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Seminario 8 Señalización intercelular en organismos pluricelulares y diferenciación - Tomas Falzone — Transcript

by Biología Molecular y Genética FMED - UBA · 6,711 words · 1,116 segments · language en · Watch on YouTube

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0:02Hola. Eh, vamos a empezar con el
0:06seminario número ocho, que habla acerca
0:08de la señalización entre células en
0:11organismos multicelulares como los
0:13nuestros y eh cómo el proceso de
0:15señalización está involucrado con la
0:17diferenciación celular. Entonces, vamos
0:20a empezar con la idea de que e
0:23inicialmente tenemos una molécula que va
0:26a ser una señal. Es señal va a ser
0:28reconocida por un receptor.
0:32En en todos los casos este receptor va a
0:33ser una proteína y eso va a permitir la
0:37inducción o la generalización de una
0:39cascada de señalización intracelular,
0:41que es lo que va a a
0:44permitir eh en todo caso generar una
0:48respuesta, ya sea una respuesta
0:49metabólica, ya sea una respuesta en la
0:51regulación de la expresión o el cambio
0:53en la estructura o remodelación de el la
0:57célula.
0:59Entonces, podemos entender que eh
1:02hablamos de distintos elementos en esta
1:05señal y que pueden cumplir o ser
1:07generadas por molécul moléculas,
1:09distintos tipos de moléculas que van a
1:11cumplir una una función distinta.
1:15Dependiendo de las características de
1:16esta interacción de molécula y su
1:19receptor, ligando y receptor, podemos
1:21hablar de distintos tipos de de
1:23señalizaciones. Vamos a ver los tipos de
1:25receptores, las vías que se activan en
1:27cada tipo para poder entenderlas y
1:29relacionarlas con cada sistema de
1:32señalización y después, ¿cuál sería la
1:34respuesta o entender los tipos de
1:36respuesta?
1:42Eh, entonces cuando hablamos de una
1:45señalización entre dos tipos de células
1:48o dos células en este caso, perdón, eh
1:50que eh una de las células posee e
1:54anclado en su membrana una señal y la
1:56otra célula posee en su membrana anclado
2:00el receptor, entonces la señalización se
2:03produce en dos células que están
2:05contiguas. hablamos de una señalización
2:08substacrina que se produce de célula a
2:10célula y necesita del contacto de las
2:14proteínas de una de una célula con las
2:16proteínas de la otra
2:18célula. Entonces, eh vimos esta eh
2:22comunicación substacrina. En este caso,
2:24si esta es la membrana plasmática y
2:25estas son las integrinas de la membrana
2:27plasmática, esta célula, en este caso no
2:29se está comunicando con otras células,
2:31se está comunicando con las fibras o
2:33proteínas de la matriz extracelular.
2:36Entonces, esta sería una comunicación
2:38célula a matriz. ¿Okay?
2:41Y de nuevo está eh comunicaciones eh de
2:45contacto directo, por eso la seguimos
2:46llamando substacrina, pero en este caso
2:49es de célula a matriz.
2:51Cuando tenemos una eh señal que es
2:54producida por una célula que va a ser eh
2:58recibida por las células que se
3:00encuentran eh eh en el entorno y a su
3:03vez esa misma célula posee el receptor
3:06capaz de recibir esta señal, estamos en
3:09la presencia de una eh señalización
3:11autócrina. Esta es entre mismas células
3:14o a una célula misma. Sin embargo,
3:18cuando esta señal se produce entre una
3:21célula y es recibida por células vecinas
3:23de distinto tipo, estamos eh que están
3:26próximas, o sea, la molécula se libera,
3:28pero la señalización es próxima. No hay
3:30contacto directo célula a célula, sino
3:32más bien es una molécula que se libera
3:34al medio. Estamos en una en una
3:37condición dealización paracrina.
3:41Todas este tipo de señalizaciones se
3:43producen en células o que están en
3:45contacto unas con otras o célula matriz
3:48y substácina o que están en un una
3:51cercanía significativa, ya sea autócrina
3:54o eh paracrina. Cuando la señalización
3:57se produce a través de liberar una señal
4:00que va a distribuirse a distintas
4:03regiones por un eh torrente, ya sea
4:05sanguíneo, linfático, por un sistema de
4:08vehiculización que llegue luego a una
4:11célula receptora o con un receptor para
4:14la señal que está a grandes distancias
4:16de esta eh molécula o de esta célula que
4:19se ha originado. Empezamos a hablar de
4:21una señalización endócrina.
4:25Por último, vamos a ver un sistema de
4:27señalización que puede eh eh
4:31establecerse entre una célula y su
4:33célula target, que es a través de la
4:36liberación de un neurotransmisor a
4:37partir de una célula específica que es
4:39la neurona. Entonces, esta se llama la
4:42neurotransmisión. Esta célula o este
4:45cuerpo celular específicamente puede
4:47estar ubicado muy lejos de esta célula
4:50muscular. Por ejemplo, puede haber una
4:52célula en la médula que conecta con un
4:55músculo, ¿okay? Eh, en la periferia.
4:58Esta distancia es muy grande. Sin
4:59embargo, la continuidad celular hace que
5:01la liberación del neurotransmisor se
5:03produzca de una manera muy cercana a
5:06partir de la secreción de vesículas en
5:09un eh espacio sináptico donde existen
5:12los receptores específicos para eh esta
5:14señal.
5:19Entonces, vamos a ver que esta señal es
5:21a distancia y la otra es eh considerada
5:25eh local por la liberación del
5:29neurotransmisor. Eh podemos hablar desde
5:33el punto de vista de eh la señal. Antes
5:37vimos el tipo de célula que interactúan.
5:39Ahora sí podemos eh eh desde el punto de
5:41vista de la señal podemos separarlas en
5:44señales no solubles. En este caso las
5:46yácinas serían señales no solubles que
5:48no son secretadas a un medio y difunden
5:52o señales solubles que eh eh podrían ser
5:56ya sea en la condición de autócrina, en
5:58la de paráquina o en laal endócrina.
6:01Esto necesitamos que la molécula entre
6:03en solución, ya sea en la matriz, ya sea
6:06en un ambiente en células cercanas o ya
6:09sea en un torrente sanguíneo, ¿okay? Y
6:11sea distribuida a grandes
6:14distancias. Cuando hablamos de las
6:16señales, podemos distribuir esas señales
6:18en señales hidrofíbic hidrofílicas o
6:21hidrofóbicas. Las hidrofílicas
6:23generalmente son eh grandes y tienen una
6:26carga. Entonces, les impide pasar a
6:28través de la membrana, ¿okay? por eh no
6:32tener afinidad por los lípidos. Y
6:34entonces la forma de recibir esa señal o
6:36de reconocer esa señal va a ser a través
6:38de un receptor. Generalmente estos
6:40receptores se encuentran en eh la
6:43membrana plasmática. En este caso
6:45estamos lícula hidrofírica podría ser
6:48una proteína con carga dada su
6:51composición proteica con estructura
6:53terciaria no puede pasar a través de la
6:55membrana. es reconocida por un epítope
6:58eh eh en un receptor que reconoce
7:01especialmente alguna eh fragmento de
7:04esta
7:05proteína. Podemos separarlas desde el
7:08otro lado en las señales hidrofóbicas
7:10que generalmente son pequeñas, que eh no
7:13tienen carga y generalmente son de
7:15origen lipídico. ¿Cómo podemos hablar de
7:17las hormonas esteroidas que son
7:19producidas a partir del colesterol y
7:21entonces tiene un origen lipídico? Estas
7:23señales pueden atravesar la membrana
7:26plasmática y generalmente su receptor se
7:28encuentran o en el citoplasma o en el
7:30núcleo. Y existe tanto para este sistema
7:34como para este sistema un mecanismo de
7:37señalización posterior que es lo vamos a
7:39ir
7:43estudiando. Hablamos de los sistemas de
7:46señalización, hablamos de caracterizar
7:48las eh la señalización a partir de las
7:50moléculas señal. podemos caracterizarla
7:53a partir de los receptores, ¿okay? Y
7:56entonces empezamos a hablar de distintos
7:58tipos de receptores. Si nos concentramos
8:00en las señales solubles, hidrofíricas,
8:03tenemos receptores que van a estar
8:05localizados siempre en la membrana
8:07plasmática. Y podemos distribuir estos
8:10receptores de tres tipos. un receptor de
8:12canal iónico que sería regulado por
8:14ligando. La señal en este caso es el
8:16ligando que se une a una estructura de
8:19canal o o eh sí de
8:23de pasaje de canal eh en la membrana
8:26plasmática. Generalmente son estructuras
8:29complejas de sus unidades que forman un
8:31poro o un canal a través de la membrana
8:34y cuando la señal se eh eh interacciona
8:38con el receptor, en este caso con el
8:39canal, este canal pasa de un estado
8:41cerrado a un estado abierto permitiendo
8:44el pasaje de iones. Por eso se llaman
8:46canales iónicos que controlan de manera
8:49directa el flujo de iones a través de la
8:51membrana plasmática.
8:53Vamos a tener distintos ejemplos de
8:54estos canales, canales que dependen del
8:57ligando y del voltaje. Pueden modelar el
8:59voltaje de
9:00membrana. Podemos hablar de señales
9:03también hidrofíblicas que van a estar
9:05actuando ahora sobre eh receptores en la
9:09membrana plasmática que son receptores
9:11asociados a la proteína G.
9:14En este caso son receptores de siete
9:16pasajistas membranas que cuando son
9:19activados por una señal, en este caso
9:21una proteína, se eh asocian de manera
9:25intracelular con la proteína G para dar
9:29activación a otra enzima, en este caso
9:31una delineatoiclasa, que cuando
9:34interactúa con la el la proteína G
9:37activada se modifica generalmente por
9:41fosfoilación y esa fosforilación induce
9:44una señalización intracelular para
9:46modular la actividad dentro de la
9:49célula. Por último, vamos a entender que
9:52existen para proteínas eh receptores, en
9:55este caso receptores asociados a
9:56actividad enzimática, que los vamos a
9:58conocer como del tipo tirosina quinasa.
10:01¿Qué pasa? Estos receptores generalmente
10:03están en dimeros, tienen una región de
10:07reconocimiento y una región
10:08intracelular. Cuando se produce la
10:11dimerización por activación, por ligando
10:13por una proteína que es la señal, estos
10:16se acercan, se dimerizan, se se juntan
10:20los receptores y al juntarse pueden
10:22tener actividad recíproca, entre ellas
10:24de fosforilación. son quinaas,
10:27fosforilan uno al otro el receptor y
10:29esta fosforilación intercambiada de
10:32receptores es lo que hace la actividad o
10:34produce la actividad intracelular que va
10:36a actuar como una cascada posteriormente
10:39de señalización sobre otras proteínas
10:41que van a generar el
10:44efecto. Tenemos ejemplos ahora eh para
10:48cada uno de estos eh receptores que lo
10:50vemos en detalle. en este caso, canales
10:52iónicos que permiten la el pasaje de un
10:54ion a partir de un de un
10:57neurotransmisión transmisor, podría ser
10:59eh la acetilcolina que eh llega a este
11:03receptor, se pega al receptor, permite
11:06la apertura del receptor y el pasaje de
11:08iones a través de la membrana. Eh, otro
11:11ejemplo que van a ver en los libros, eh,
11:14canales iónicos que eh permiten el
11:17pasaje de sodio, de potasio, de cloro,
11:20se abren de manera regulada cuando un
11:24mensajero es capaz de interactuar con el
11:26canal y entonces permitir a favor de
11:28Gadiente el pasaje de estos iones. Esto
11:31va a cambiar las propiedades eléctricas
11:33de la célula, muy presentes en las
11:35neuronas para modular su potencial de
11:37membrana, muy presentes en las células,
11:39en las neuronas para comunicarse una
11:42neurona con otra. En este mecanismo del
11:46neurotransmisor hablamos del reyector
11:49asociado proteína G. En este
11:52caso, el tanto los receptores asociados
11:55a proteína G como los de tirosina ginasa
11:57hablamos que van a permitir una
12:00transducción intracelular una vez que el
12:02ligando o la molécula señal se asocie
12:05con el receptor. Es una
12:07modificación de cascada. se llama de
12:09cascada porque permite diversificar y
12:12amplificar los sustratos que van a ser
12:15siendo activados y permitir la respuesta
12:18celular, ya sea de actividad celular, de
12:21regulación de la expresión, de
12:23remodelación de los mecanismos de
12:26citoesqueleto. Entonces, vamos a ver
12:29principalmente el ejemplo del receptor
12:31acoplado a proteína G. vemos como existe
12:35la posibilidad de interactuar con una
12:38proteína G
12:40moduladora. Cuando se activa esta
12:42proteína G se disocia del receptor y es
12:44capaz de ir a actuar sobre ahora la
12:46delilatoociclasa. Pueden ser activadoras
12:48o inhibitorias de la adelineatociclasa.
12:51Y esta proteína G lo que va a permitir
12:52es que laatociclasa, cuando se active
12:55transforme el ATP en AMP cíclico y el
12:58AMP cíclico ahora va a actuar como señal
13:00de eh de cascada. Este amepec cíclico
13:04puede activar a otras quinaas, como por
13:07ejemplo la PKA en el citoplasma. Esa PKA
13:10va a tener distintas modas de ser
13:13regulada por fosforilación eh y activada
13:16por el el Mempico. Esto libera ciertos
13:21eh activadores que pueden actuar como eh
13:24cascada de señalización nuclear y
13:27factores de transcripción, como vamos a
13:29ver acá ejemplo, el CREB o el CBP que
13:33van a permitir el anclaje y el
13:36ensamblado de la maquinaria de
13:38transcripción basal. para iniciar los
13:40mecanismos de transcripción de genes, en
13:42este caso eh específicos dependiendo de
13:45los factores que
13:48haya. Por otro lado, nuevamente una
13:50señal soluble activa ahora los
13:52resultados de tirosina quinasa. Estos
13:55dierizan entre ellos y se autofoforilan.
13:58Uno fosforila al otro. Al estar esta
14:00proximidad y permitirse la
14:02autofofilación de uno y otro, esto llama
14:05a dominios de activación de
14:07autofosfabilación que pueden ser
14:09reconocidos por proteínas con dominio
14:10SH2. Y este reconocimiento de las
14:13proteínas con dominio CH2 va a permitir
14:16actuar sobre una cascada de señalización
14:18de quinaas que permiten la remodelación
14:20de las funciones de la célula.
14:22Por ejemplo, vamos a dar un
14:24ejemplo que se produce eh eh
14:27específicamente en el músculo estado
14:29esquelético que ser etiocina quinasa
14:34posingesta eh en nuestro organismo, se
14:36produce un aumento en la eh secreción eh
14:40perdón en la incorporación de glucosa.
14:42Eso es reconocido en nuestro organismo y
14:45responde por células eh pancreáticas
14:48específicas eh del de los islotes del
14:52páncreas en la en el aumento de la
14:55liberación de insulina. La insulina es
14:58liberada en el páncreas, entra en
15:01circulación, es distribuida a lo largo
15:04del organismo por un sistema de vía de
15:06señalización endócrina y permite la
15:09activación del receptor de
15:11tiocinaquinasa en células target que se
15:13encuentran lejos de las células de
15:15producción de esta señal. Cuando se
15:17dierizan estos receptores permiten la
15:20autofosforilación, esa autofrilación
15:22genera una cascada de fosforilación de
15:25enzimas. eh traductoras de la cascada y
15:28van a permitir llegar a una regulación
15:32de eh la síntesis de expresión de
15:35mensajeros, en este caso la
15:36transcripción, principalmente los
15:39transportadores de glucosa para que
15:40estas células ahora presenten en
15:43membrana el receptor, perdón, el
15:46transportador de la glucosa y puedan
15:48incorporar o captar glucosa dentro de la
15:51célula para poder funcionar.
15:55Volvemos ahora sobre los otros tipos de
15:57señales que serían las señales
15:59hidrofóbicas. Y estas señales lo que van
16:01a permitir es eh eh perdón, estas
16:06señales son principalmente producidas a
16:09partir de
16:10eh componentes lipídicos como el
16:13colesterol, que son modificados para
16:15generar glucocorticoides o las hormonas
16:18esteroidas como la progesterona, la eh
16:21los andrógenos, que lo que son moléculas
16:24de origen lipídico con estructuras
16:26básicas, simples y sin cargas definidas.
16:29Esto lo que hace es que eh sean, además
16:32de ser producidas por células que se
16:34encuentran específicamente en ciertos
16:35lugares y enviadas a través de largas
16:38distancias por eh sistemas de eh
16:40circulación como el como el torrente
16:43sanguíneo, lo que van a generar es que
16:45su acción se encuentra a células
16:47distantes con receptores específicos,
16:50una vía de señalización endócrina. Los
16:52receptores para este tipo de moléculas
16:55se encuentran en el citoplasma o en el
16:57núcleo. Estas moléculas pequeñas no
17:00cargadas de origen lipídico pueden
17:02atravesar los lípidos de la membrana y
17:04entran dentro del citoplasma. Son
17:06reconocidas por proteínas en el
17:08citoplasma que pueden ahora tener un
17:10cambio estructural y actuar como
17:13factores de transcripción.
17:15para una de las requisitos para hacer un
17:18factor de transcripción es unirse al ADN
17:20y estos lo harán en las secuencias
17:22regulatorias para inducir la expresión
17:24de genes específicos. vemos en mayor
17:27detalle con diferentes eh eh imágenes
17:31como un glucoogorticoide en este caso es
17:33capaz de unirse al receptor. Este
17:36receptor cuando eh eh reconoce esta
17:40señal se dieriza y se disasocia de una
17:43chaperona que la viene protegiendo,
17:45liberando ahora o exponiendo una señal
17:48de localización nuclear. Ya sabemos
17:50porque vimos el seminario de señales que
17:52la exposición esta señal de señalización
17:55nuclear le va a permitir interactuar con
17:58las RAN GTP para entrar a través del
18:01poro nuclear en el núcleo. Una vez que
18:02entran, se disocia eh
18:06el perdón, RAN GDP. Una vez que entra,
18:09se disocia el GDP y libera el el el
18:14receptor. Este receptor actúa como
18:17factor de transcripción. Para actuar
18:18como factor de transcripción tiene un
18:20dominio de unión al ADN. Puede pegarse a
18:23secuencias regulatorias y actuar con un
18:26coactivador para llamar a los mecanismos
18:29de transcripción y inducir la
18:31transcripción de genes específicos.
18:37Entonces vemos de nuevo otro ejemplo de
18:40la hormona, otro ejemplo del receptor
18:42que en este caso vemos como este
18:45receptor actúa por dimerización entrando
18:48a el núcleo y pegándose por sus dominios
18:51de unión al ADN a secuencias
18:53regulatorias. En este caso, eh esta
18:56proteína receptora tiene una función de
18:59unión eh eh al ADN y actúa una vez que
19:03está activada dentro del núcleo,
19:05regulación local como un factor de
19:08transcripción. ¿Okay? Y
19:10se permite también no solo inducir la
19:13expresión de gene, sino remodelar la
19:16estructura de cromatina para generar o
19:18permitir la expresión de transcript.
19:26Bueno, vamos a hablar eh de los tipos de
19:28señalización ycrina. Vamos a ver que
19:31existían señalizaciones ycrina eh de
19:35tipo eh célula matriz y también eh de
19:39célula célula. En este ejemplo tenemos
19:42el ejemplo de las integrinas. Estas
19:44integrinas eh eh estando eh eh como
19:47proteínas estructurales de membrana,
19:49puede interactuar con proteínas dentro
19:52del eh citoplasma y a su vez interactuar
19:56con proteínas en el extracelular de
20:00fibras específicas de la matriz
20:01extracelular. Esto lo que permite es un
20:03anclaje de la célula sobre una matriz,
20:07en este caso una matriz extracelular,
20:09permitiendo uniones eh que van a ser
20:12uniones eh de eh, ¿cómo se dice? De
20:15anclaje y eh empezar a modificar la
20:20fosfoilación de estas proteínas
20:22adaptadoras dentro del citoplasma que
20:24permiten llamar a distintos reguladores
20:26y actuar no solo como anclaje, sino
20:28también como vías de señalización.
20:30Entonces, lo que vamos a ver es que las
20:32integrinas son capaces no solo de eh
20:35modular la interacción de la membrana
20:37plasmática con la matriz, sino también
20:38señalizar a partir de esta unión eh en
20:42dentro de la
20:44célula. Otra de los mecanismos de
20:47señalización substácina está mediado por
20:49otro tipo de receptores, en este caso
20:51los receptores de eh efrinas y eh de EPH
20:56y efrinas. Este eh son eh muy
20:59importantes porque permiten una
21:02señalización dual dependiendo del tipo
21:04de unión. En este caso, la señal es
21:07producida por una por una proteína,
21:09perdón, que tiene eh que está unida por
21:13de manera eh directa a la membrana eh de
21:16la célula uno, interactúa con el
21:19receptor que tiene un pasaje
21:20trasmembrana de la célula dos y esta
21:23señal eh y este mecanismo de
21:26señalización permite que la señal
21:28induzca en este receptor una
21:30modificación que va a permitir no solo
21:33eh reconocerla la señal, sino generar en
21:35la respuesta en la célula como una
21:38respuesta de adhesión, de repulsión, de
21:41proliferación, eh de migración y de
21:45guiado principalmente de crecimiento
21:47aconal.
21:48El anclaje que veíamos de esta molécula,
21:52eh en este caso en la célula uno, puede
21:54ser un anclaje eh GPI, como los que
21:57vimos que se producen en retículo
21:59inicialmente como vías de señalización
22:01para proteínas que son expuestas en en
22:03el extracelular de la membrana
22:05plasmática puede poseer un un pasaje
22:08trasmembrana y en este caso el receptor
22:11actúa como un receptor tiocinaquinasa
22:13porque posee dentro del eh del de la
22:17célula dos en el espacio citoplasmático,
22:20una actividad quinasa que permite
22:23fosforilar y activar vías de
22:26señalización intracelular.
22:32Podemos caracterizar las señales desde
22:33un punto de vista funcional o
22:35topológico. Funcional. Hablamos si
22:38regulan eh alguna función de la célula
22:40como puede ser el citoesqueleto, la vía
22:43metabólica, la expresión de genes, la
22:45permeabilidad. Desde el punto de vista
22:47topológico pueden ser eh asociados a
22:50cómo eh se encuentra la estructura que
22:53recibe esa señal. Si estamos hablando de
22:55una balsa lipídica, que hemos visto que
22:57las balsas lipicas son estructuras en la
23:00membrana que concentran diferentes tipos
23:03de fosfolípidos, diferentes tipos de
23:05proteínas en una densidad definida para
23:07maximizar el el fenómeno de
23:11señalización, ¿okay? o estamos hablando
23:14de señalizaciones globales donde no
23:16existe una centralización en una región
23:19de la membrana para poder producir esta
23:21señal. Tenemos acá el ejemplo de la
23:24balsa lipídica. Sabíamos que esta balsa
23:26lipídica son microdominios de la
23:27membrana, poseen, como les mencionaba,
23:30una distinta concentración de
23:32glucolípidos, efingomielina y
23:34colesterol, lo que cambia la fluidez se
23:39digamos y este cambio en la fluidez lo
23:41que permite es la
23:42concentración de de los receptores
23:45dentro de esta unidad de membrana para
23:47poder maximizar los fenómenos de eh
23:51señalización. Además, estas el balsas
23:54lipídicas se caracterizan por no
23:56disolverse fácilmente en detergentes no
23:58iónicos y entonces pueden ser utilizados
24:00estos detergentes para eh purificar de
24:04manera controlada las balsas lipídicas.
24:08Y un ejemplo de eh internalización
24:12mediada por balsa lipídica son las
24:14caviolas que pueden permitir la
24:17invaginación de la membrana en estas
24:19regiones enriquecidas para señalización,
24:22permitiendo ahora la incorporación de
24:24moléculas de señalización de manera
24:28aumentada a partir de la invaginación de
24:32las balsas lipídicas en estas
24:33estructuras de caveola.
24:38Las balsas lipídicas, además permiten
24:42eh separar o diferenciar el sistema de
24:45señalización. Dada la densidad de
24:48lípidos y proteínas, nosotros podemos
24:51regular la señalización haciendo que las
24:53proteínas señalizadoras no estén en la
24:55balsa y permitiendo su entrada a la
24:57balsa una vez que necesitamos la
24:59señalización o la interacción de dos
25:01moléculas que se produzcan con distinta
25:03afinidad, dado que si están o no
25:05señalizadas dentro de la balsa lipídica.
25:08Y entonces la consecuencia de tener una
25:11región de fosfolípidos determinada y la
25:14segregación independiente de moléculas
25:18señalizadoras dentro o fuera de la balsa
25:21va a permitir una mayor regulación.
25:24Entonces, una interacción más precisa
25:25entre los componentes es una regulación
25:28eh más eh compleja y controlada del
25:31mecanismo de señalización. Y si
25:33estuvieran presentes y condensadas,
25:36permiten eh regular la velocidad de
25:39interacción de estas moléculas y eh
25:42nuevamente es una eh elevación en
25:45mecanismo de regulación.
25:50Si bien nosotros de modo didáctico
25:53describimos las vías de señalización de
25:55manera separada, estas generalmente
25:57están concatenadas y eh diversificadas
26:01en diferentes mecanismos, lo cual
26:05complejiza y permite una regulación
26:07mayor y genera una interconexión
26:10bastante importante entre los nodos de
26:13información que se integran dentro de la
26:14célula. Entonces, una misma señal,
26:16dependiendo de su concentración de
26:18receptores, de cascadas de señalización,
26:20puede favorecerse por una vía o por la
26:22otra, dependiendo de cómo la célula se
26:25encuentra preparada para esta señal. Acá
26:27tenemos
26:28un ejemplo complejo de cómo distintas
26:33señales pueden interactuar por vías
26:35similares o diferenciadas, vías más eh
26:39presentes o menos presentes y cada una
26:41actuar sobre diferentes
26:44receptores y entonces modular de manera
26:48eh congruente y coordinada diferentes
26:51moduladores. la mayoría terminan o
26:54involucran la modulación de factores de
26:57transcripción porque van a terminar
26:59generando un cambio la expresión de
27:00genes. Sabemos que también modulan
27:03muchos componentes del citoplasma.
27:05Sabemos que podemos modular la
27:06mitocondria si fuéramos a inducir
27:09mecanismos de de muerte a través de las
27:11jaspasas. Sabemos que podemos modular
27:13las vías de señalización que van a
27:14terminar en factores de transcripción
27:17que modulan la expresión de genes.
27:18Sabemos que podemos remodelar el
27:20citoqueleto de actina y miosina sin
27:22entrar de manera directa en la
27:25regulación de la expresión de gén.
27:26Entonces, podemos cambiar la forma
27:28además de cambiar la expresión.
27:29Entonces, estas vías interconectadas
27:32permiten una regulación y una
27:34complejidad del sistema bastante
27:37importante. Vamos ahora a repasar un
27:40poco con un ejemplo un mecanismo de una
27:43misma célula o los tipos de células
27:46generan distintas vías de señalización
27:49que permiten modular el proceso de
27:52maduración, activación y la apoptosis de
27:55la célula dependiendo de una misma señal
27:58eh que pueda estar involucrada en este
28:00mecanismo. Por
28:02ejemplo, vamos a hablar de dos señales.
28:05Vamos a hablar de los estrógenos y la
28:07hormona. eh eh liberadora de
28:12eh la PTH, que es un ligando soluble, en
28:16este caso hidrofílico, que es una
28:18proteína. Este es un estrógeno de origen
28:20lipídico. Ambos tienen acciones sobre el
28:23sistema de células específicas que son
28:26encargadas en la médula ósea de generar
28:28la producción de fibra eh eh o matriz eh
28:33ósea o la resorción de fibra o matriz
28:37ósea. Entonces existe un mecanismo de
28:41receptores y de señalización a partir de
28:45estas moléculas, ya sea la PTH actuando
28:49como una proteína que posee un receptor
28:54que va a estar en membrana o ya sea a
28:56partir de los estrógenos que actúan de
28:59manera de señalización como de origen
29:02lipídico como un ligando hidrofóbico que
29:05te posee un receptor dentro de la membr
29:16[Música]
29:17Eh, acá me faltan me faltan eh me faltan
29:22las diapositivas medio ordenadas. Sin
29:24embargo, lo que podemos ver es que
29:25cuando esta célula se activa es capaz de
29:28producir un una molécula, en este caso
29:31el OPG, que es capaz de interactuar con
29:34un receptor que se encuentra en la
29:36membrana plasmática. Entonces, inducir
29:38una vía autóctrina de señalización. A su
29:42vez, esta eh señalización de la célula
29:46que es capaz de modular la cantidad de
29:50eh resorción de fibra posee una
29:52señalización eh de eh eh paraclina de
29:57interacción de esta
30:00eh
30:01[Música]
30:02e molécula, perdón, receptor que se
30:05encuentra en su en su membrana.
30:08Entonces, la interacción de la el
30:09receptor de esta membrana con esta eh
30:12receptor va a permitir la señalización
30:15de de entre estas dos células.
30:29E vamos a ir de nuevo con esta
30:31diapositiva porque eh me armé un matete.
30:35Tanto la hormona paratioidea como los
30:38estrógenos son capaces de regular la
30:41producción de matriz ósea o la resorción
30:43de matriz ósea porque es un sistema
30:45dinámico que depende de la producción de
30:48matriz y de la resorción a partir de
30:51estas células que son encargadas de
30:53controlar la eh la firmeza de la matriz
30:58eh ósea. ¿Okay? Entonces, la hormona
31:02paratiroidea es capaz de actuar sobre un
31:04receptor de membrana. Esta es una
31:05proteína y activa esta célula para que
31:09produzca al receptor de rank eh ligando
31:12al es una proteína transmembrana que se
31:15encuentra expresada en eh en la membrana
31:18de esta célula. Y los estrógenos, por
31:21otro lado, son capaces de eh favorecer
31:24la producción de matriz. entran a través
31:27de la membrana plasmática en esta
31:28célula, permiten o inducen la
31:31producción, la síntesis, eh la
31:33transcripción de OPG, del mensajero para
31:36OPG. OPG es secretado y actúa de manera
31:40autócrina porque OPG es capaz de
31:42bloquear la acción de eh rank
31:47ligando. La CELO es capaz de eh eh
31:50generar o modular la eh matriz
31:56extracelular ósea por resorción. es esta
31:59célula por excelencia, que es una célula
32:01capaz de secretar un montón de
32:04contenidos de isosomas y eh acídicos
32:07para
32:08eh eh degradar la matriz ósea. Es
32:12activada por la expresión, interacción
32:16de eh de forma paracrina de rang ligando
32:19sobre el receptor de rank. ¿Okay?
32:22Entonces, si se produce hormona
32:24paratiroida, se estimula eh este
32:27receptor de membrana y se produce
32:30rangligando que va a actuar sobre de
32:33forma paracnea para estimular la
32:35resorción ósea. Si se produce liberación
32:38de estrógenos, se produce una
32:40señalización a nivel intracelular por
32:43receptor de citoplasmáticos que actúan
32:46como reguladores de la expresión, se
32:49libera OPG que actúa de forma endógena e
32:52perdón autócrina para bloquear a rang li
32:55ligando y frenar la activación de esta
32:58célula. Por lo tanto, se produce una
33:00liberación de matriz y se favorece la
33:03producción de eh de
33:06matriz. Espero que haya quedado claro.
33:09Me armé un matri al principio. Fíjense
33:11de mirarlo en el libro y fíjense de
33:13venir a las clases de los martes donde
33:15podemos evacuar dudas acerca de este
33:22mecanismo. Señalización. Podemos hablar
33:24de señalización eh eh en los sistemas de
33:28eh de, ¿cómo se dice? De inducción de
33:31célula a través del ciclo celular y la
33:34modulación de esta señalización en eh
33:37desregulación como el cáncer. La
33:40transición de una célula normal a una
33:41célula maligna implica un mecanismo de
33:44activación de vías de señalización
33:46interior celular que empiezan a
33:48desregularse. No funcionan de la manera
33:50que deberían funcionar de manera
33:52correcta. Un aspecto central es que
33:54pierden la capacidad para detectar las
33:56señales y responder de manera adecuada o
33:59controlada a las mismas.
34:02hablamos eh y hemos eh
34:05mencionado diferentes eh moléculas eh ya
34:08sea receptora, ya sea eh de señalización
34:11intracelular o de moléculas que pueden
34:14ir al núcleo que actúan como eh eh en
34:18este caso cuando van al núcleo como
34:20factores de transcripción que van a
34:22favorecer la progresión del ciclo
34:24celular. Sabemos que
34:26las proteínas que se involucran en la
34:31regulación del ciclo celular, ya sea de
34:33manera positiva, las vamos a llamar eh o
34:36sea, que aumentan la eh la inducción del
34:39ciclo celular, la vamos a llamar
34:41protoncogenes. Y sabemos que cuando hay
34:44alteraciones de desregulación, de
34:47señalización de estos protoncogenes,
34:49estamos entrando en mecanismos donde
34:50estos protocogenes se modulan, se
34:53desregulan eh de manera eh no controlada
34:57y se transforman ahora en oncogenes que
34:59son inducen la proliferación desmedida y
35:02están presentes en eh ejemplos de eh
35:06crecimiento tumoral anormal o inducción
35:09de cáncer. Uno de estos ejemplos podría
35:12ser eh o podría involucrar una señal
35:16proteín eh proteica soluble hidrofílica
35:20que activa un receptor quinasa. Esto
35:22puede ser una señal como factor de
35:24crecimiento y este es un receptor
35:26tirocina quinasa. Esta señal dieriza el
35:29receptor. Sabemos que los receptores de
35:31tiocina quinasa se autofaforilan y
35:34activan cascadas específicas. pueden ser
35:36de las ras y mapquinas o eh
35:40fosforinoscitol, tres fosfato y AKT.
35:43Ellos van a actuar sobre diferentes eh
35:46quinaasas o eh fosfatazas en mecanismos
35:50de amplificación de cascada posteriores
35:52que van a terminar modulando los
35:55factores de
35:56transcripción. Estos factores de
35:58transcripción van a permitir ahora la
36:00transcripción de genes específicos. Uno
36:03de estos factores de crecimiento
36:05actuando sobre proteínas eh tirosina
36:08quinasa, lo que va a permitir es regular
36:10la expresión, en este caso de la ciclina
36:13D y entonces si aumento la expresión de
36:16ciclina D, favorezco la inducción o la
36:19activación de las clinazas dependientes
36:20de ciclinas y esto me lleva a progresar
36:23en el ciclo celular.
36:25Si hubiera una eh activación desmedida,
36:29ya sea por la presencia
36:31ligando, mucho ligando o una activación
36:33de medida por no la presencia de
36:35ligando, sino porque estos receptores
36:37tirosina quinasa se autoactivan sin
36:40presencia de ligando, esta generación o
36:43activación de la cascada de señalización
36:45aumenta, se transcribe, ciclina y se
36:48pasa o se progresa al ciclo celular de
36:50manera descontrolada, sin señal eh que
36:54permita permita entonces entrar en ciclo
36:56celular. Sabíamos que el la ciclina D es
37:00importante eh paraar el ciclo celular
37:03principalmente en el punto de
37:05restricción porque e sabemos
37:08que esta ciclina es necesaria para
37:11fosforilar principalmente a
37:14retinoblastoma.
37:16retinoblastoma generalmente se encuentra
37:18unido al factor E2F y entonces impide
37:21este factor de de iniciación que se
37:24pegue al a la maquinaria eh para
37:27favorecer el reclutamiento de la eh
37:29transcripción basal y entonces lo tiene
37:31secuestrado. Cuando es fosforilado se
37:33hace inactivo, cuando se inactiva se
37:36despega del factor E2F y E2F ahora puede
37:40empezar a producir mayor cantidad de
37:42ciclinas, ¿okay? que van a permitir y
37:45mayor eh expresión de los genes
37:47necesarios para progresar en este punto
37:50de
37:53restricción. Señal, factor de
37:55crecimiento, un receptor, cascada de
37:57señalización que termina en el núcleo
37:59produciendo ciclina D y luego
38:02perpetuando esta autoactivación por
38:05medio de la producción de mayor cantidad
38:07de ciclinas, en este caso ciclina.
38:11Factor de crecimiento. No confundan
38:14factor de crecimiento con factor de
38:15transcripción. Un factor de
38:16transcripción, la propiedad que tiene es
38:18la posibilidad de unirse al ADN y
38:20regular la expresión. Este factor de
38:22crecimiento lo que induce es la
38:24proliferación de las células. ¿Cómo lo
38:25hace? Porque es una proteína que es
38:28reconocida de manera extracelular,
38:30induce la activación de un receptor
38:33tirosina inasa que va a permitir la eh
38:37generación o la inducción de estas
38:40cascadas de señalización, ya sea por la
38:42vía de ras mapquinas o por la vía de
38:46inocitol trefosfato y la vía de AKT.
38:52Entonces, los procesos de proliferación
38:55y también de diferenciación están
38:58mediados por señales que vienen a la
39:00célula de diferente manera y permiten
39:03una expresión diferencial de los genes
39:05rí abajo de estas señales. Durante el
39:08desarrollo, eh la célula pasa de una
39:10única célula, la célula huevo gotota a
39:13un sistema multicelular. Entonces,
39:15primero se inducen sistemas de
39:17proliferación casi sin diferenciación de
39:20estas células madre que van a permitir
39:22amplificar el número de células y a
39:24medida que estas células vayan
39:26segregando factores de transcripción
39:28haciendo estas diferencias en
39:30divisiones, como vimos, simétricas o
39:32asimétricas, van a empezar a permitir
39:35los procesos iniciales de diferenciación
39:37celular en el que estas células van a
39:40empezar a ser unas diferentes a otras
39:43adquiriendo identidades diferentes y
39:45funciones especializadas. ¿Cómo lo
39:47hacen? Por una regulación diferencial de
39:50la expresión de genes a partir de un
39:52mismo genoma. Entonces, esta
39:55diferenciación es progresiva en el
39:57tiempo y a medida que se aumenta el
40:01fenómeno de
40:02diferenciación eh perdón, se aumenta el
40:04fenómeno de diferenciación, se disminuye
40:07la capacidad de proliferación y entonces
40:10en sus estadíos terminales de
40:12diferenciación estas células pierden la
40:15capacidad
40:18proliferativa. veíamos como a partir de
40:21esta célula podíamos tener mecanismos
40:26de ¿Dónde está mi
40:29puntero? Se meó el puntero. A ver, ahí
40:32estaría.
40:34Perfecto, está volviendo el puntero.
40:37tendríamos a partir de esta célula la
40:40expresión de factor de transcripción que
40:43por divisiones asimétrica pueden
40:45segregar la concentración de factores en
40:48un tipo celular y no en el otro y eh
40:51empezar a generar factores de
40:53transcripción específicos de esto a raíz
40:56de estos factores que van a ir haciendo
40:59una combinatoria específica de factores
41:01de transcripción que van a permitir
41:04generar a partir de un bajo bajo número
41:06de factores, un aumento en las
41:08posibilidades de combinatorias que estos
41:11factores permiten para que estas células
41:12se puedan ir diferenciando de manera
41:16progresiva.
41:21Entonces, habíamos hablado de un proceso
41:24de diferenciación y dentro de este
41:26proceso de diferenciación tenemos que
41:28existen mecanismos de que hacen que la
41:32cula pueda tener una identidad dentro de
41:35estos procesos de diferenciación. Este
41:39identidad celular hace que esta célula
41:42se encuentre determinada. ¿Okay? 100 en
41:46si consideramos este que fuera, que
41:48sería un embrión y puedo de este embrión
41:51sacar un tipo celular y transferirlo
41:54hacia otra región de este embrión y este
41:57embrión mantiene su identidad eh perdón
42:01y esta célula que he modificado de esta
42:04región hacia esta mantiene su identidad
42:07celular.
42:09Eh, hablamos de que esta célula se
42:11encuentra eh determinada. Si no mantiene
42:15su identidad celular, esta célula se
42:17encuentra en este caso eh todavía no
42:21diferenciada terminalmente, no
42:25determinada y en proceso de
42:27diferenciación, perdón, vamos, vamos de
42:29nuevo. El proceso de diferenciación
42:31involucra en un estadio de esta
42:32diferenciación una determinación, un
42:34cambio en la propiedad de esta célula
42:36que ya no puede ser eh vuelto atrás. Si
42:39esto se produce dependiendo del
42:40mecanismo. Si paso una célula, eh, si
42:43transfiero una célula de una región a
42:45otra del embrión y esta célula se adapta
42:47al entorno, esta célula se ha
42:49diferenciado como las vecinas, entonces
42:52no estaba determinada. Si produzco esta
42:55eh pasaje ahora a un nuevo entorno y
42:58esta célula se mantiene como el entorno
43:00del que la he sacado, esta célula se
43:02encuentra determinada.
43:06Entonces, el mantenimiento del estado de
43:08diferenciación es significativo o tan
43:11significativo la regulación de la
43:12expresión génica. Y para que estas
43:14células se encuentren comprometidas a un
43:16fenotipo particular, necesitamos esta
43:19expresión génica diferencial que se
43:21mantenga en el tiempo. Entonces,
43:23dependen esto de las señales recibidas y
43:26traducidas, ¿okay?, en el nuevo tipo
43:28celular que se encuentra especificado y
43:31se incremente la expresión de un factor
43:33de transcripción específico que pueda
43:35unirse a un potenciador del gen y que lo
43:37codifique y lo independice de la señal
43:39que lo induce. Para eso necesitamos un
43:42mecanismo de remodelación de la
43:44crometrina, manteniendo la accesibilidad
43:46a la secuencia del gen. Una señal
43:49recibida que permite que esta célula se
43:51independice de eh del la expresión de la
43:55señal y su receptor, manteniendo la
43:57instrucción diferenciante y un grupo
43:59celular especificado que secreta una
44:02señal que es recibida en un grupo B que
44:05le mantiene el estado diferenciado a el
44:07grupo B.
44:09dentro del estado diferenciado de una
44:11sola B a una de las funciones que que
44:13secrete la señal
44:16específica. Entonces, los destinos
44:18celulares pueden ser especificados por
44:20células vecinas a través de señales que
44:22son emitidas al medio extracelular y son
44:25recibidas por células que pueden
44:27recibir, que son competentes para poder
44:30recibir esa señal. Puede ocurrir que un
44:32mismo organismo de células con
44:33competencia se tomen también eh vías de
44:37especificación distintas. Y pasamos
44:39entonces a entender lo que sería un
44:41morfógeno, que una señal que dependiendo
44:45de la
44:46concentración que a la cual es secretada
44:50puede generar una eh eh una
44:55especificación, una eh una función
44:57determinada celular a través de el
45:01gradiente de
45:03morfógeno. Si bien los destinos
45:04celulares pueden ser especificados por
45:07señales solubles, dependiendo de cómo
45:09son recibidas en las células vecinas,
45:12dada la concentración no solo de
45:14moléculas, sino también de receptores,
45:16esta molécula es capaz de cambiar el
45:18comportamiento celular dependiendo de eh
45:22la interacción señal receptor. O sea,
45:25una misma señal dependiendo de su
45:28concentración y la célula que está
45:30preparada para recibirla puede generar
45:32en una célula próxima una especificación
45:37determinada distinta a una célula que
45:39está lejos que por concentración va a
45:42determinar una especificación distinta.
45:44Y ahora vamos a entender eso. Entonces,
45:46vamos de nuevo. Un un morfógeno es esta
45:49sustancia que se secreta desde un grupo
45:51de células al medio. Se establece un
45:53gradiente de concentración y el
45:56gradiente es capaz de regular la
45:58expresión de manera diferencial en las
46:01células que reciben este gradiente. Y
46:04esta cantidad de concentración de
46:06molécula va a permitir un patrón de
46:10diferenciación distinto, ya sea si veo
46:12mucho concentración de molécula que si
46:15veo poca concentración de molécula.
46:18Entonces, dependiendo de la
46:21concentración de moléculas que esta
46:23célula recibe, por ejemplo, eh en eh en
46:27una célula que ve mucho eh concentración
46:30de este morfógeno, activa de manera eh
46:34consistente el gen A y el
46:36B. produce mucha expresión de estos
46:39genes. Si estos fueran factores de
46:40transcripción, va a regular de una
46:42manera la expresión génica. Si ven un
46:45menor grado de este morfógeno, activan
46:49de manera regulada eh en los genes A y
46:52B. Por ejemplo, el gen A está inactivo y
46:54el GB se mantiene activo. ¿Okay? Y
46:58entonces ahora la posibilidad de factor
46:59de transcripción que van a actuar sobre
47:01genes específicos cambia y si ven muy
47:04pocos morfógenos, estos genes se
47:05mantienen inactivos y entonces los
47:07factores de transcripciones que van a
47:08poder ser liberados son otros.
47:16Entendiendo esto, podemos entender
47:18que si combinamos la cantidad de
47:21receptores y la posibilidad de generar
47:25eh divisiones simétricas o asimétricas,
47:27empezamos en procesos de eh permitir no
47:31solo el mantenimiento de un tipo celular
47:33por la generación de una célula madre,
47:34sino el proceso de diferenciación a
47:37partir de estas células. Eh, volvemos
47:39sobre el concepto de visiones
47:40asimétricas, donde una célula se
47:42mantiene como célula madre y otra
47:44empieza el proceso de diferenciación o
47:46divisiones simétricas donde se mantienen
47:48dos células madres.
47:51Esto lo hemos visto a partir de la
47:54estructura del cito esqueleto y el
47:56nicho, las señales extracelulares que
47:58permiten segregar dentro de la célula
48:00factor de transcripción de manera
48:02selectiva.
48:04Y vamos a ver los distintos tipos de
48:06células madre que lo hemos mencionado,
48:08que podemos hablar de los totipotentes,
48:10la célula huevo capaz de generar todos
48:13los células del organismo y además el
48:16entorno para que estas que provean los
48:18ejes para que este estas tipos celulares
48:21se estructuren y se organicen de manera
48:24adecuada para generar un embrión.
48:26Tenemos las células proipotentes que no
48:28pueden dar orígenes a las claves
48:30contextuales, pero sí a los distintos
48:32tipos celulares de un organismo y las
48:34mutotentes que se encuentran en regiones
48:36específicas del organismo y que solo son
48:39utilizadas eh por su capacidad para
48:43recuperar los tejidos, dan origen a
48:45distintos tipos celulares de un mismo
48:48tejido. Bueno, con eso llegamos a la
48:51final eh del seminario de hoy. Espero
48:54que les haya quedado
48:56claro. Si quieren revisar el tema
48:59de la activación
49:02de distintos tipos de señalización en el
49:05fenómeno de resorción, o sea, lo podemos
49:07repasar en la clase presencial, martes
49:10de 1 a tr y de 3 a 5 y eh también el
49:14fenómeno del morfógeno que va a ser muy
49:16importante y lo van a reverer también eh
49:19mucho más explicado en la parte de
49:23embriología, solo para que tengan un
49:25concepto de cómo un morfógeno puede
49:27activar de manera diferenciar la
49:29expresión génica.
49:31Eh, sin más, nos vemos en el próximo
49:33seminario.

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This page contains the full transcript of Seminario 8 Señalización intercelular en organismos pluricelulares y diferenciación - Tomas Falzone by Biología Molecular y Genética FMED - UBA, generated from the public captions YouTube serves with the video. The transcript has 6,711 words across 1,116 segments, with the original timestamps preserved so you can click any line to jump to that moment in the embedded player.

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