces se forma esto que es el
2:23:56aparato basal. ¿Lo ven? Sí. Vamos.
2:24:00¿Saben que masa molecular relativa tiene
2:24:03todo el aparato basal? más de 1 millón,
2:24:07más de 1 millón equivalentes de Dalton.
2:24:10O sea, que se arma un bodoque que
2:24:13incluye la herenaderasa al comienzo de
2:24:16cada pen en la zona del promotor mínimo.
2:24:19¿Está bien?
2:24:21¿Sigo?
2:24:24Bien.
2:24:26Escuchen bien esto. La RNA primerasa 2
2:24:29es una con estructura cuaternal
2:24:32y tiene 13 subunidades, 13 polipértidos.
2:24:37Repito, la unidad poraza dos es una
2:24:40enzima con estructura cuaternaria, tiene
2:24:43muchas unidades, tiene como tres o dos o
2:24:45tres, ¿estaraía bien? Una de ellas, una
2:24:48de ellas es la más importante y además
2:24:50es la más grande en peso molecular, es
2:24:54la seguridad llamada mayor.
2:24:57En su extremo carro terminal tiene, ¿ven
2:25:00estos puntitos acá? Bueno, ese esa cola
2:25:05carroxido terminal de la seguridad más
2:25:07grande de las 13 que tiene la alnead
2:25:09porerasa 2
2:25:12está formada por la repetición de siete
2:25:15aminoácidos 52 veces. Los aminoácidos
2:25:19son en el código de una letra que
2:25:21ustedes seguramente no lo tienen por qué
2:25:23memorizar. Tirosina, cerina, prolina,
2:25:26treonina, cerina, prolina, serina. 52
2:25:31veces. forman esa zona carboxilo
2:25:34terminal de la seguridad mayor de las 13
2:25:37que tiene la hermanaza 2.
2:25:43A esa repetición de 52 veces de siete
2:25:46aminoácidos se la conoce como dominio
2:25:49carboxilo terminal CT carboxminal
2:25:53de la primera.
2:25:58[resoplido]
2:25:59Sigo.
2:26:01¿Por qué la va a para qué lo dirá esta
2:26:04persona? Bueno, porque es importante.
2:26:06Miren por qué.
2:26:08Cuando,
2:26:12miren por favor, cuando un
2:26:16factor de transcripción regulatorio
2:26:18unido en el cáncer viene, hace bucle y
2:26:21toquetea, besa al aparato basal, activa
2:26:25la transcripción de ese gen y la
2:26:27activación se produce porque ese dominio
2:26:29carbuxiloterminal se llena de fosfato,
2:26:32se hiperfosforila.
2:26:34Recuerden que la fosfolilación
2:26:36a base de ACP es una modificación
2:26:39fucccional muy importante, ¿no? Entonces
2:26:43el enjance que acá lo dibujé fosforila
2:26:47hace algo que fosforila la polmerasa dos
2:26:49y entonces la polmerasa dos con alguno
2:26:52de los factores que lleva encima arranca
2:26:55y empieza a transcribir. lafilación
2:26:59del dominio carboxilo terminal de la
2:27:01subunidad mayor de la RNA por mirasa 2.
2:27:04Esa foración es lo que activa el
2:27:06arranque de ella para empezar a transir.
2:27:09Supongamos que arrancó el tren salió de
2:27:13Constitución se va para no sé aera, ¿no?
2:27:16Sí,
2:27:18no sé.
2:27:20Salió. Sí, salió. Inmediatamente se
2:27:24forma otro aparato basal con otra
2:27:26molécula de forma dos que también sale
2:27:29más tarde y después se forma otro
2:27:31también sale. Hay una frecuencia de
2:27:33disparos de poniglasas dos que van a
2:27:36recorrer el trayecto del gel
2:27:38transcribiéndolo. No es una sola, son
2:27:41varias que salen, salen, salen porque se
2:27:43arma la parasal, el enhancán viene, lo
2:27:45besa, arranca y sale y así.
2:27:48Bien,
2:27:50sigo.
2:27:52Sí.
2:27:53Entonces, la de polaza va transendo
2:27:56rondes pegados.
2:27:58Algunos de ellos, no sé si todos estos,
2:28:01algunos de ellos los conservanse
2:28:07la canita.
2:28:10Bueno,
2:28:12pero volvamos al primer paso. Recuerdan
2:28:15que era que el factor TS2D es el
2:28:18pionero, es el primero que se coloca
2:28:21ahí. ¿Eso lo v? ¿Por qué es el primero?
2:28:24Porque el factor TF2D también es una
2:28:26proteína con estructura cuaternaria,
2:28:29también tiene varias subunidades y una
2:28:32de ellas, una de ellas
2:28:36es esta.
2:28:38Este F2D dice tiene muchas unidades
2:28:40unidades llamadas, bueno, no dice acá
2:28:44que estas llamadas, una de las cuales es
2:28:46esta que se la conoce como TBP,
2:28:51que es la tata binding prote, la
2:28:53proteína que se pega la tata. O sea,
2:28:55todo tiene una subunidad que es la que
2:28:58se pega a la tata.
2:29:00Para mitigación de la compañera cuando
2:29:02no hay tata se pega igual porque hay
2:29:05otras secuencias que se pegando, pero en
2:29:07principio fue estrita porque se pega la
2:29:11va bien. Dejen de escribir, escuchen.
2:29:15Esta solenidad
2:29:17se pliega en el espacio con una forma
2:29:20particular. ¿Qué dirían? Se dice ahí,
2:29:22¿no? Eh, ¿qué forma dirían que tiene eso
2:29:25que se ve ahí que está determinado
2:29:26experimentalmente?
2:29:29Eh,
2:29:31sí, es así. Está bien.
2:29:34¿A qué objeto que no es una molécula lo
2:29:38asimilarían?
2:29:39Una pizza.
2:29:40Una pizza.
2:29:43Bueno, es una semiargolla. Sí, está
2:29:44bien.
2:29:46Sí,
2:29:47araña.
2:29:48Una araña,
2:29:49¿no? Una araña no. Miren, tiene estas
2:29:51formas. Más tiene una superficie cóncava
2:29:55y una superficie convexa.
2:30:01¿Qué cosa?
2:30:03Puente.
2:30:04Un puente está bien entre algo más más
2:30:07relacionado con los caballos.
2:30:09Ah.
2:30:10Ah.
2:30:11Eh,
2:30:13una montura mailla de montar, ¿no?
2:30:17Eh,
2:30:20no es una es una de montar.
2:30:24¿Saben que el caballo tiene idiomo,
2:30:26aunque nunca se ha montado un caballo?
2:30:28Lo han visto películas donde hay cowboys
2:30:31de caballos.
2:30:34La montura está hecha de cuer tiene una
2:30:36superficie cóncava que se pone arriba
2:30:39del lomo del caballo y una superficie
2:30:41convexa que se pone lado de las ancas
2:30:43del jinete, o sea, esta parte, ¿no? Si
2:30:47no no se puede montar a pelo, pero no.
2:30:52Sigo. Bueno,
2:30:55¿qué es esto que ven acá? ¿Qué tipo de
2:30:57estructura secundaria?
2:30:59Eh, alfa
2:31:00fuerte
2:31:01alfa. Y estas que son estas flechas de
2:31:04acá,
2:31:06plegada,
2:31:06¿qué?
2:31:07Hoja beta plegada.
2:31:08Hoja beta plegada. Muy bien. Acá hay
2:31:10hoja. Bueno, entonces esta parte, la
2:31:13parte, ¿entienden? Cóncavo y convexo o
2:31:16tengo que explicarlo. La parte cóncava
2:31:18es la que va a montarse sobre el ADN y
2:31:21la parte convexa es la que va a unir a
2:31:24los centros unidades de F2D. Hm.
2:31:27Miren, acá está la TDP, acá está la
2:31:32tata. Se monta sobre el ADN y lo tuerce,
2:31:37¿ven que lo tuerce? Esto es una
2:31:39simulación que hicieron unos colegas de
2:31:41Uruguay. Mira la simulación,
2:31:44no sé si la viste, donde ellos simularon
2:31:49un ADN con la secuencia de la Tata Box,
2:31:52con la secuencia de la Tata. Y cuando le
2:31:56ponen a la computadora el equivalente la
2:31:58TVP, se les tuercen en la computadora
2:32:01porque la TVP la tuerce. H bueno, no
2:32:04importa que se tuerza. Esto es una
2:32:06subunidad de TF2D. A ella se pegan los
2:32:09otros factores, las otras subunidades,
2:32:11TF2D, TF2A, TF2B, la forimeraza, TF2H,
2:32:15TF2J, todos los demás. El bodoge de un
2:32:17millón.
2:32:23Esto lo hizo Presman,
2:32:24eh, se une a través de el
2:32:29espacio grande.
2:32:31Ah, en este caso sí, de forma de forma
2:32:34el truco mayor.
2:32:36Okay.
2:32:43Vamos a hablar entonces un poco de qué
2:32:46características tienen los factores de
2:32:48transcripción regulatorios. 10 minutos y
2:32:51después los dejo y ya para mañana
2:32:54entramos bien en la parte. ¿Okay? Bien.
2:32:57Entonces, ¿ven que yo circulé ahí porque
2:32:59quiero hablar de los factores de
2:33:00transición regular?
2:33:02En primer lugar,
2:33:04esos factores de transmisión
2:33:05regulatorios
2:33:08generalmente son dímeros, o sea, sonadas
2:33:11con qué estructura
2:33:13si son dineros
2:33:15cuaternales. Sí, no hace falta que sean
2:33:17cuatro, que sean dos cuaternal.
2:33:19Bien, dimeros son dimeros. Y eh
2:33:26cada monómero tiene tres dominios. ¿Se
2:33:28acuerdan el concepto de dominio? una
2:33:30región del espacio de la proteína que se
2:33:33pliega de manera particular y puede
2:33:35tener una función particular. ¿Sí?
2:33:37Entonces, hay tres dominios. El dominio
2:33:40de unión al DNA, que lo voy a dibujar en
2:33:43color violeta, el dominio de
2:33:45dimerización
2:33:47que está en naranja, aunque acá no se ve
2:33:49el naranja, tengo que corregirlo. Y el
2:33:51dominio de transactivación pueden
2:33:52relajarse y mirar esto porque esto es
2:33:54muy importante, quiero que lo entiendan,
2:33:55independientemente de escribirlo.
2:33:58Fíjense, este es el enhancer, es una
2:34:01secuencia de DNA.
2:34:04Mi DNA está mal dibujado, lo dibujé yo.
2:34:06Mal, eh, está mal.
2:34:09No, no me salió en una caja. Bien, acá
2:34:13está el enhance. Entonces acá está el
2:34:15lindo. Lo que está rayado en violeta es
2:34:18la parte de cada monómero que
2:34:20corresponde al dominio de un aldado.
2:34:23¿Sí? ¿Qué características tiene la
2:34:26secuencia de ese dominio de?
2:34:30Bueno, es rico en aminoácidos básicos.
2:34:33¿Qué son los aminoácidos básicos? son
2:34:36aquellos que tienen carga positiva neta
2:34:39en el pH de la célula. Carga positiva
2:34:42neta. ¿Será bueno que el dominio de un
2:34:45aldinear, un factor de transfusión sea
2:34:47rico, abunden en su secuencia
2:34:50aminoácidos básicos como la licina, la
2:34:53finina, laina? ¿Será bueno? Sí. ¿Por qué
2:34:57es bueno eso? No, vos dale
2:35:02porque el ADN está cargado
2:35:03negativamente. Entonces es una manera de
2:35:08amar a DN en general, ¿no? De acuerdo.
2:35:12Vos mismo te atreves a decir a responder
2:35:13esta pregunta, si no no te preocupes.
2:35:16¿Bastará con que un factor de
2:35:18transcripción regulatorio tenga en su
2:35:21dominio en unidad aminoácidos básicos
2:35:24para cumplir con su función?
2:35:26No,
2:35:27no. ¿Por qué bien?
2:35:28Porque eso
2:35:30no la
2:35:34está bien eso de los otros dominos, pero
2:35:36me refiero, le voy a formar la pregunta
2:35:38de manera diferente y creo que vas a
2:35:40irte a lo mejor. ¿Bastará que el dominio
2:35:44de una aldeedad
2:35:47de un factor de transición tenga
2:35:49aminoácidos básicos que se cargados
2:35:51positivamente para poder unirse hacia un
2:35:54cáncer específico?
2:35:59Me lo cedés.
2:36:01Bueno, es muy bueno. ¿Entiendes la
2:36:04pregunta? ¿Bajará con tener muchos
2:36:06aminoácidos básicos para que un factor
2:36:08de transpción se una a cáncer
2:36:10específico?
2:36:14No,
2:36:14no. ¿Por qué
2:36:16debería tener algo que sea
2:36:18complementario a la región? Bueno,
2:36:20complementario es una palabra que solo
2:36:22se aplica para aparamiento del nucle del
2:36:25ácido muerto.
2:36:27Pero la idea es esa. Lo que ella dice es
2:36:31no no bastará. Debería tener algún otro
2:36:33aminoácido que le permita unirse
2:36:35específicamente a ese cáncer y no a
2:36:39cualquier parte del DNA. Porque por
2:36:41tener aminoácidos básicos solamente se
2:36:44uniría a cualquier DNA, aunque no sea
2:36:46cáncer. ¿Lo ves ahora?
2:36:51O sea, tener aminoácidos básicos es
2:36:54bueno, pero no basta. Tiene que tener
2:36:57otros aminoácidos que le permitan
2:36:59interaccionar específicamente con la
2:37:01secuencia del enjance al cual se va a
2:37:03unir. ¿Okay? Sí. Bien.
2:37:08El dominio deización
2:37:11es el que mantiene las dosunidades
2:37:14unidas. ¿Sí? Y el dominio de
2:37:17transactivación
2:37:18es el que cuando se produzca el rulo, el
2:37:21bucle, ese va a interaccionar con las
2:37:24proteínas del aparato basal, activando
2:37:28la foforilación de la unidad mayor de
2:37:30lación. ¿Okay? O sea, cada dominio tiene
2:37:33una función discreta. El de unión al DNA
2:37:36sea una el encer. El de dimerización une
2:37:39las dos subunidades del factor que es y
2:37:42el de transactivación
2:37:45interacciona con el aparato basal y
2:37:47activa la transcripción de ese genio.
2:37:50¿Hasta ahí va bien? ¿Necesitan que
2:37:52espere un poquito para seguir?
2:37:54Sí. Esper.
2:38:11Sí.
2:38:21Sí, sí. Hay bastante cuidado,
2:38:26¿no? Si está seleccionado este los
2:38:28problemas fueron salvados.
2:38:33Okay. Bueno, pero vamos a ver. ¿Puedo
2:38:36seguir? Bueno, les cuento. Esto que les
2:38:38voy a decir es regla.
2:38:41Para que un factor
2:38:44transactive
2:38:45se tiene que unir al DNA, al encer. Si
2:38:48no suena el cáncer, no activa el aparato
2:38:52esto que acabo de decir se comprende,
2:38:54aunque es arbitrario porque no les digo
2:38:56los experimentos que lo muestran, pero
2:38:58es así. Para que un factor de
2:39:00transcridición acte la transcripción
2:39:02basal tiene que estar unido a su cáncer
2:39:05solito, no lo hace.
2:39:07Dos, para que un factor se una a cáncer
2:39:12tiene que estarizado.
2:39:15Si no estáado, no se une a su y por lo
2:39:18tanto tampoco activa la precisión basal,
2:39:21¿no? Y obviamente para que un factor se
2:39:24una a cáncer tiene que tener su dominio
2:39:28de unión al DNA porque si no no se une
2:39:30cáncer.
2:39:32¿Alguien puede con sus palabras
2:39:33resumirme estas tres condiciones? que no
2:39:35se en el orden que yo las dije,
2:39:45atrev
2:39:49una persona que nunca habl
2:39:58Dale, atrévanse. Se pueden equivocar, no
2:40:01pasa nada compañero estuvo bárbara
2:40:02porque dijo, "Se la paso a otro. y
2:40:05después lo entendió. Entonces, la
2:40:06segunda vez al se lo pregunta, no se la
2:40:08baja.
2:40:11No, no, no vos no. Ahora para esto no.
2:40:14por la anterior.
2:40:16Bueno, le digo yo de vuelta, para que un
2:40:18factor active el aparato basal tiene que
2:40:21unirse a su enhancer, si no no activa.
2:40:24Para que se una a su enhancer tiene que
2:40:26estar sinerizado, si no no se une. Y
2:40:29para que se una a su encerrou
2:40:31un A porque si no tampoco se
2:40:35bien.
2:40:36Eso está. Entonces, ahora voy a hacer
2:40:38preguntas a la clase. Levanta la mano.
2:40:40Si yo tengo un factor que carece del
2:40:43dominio de transactivación, tiene los
2:40:45otros dos, pero no tiene por un problema
2:40:47X el dominio de transactivación.
2:40:51Sí. Pregúntale a la clase, ¿se une a su
2:40:55enhancer?
2:40:57Levántame la mano.
2:41:00Dale.
2:41:02Sí. ¿Por qué? Porque primer y se une.
2:41:06Bien.
2:41:07[resoplido]
2:41:08Según la pregunta, según al cáncer
2:41:10dieriza, sí lo digo yo, este, activa la
2:41:14transcripción de la pared basal,
2:41:16¿no? Porque no tiene el dominio de
2:41:19transpción. Bien, segundo problema,
2:41:23tengo un factor que carece, no tiene
2:41:27dominios de liberalización, directamente
2:41:30está unido en dominio al DNA a de
2:41:32transactivación, no tiene dominio de
2:41:34inizción. Pregunta de la clase. ¿Se une
2:41:37a Hanser?
2:41:41Sí,
2:41:41sí, se
2:41:43Pero acabas de repasar lo que dije
2:41:45antes.
2:41:47Exacto. Él repasó el anterior y dijo,
2:41:49"No, no se une porque no está
2:41:51dimenizado." Bien.
2:41:54Transactiva vos mismo. Transactiva,
2:41:56activa la laición basal.
2:41:59No. ¿Por qué?
2:42:02Exacto. Porque no bien. Un factor.
2:42:06Tercera pregunta que carece del dominio
2:42:09de unidad al DNA. No tiene el dominio de
2:42:12unidad al DNA. Los otros dos sí los
2:42:13tienen. Pregunta la clase, ¿se une hacia
2:42:17un cáncer?
2:42:19Vos dale. No levantaste la mano porque
2:42:21diciste no así. Dale.
2:42:23¿Qué? No, no. Okay. No se une ha cáncer
2:42:28porque dominio deidad. Dimeriza,
2:42:33sí, dimeriza transactiva, no, porque no
2:42:37se dio el cáncer, ¿no? De acuerdo.
2:42:41Bueno,
2:42:44supongamos
2:42:47supongamos que el gen que codifica por
2:42:50cada unidad el factor de constitución,
2:42:54el gen que codifica
2:42:57da la orden para que se fabrique, se
2:42:59fabrique el plano, da núcleo y ejercit
2:43:01función gen blanco, cáncer blanco, tiene
2:43:06alternativo y produce dos variantes de
2:43:08proteína proteina, una con el dominio de
2:43:11transactivación y otra sin el dominio de
2:43:14transactivación. ¿Sí? Y las dos
2:43:19están en cantidades iguales. ¿Qué pasará
2:43:23con la transcripción del G que está
2:43:24controlado?
2:43:29¿Entienden la pregunta?
2:43:32El G que codifica por el factor tiene
2:43:35alternativo y produce dos variantes, una
2:43:38con dominio de transactivación y otra
2:43:40sin dominio de transactivación, pero las
2:43:42dos se expresan en cantidades iguales.
2:43:45¿Qué pasará con el gen controlado por
2:43:47ese factor? ¿Se transcribirá o no se
2:43:49transcribirá?
2:43:51La compañera que vos
2:43:54se va a transcribir se va a ver las dos
2:43:58posibilidades. que tiene dominio de
2:44:01activación, eh, no se va a transferir
2:44:05con el
2:44:07comentando y que no tiene
2:44:12yo no estoy refiriendo al gen que
2:44:13codifica sino al al gen regulado por ese
2:44:16factor
2:44:20a ver esto es quizás lo más difícil en
2:44:23la célula las cosas ocurren por
2:44:26poblaciones moléculas pero si yo Tengo
2:44:29una población mixta y un factor de
2:44:31transcrifición que la mitad no tiene
2:44:33factor de transactivación, la otra mitad
2:44:36sí. El gen blanco, el gen controlado se
2:44:38va a transcribir igual que si se
2:44:41fabricara 100% del factor cono
2:44:44transactivación.
2:44:45No. ¿Por qué?
2:44:48Porque en el pegado en cáncer
2:44:51se puede pegar tanto el que transactiva
2:44:53como el que no.
2:44:55Y entonces es una competencia, va a
2:44:57bajar la transcripción. Más aún,
2:45:00supongamos que el espec alternativo del
2:45:01gen que codigita con el factor de
2:45:04transcripción
2:45:06es tal que lo que más se fabrica es la
2:45:09variante proteica sin dominio de
2:45:11transactivación.
2:45:13El gen blanco se va a transcribir o no?
2:45:17No, porque el que se le pega es el que
2:45:19es inútil, no puede transactivar porque
2:45:22está en exceso. Sé que esto es complejo,
2:45:25hemos revelado, pero con el tiempo van a
2:45:28ir a estar pensando en situaciones de
2:45:30competencia poblacional.
2:45:33Bien,
2:45:35por último, antes de seguir, los
2:45:38factores de transcripción, además de
2:45:41dominios, en la secuencia aminoacía,
2:45:44tienen motivos. ¿Qué son los motivos?
2:45:48Son ciertas secuencias que están
2:45:52caracterizadas y tienen nombre. Hay una
2:45:55que es hélice vuelta hélice con Helixon
2:45:58Helix.
2:46:00Y esa secuencia generalmente está en los
2:46:03dominios de unión aldea.
2:46:06Hay otra secuencia que son los llamados
2:46:09cierre de leucinas. del medio son alfa
2:46:13hélices en el factor de transcripción
2:46:16donde hay una leucina siete
2:46:17aminoácidosa, otra leucina siete
2:46:20aminoácidosa, otra leucina si Entonces
2:46:23hay varias leucinas, les aclaro yo
2:46:26porque no tienen por qué saberlo. Las
2:46:27leucinas son aminoácidos hidrofóbicos,
2:46:32no polares, odian al agua. Entonces,
2:46:34¿qué pasa? Dos subunidades se van a
2:46:38traer. Sí.
2:46:40por sus leucinas, porque en el agua
2:46:43prefiada una al otra por uniones
2:46:46hidrofóbicas que está pegadas al lado. H
2:46:49Entonces el cierre de leusinas es
2:46:52característico de los dominios
2:46:53deización.
2:46:55Después hay otra que se llama dedos de
2:46:58zinc, donde la secuencia aminoacírica
2:47:01tiene cisterinas e que eh coordinan, que
2:47:06eran un átomo de metal pesado que
2:47:09generalmente es el zinc, y forman esta
2:47:12estructura proteica que es como uno. Y
2:47:15por último, el cuarto motivo es lo que
2:47:18se conoce como dominioótico,
2:47:20que es una secuencia de 60 aminoácidos
2:47:23que le permite a la proteína plegarse de
2:47:25cierta manera. O sea, que hay cuatro
2:47:28motivos característicos.
2:47:30Éli, vuelta,
2:47:32cierre deina,
2:47:35eh
2:47:37de zinc y eh dominio omiótico.
2:47:43Y dice, "No todos los dominios están
2:47:45presentes en todos los factores de
2:47:47transcripción."
2:47:48Pero si ustedes, no sé, en una
2:47:52secuenciación genómica descubren un gen
2:47:54nuevo, una proteína nueva y cuando
2:47:56analizan la secuencia, la computadora
2:47:58analiza la secuencia, te dice que o hay
2:48:01un cierre de leucinas o hay una hélice
2:48:03vuelta hélice o hay un dedo de zinc o
2:48:06hay un dominio amiótico. Vos tendrías
2:48:08que sospechar que quizás se trate de un
2:48:11factor de transpción, aunque no esté
2:48:14previamente caracterizado. Es una
2:48:16primera hipotesis para investigar. Puede
2:48:18no serlo, puede ser una proteína que no
2:48:20funcione como factor de transición
2:48:21regulatoria y que tenga algún motivo,
2:48:23pero en general estos motivos están
2:48:25presentes en los factores de transición.
2:48:31Bueno, ¿Ves qué pasa? Que si yo cuento
2:48:33dominio amiótico y les va instalada lo
2:48:35cuento.
2:48:37Entonces mañana a las 14 vamos a volver
2:48:41sobre las características de fase de
2:48:43transcripción para terminar. con qué es
2:48:47lo que hace que un organismo se forme un
2:48:50músculo, qué es lo que hace que un
2:48:52organismo se forme un
2:48:54por la regulación de la transición. Pero
2:48:56nos vemos mañana a

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