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Seminario 4 Regulación de la expresión génica I - Sebastian Giusti — Transcript

by Biología Molecular y Genética FMED - UBA · 5,181 words · 951 segments · language en · Watch on YouTube

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0:06Hola soy Sebastián justi soy uno de los
0:09docentes encargados de las clases
0:10virtuales de biología molecular y
0:12genética la idea de estas clases es
0:15acompañarlos a lo largo de los temas
0:17teóricos de la materia y facilitarles la
0:19lectura de la bibliografía
0:22contextualiza también me gustaría
0:24recordarles que nuestra cátedra ofrece
0:26clases de discusión eh de temas teóricos
0:29y clases de consultas que son
0:32actividades optativas y
0:34presenciales aprovecho a desearles una
0:37buena cursada y que disfruten la
0:42materia para iniciar esta clase vamos a
0:46iniciar trayendo dos ejemplos de
0:48procesos fisiológicos en donde La
0:51regulación de la expresión génica se
0:53pone de manifiesto con el fin de
0:55comprender más profundamente este
0:58concepto el primero de los ejemplos se
1:01da en el contexto del
1:03desarrollo allí lo que podemos notar es
1:08que una única célula producto de la
1:12fecundación la cigota se multiplica
1:16mitóticamente en miles de millones de
1:19células que a través de distintos
1:21procesos como interacciones celulares
1:24procesos de señalización y de
1:27migración van constituyendo el organismo
1:31adulto y un aspecto que me gustaría
1:33subrayar es que a lo largo de este
1:37proceso estas células derivadas
1:40mitóticamente de la zigota y que
1:42comparten el mismo genoma van
1:45adquiriendo distintas especializaciones
1:47morfológicas bioquímicas y
1:51funcionales en un proceso que
1:53denominamos diferenciación
1:55celular así por ejemplo en un Organo
1:59mismo adulto tenemos células que
2:01difieren enormemente en los tipos de
2:04especializaciones que poseen Por ejemplo
2:06si comparamos una neurona con un
2:09hepatocito a pesar de que estas dos
2:11células poseen el mismo genoma son
2:13morfológicamente y bioquímicamente y
2:16funcionalmente muy distintas una de la
2:22otra distintas técnicas de biología
2:25molecular a lo largo de las últimas
2:27décadas permitieron
2:29comprobar que tanto la neurona como el
2:33hepatocito contienen ARN mensajeros
2:38diferentes entre sí por ejemplo a pesar
2:42de que ambas células comparten el mismo
2:44genoma el tipo de
2:46transcriptos que derivan de ese genoma
2:50es diferencial En estos casos una
2:53neurona por ejemplo expresa genes como
2:56genes particulares de suo esqueleto
2:59genes de neurofilamentos y otros genes
3:02como psd 95 y b glut 1 que participan de
3:06la conformación de la sinapsis en tanto
3:09que en el hepatocito se expresan genes
3:11que no están expresados en las neuronas
3:14como los genes de las proteínas
3:16plasmáticas de la albúmina y la
3:17transferrina o la enzima alcohol
3:20deshidrogenasa que permite la
3:22detoxificación por el alcohol por parte
3:24de este tipo
3:26celular más allá de estos
3:30genes que se expresan de manera
3:31diferencial también hay un subconjunto
3:33de genes que se expresan de manera
3:36simultánea tanto en neuronas como en
3:38hepatocitos a estos genes usualmente los
3:41llamamos genes housekeeping o genes
3:43constitutivos y permiten eh el
3:48funcionamiento básico de estructuras y
3:51procesos celulares eh compartidos como
3:54proteínas del citoesqueleto o proteínas
3:56que
3:57regulan la compactación de la cromatina
4:00como las
4:02cistas en resumen podemos decir que
4:05estas distintas
4:07especializaciones que
4:09encontramos como efecto del proceso de
4:13diferenciación responden al hecho de que
4:16a pesar de que las células tienen el
4:18mismo genoma se expresan en cada uno de
4:21estos tipos celulares distintos
4:22subconjuntos distintos del genoma
4:31La pregunta sería Entonces ahora cuáles
4:33son los mecanismos que permiten explicar
4:36por qué en un tipo celular se expresan
4:38ciertos genes y en otro tipo celular se
4:42expresa un subconjunto distinto esa es
4:44una de las preguntas que vamos a
4:46intentar contestar a lo largo de esta
4:50clase otro ejemplo fisiológico que me
4:53gustaría
4:54eh traer para pensar en los procesos de
4:57regulación de la expresión génica
5:00se da en la respuesta celular ante
5:02estímulos agudos o de corto plazo es
5:05decir modificaciones en la expresión
5:08génica que se dan en lapsos de tiempo
5:10más cortos pensemos por ejemplo en las
5:13células secretoras que forman parte de
5:16las glándulas
5:18tubolar en el tejido mamario
5:22en una mujer embarazada hacia fines del
5:27embarazo bajo el estulo de la hormona
5:30prolactina estas células comienzan a
5:33expresar genes que antes del estímulo de
5:36la prolactina no expresaban genes como
5:38el de la beta caseína y de la Alfa
5:40lactalbumin que forman parte de la leche
5:43materna Entonces si comparamos la
5:46expresión de los genes antes y después
5:50de la inducción de la hormona prolactina
5:53también notamos un cambio en la
5:55expresión
5:57génica estos dos ejemplos que vimos el
6:00proceso de diferenciación celular y el
6:03proceso de respuesta celular ante
6:05estímulos agudos de corto plazo son dos
6:08ejemplos en donde hay una expresión
6:11génica diferencial y nos permite
6:14hacernos la pregunta acerca de cuáles
6:16son los mecanismos moleculares que
6:18permiten la expresión diferencial de
6:21genes antes de abordar la respuesta a
6:25esta pregunta
6:26eh de manera directa me gustaría traer
6:30algunos conceptos que nos permiten
6:32entender mejor A qué nos referimos con
6:35el concepto de expresión génica antes de
6:38entender su
6:41regulación para entender a qué nos
6:44referimos con la expresión de un gen
6:46debemos considerar que el genoma Humano
6:51si consideramos el genoma
6:54nuclear Está compuesto por
6:57aproximadamente 30,000 genes segmentos
6:59de ADN que contienen información para
7:02distintos productos funcionales la
7:05mayoría de esos genes codifican para
7:08proteínas y decimos que un gen que
7:12codifica para una proteína se expresa
7:14cuando se dan los procesos de
7:15transcripción y luego de traducción es
7:18decir los procesos que permiten la
7:20generación de ese producto funcional
7:23cuya información está codificada en la
7:25secuencia del
7:27ADN tengamos en cuenta que existen genes
7:30cuyo producto funcional final no es una
7:32proteína sino el ARN mismo es el
7:36producto funcional allí será el proceso
7:39de
7:40transcripción el proceso que permita la
7:42expresión de esos genes ejemplos de
7:46genes cuyo producto funcional final es
7:48el ARN son por ejemplo los arns de
7:51transferencia los ARN ribosomales o
7:54arnes largos no codificantes como
7:57aquellos que participan en el proceso de
7:59inactivación del cromosoma X según
8:02veremos más adelante en la
8:06cursada podemos distinguir entonces
8:10distintos pasos en la expresión GMC que
8:14están sujetos a regulación por parte de
8:17las células por
8:20ejemplo el primer punto de control es el
8:25control que permite la
8:27producción de un transcripto primario a
8:30partir de la secuencia de
8:32ADN y fundamentalmente serán los
8:36mecanismos celulares y moleculares que
8:38permiten eh regular si este proceso se
8:42produce o no para un ger en particular y
8:44la velocidad o la frecuencia con la que
8:47esto ocurre los procesos en los cual nos
8:49concentraremos en la clase de
8:52hoy estos
8:54mecanismos los podemos distinguir en Dos
8:57clases como una regulación
9:02pretransitivos
9:11de la transcripción misma una vez que
9:14este proceso se ha
9:17cumplido esta clase tendrá una
9:20continuidad conceptual con la clase
9:22siguiente en donde otros procesos que
9:26permiten la expresión y la estabilidad
9:28de los productos funcionales codificados
9:30por estos genes tienen
9:35lugar Comencemos analizando La
9:37regulación
9:41pretres del ADN a la maquinaria de la
9:44transcripción es decir que va a procesos
9:48que van a permitir que la rn polimerasa
9:512 la enzima encargada de transcribir Es
9:54decir de generar un transcripto primario
9:57a partir de las secuencias
10:00pueda acceder
10:02eh a entrar en contacto con ese molde de
10:06ADN y un concepto que debemos comprender
10:09es que esta accesibilidad está
10:12determinada en gran parte por los
10:14distintos grados de compactación de la
10:16cromatina el ADN se encuentra asociado a
10:21un conjunto de proteínas
10:22fundamentalmente proteínas histonas
10:26sobre las cuales el ADN va a enrollarse
10:29y se ha podido determinar que en
10:33distintos momentos
10:35de el estadío celular este grado de
10:39compactación de la cromatina es variable
10:41siendo el máximo grado de condensación
10:44de la cromatina aquel que se refleja
10:47durante la fase m del ciclo celular
10:49durante la mitosis pero aún durante la
10:54interface no todos los sitios del genoma
10:56tienen el mismo grado de compactación HM
10:59Y esto determinará qué subconjunto de
11:02genes será accesible o no a la
11:04maquinaria
11:05transcripcional
11:07así estadíos de la cromatina eh que
11:11denominamos laxa o cromatina abierta
11:15serán permitirán el acceso de la
11:18maquinaria transcripcional y esas zonas
11:20del genoma podrán ser
11:23expresadas en tanto que sectores de
11:26cromatina cerrada en donde la cromatina
11:28tiene
11:29alto nivel de compactación impedirán
11:32esta
11:37transcripción para comprender mejor los
11:40mecanismos moleculares que regulan la
11:42dinámica de condensación o
11:44descondensación local de la cromatina
11:47permitiendo o no la expresión de ciertos
11:50conjuntos de genes en el genoma conviene
11:54analizar la interacción que existe entre
11:56el ADN y las siston
12:00ya que la formación de los
12:02nucleosomas es la unidad estructural de
12:05la
12:06cromatina cada uno de los nucleosomas
12:09está formado por un octámero de
12:13histonas este octámero está compuesto
12:16de dos copias de proteínas de histonas
12:20de cada clase dos subunidades de histon
12:24h2a dos subunidades de histon h2b dos
12:27subunidades de histona h3 y dos
12:30subunidades de histona h4 aquí
12:33representadas en este
12:35esquema en donde el ADN que se enrolla
12:39eh En este octámero se representa en
12:42este color naranja
12:44claro me gustaría subrayar
12:48aquí
12:49que la estructura proteica de las
12:52histonas tiene dos características
12:54importantes en primer lugar son
12:57proteínas que son muy ricas en
13:01aminoácidos cargados
13:05positivamente
13:07esto esta carga
13:09electrostática positiva que tienen eh
13:12las siston
13:15permiten establecer una afinidad
13:18electrostática con el ADN que está
13:20cargado
13:22negativamente importante y entonces el
13:25número de cargas positivas netas que
13:27tengan las siston será un factor
13:30regulable dentro de las células que
13:32permita aumentar o disminuir esta
13:35interacción intermolecular entre el ADN
13:37y las
13:38histonas Otro aspecto que me gustaría
13:41señalar es que como pueden notar en este
13:44esquema los extremos aminoterminal de
13:47cada una de las proteínas histonas
13:49protruyen por fuera de los nucleosomas e
13:53incluso permiten el contacto de los
13:56nucleosomas adyacentes entre sí
14:00este aspecto a considerar es importante
14:02porque estos extremos n terminales de
14:04las
14:06siston son sujetos de distintas
14:09modificaciones químicas
14:11covalentes que van a terminar impactando
14:14en la interacción de los nucleosomas
14:17entre sí y en la interacción entre las
14:20siston con el ADN que se enrolla
14:23alrededor de
14:24ellas estas modificaciones que aquí
14:27están representadas de manera
14:29esquemática en donde los extremos n
14:32terminales de la siona se
14:35representan con el código de aminoácidos
14:38de una única letra nos permiten ver
14:40distintas modificaciones covalentes a
14:43las que estos extremos están sujetos y
14:46usualmente tenemos tres modificaciones
14:49prominentes las acetilacion el agregado
14:52de un grupo acetilo las metilacion el
14:55agregado de un grupo metilo o las
14:57fosforilaciones que implica en el
14:59agregado de un grupo fosfato en general
15:03estas
15:05modificaciones ocurren fundamentalmente
15:07en los residuos de
15:10licina indicados por la letra k en el
15:13código de aminoácidos de una letra
15:15recordemos que los residuos de lisina
15:18son uno de los aminoácidos que están
15:20cargados
15:22positivamente al pH
15:25celular aquellas modificaciones que
15:29están mejor caracterizadas en términos
15:31de su impacto funcional sobre la
15:33cromatina son las acetilacion y las
15:35metilacion y son sobre estas
15:38modificaciones sobre las que
15:40profundizaremos un poco
15:43más en este esquema estamos
15:46observando un residuo de aminoácido de
15:53licina que puede estar conformando eh
15:57uno de los aminoácidos
15:59en los extremos n terminales de las
16:02histonas lo que estamos representando en
16:04este esquema Entonces es en la línea
16:06horizontal los enlaces peptídicos que
16:09conectaría a esta licina con otros
16:12aminoácidos y lo que se observa aquí es
16:14el resto r que protruye del aminoácido
16:17de licina como ustedes pueden observar
16:20aquí es característico del aminoácido de
16:23licina poseer un grupo amino en este
16:27resto r que efectivamente está cargado
16:30positivamente y le confiere a la licina
16:33esta carga positiva neta al pH
16:37celular un primer aspecto a considerar
16:40es que cuando esta licina se acetila se
16:44le agrega Un grupo
16:46acetilo se pierde la carga positiva neta
16:50de este grupo aminoterminal es decir que
16:52la acetilación tiene como correlato la
16:55pérdida de una carga positiva neta de
16:58una vicina de las siston y Por ende esto
17:01disminuirá la tracción electrostática
17:03con el ADN cargado
17:05negativamente En otras palabras la
17:08acetilación tendrá como efecto la
17:11disminución de la fuerza de la tracción
17:13entre las histonas y el
17:16ADN por otro lado consideremos que si
17:18esta licina es sujeto de otra
17:21modificación covalente diferente en este
17:24caso la metilación la metilación no
17:27modifica la carga positiva que tenía la
17:30histona
17:32originalmente es decir que la metilación
17:35por si misma no modifica la interacción
17:38electrostática entre el ADN y las
17:41histonas pero un punto central a
17:44considerar es que cuando las histonas se
17:48metilanilina una metilación simple doble
17:52o
17:53triple ya no puede ser sustrato de una
17:57acetilación es decir que la metilación
17:59tiene el efecto de bloquear el estado de
18:02la licina con su carga positiva y Por
18:05ende es frecuente observar en las
18:10lisinas que están
18:12metiladas una marca
18:16de
18:18cromatina cerrada es decir que tiene una
18:22alta afinidad con las moléculas de ADN
18:26en resumen la acetilación remueve una
18:29carga positiva de las histonas
18:31disminuyendo su afinidad electrostática
18:33con el ADN en tanto que la metilación y
18:36la acetilación son reacciones mutuamente
18:42excluyentes Este primer mecanismo
18:45molecular que estamos viendo y que
18:47permite Modificar el grado de
18:49compactación de la cromatina mediante la
18:51modificación covalente de las siston es
18:54un proceso Dinámico está ejecutado por
18:57enzimas
18:59que introducen estas modificaciones
19:02químicas sobre las lisinas de las
19:04histonas pero también hay un segundo
19:07conjunto de enzimas que son capaces de
19:09remover estas modificaciones así por
19:12ejemplo la acetilación de las lisinas
19:15está mediado por enzimas asil
19:17transferasas de histonas en tanto que su
19:20desacetilación por enzimas desacetilasas
19:23dionas la metilación está llevada a cabo
19:26por las metilasas dionas y las
19:29desmetilasa de histonas conducen a la
19:31remoción de los residuos metilos sobre
19:34las
19:36histonas esta dinámica de acetilación y
19:39desacetilación metilación y
19:41desmetilación es lo que permite que en
19:44distintos momentos de la vida de la
19:47célula sean distintos los sectores de la
19:50cromatina que estén poseyendo estas
19:52modificaciones en un momento
19:55dado un segundo mecanismo molecular que
19:59permita regular el grado de compactación
20:01de la cromatina está debido a los
20:03complejos remodeladores de la cromatina
20:07estas Son estructuras compuestas por
20:09subunidades proteicas que utilizan la
20:11energía liberada por la hidrólisis del
20:13ATP para catalizar modificaciones en la
20:16posición o en la modificación de los
20:20nucleosomas por ejemplo mediante la
20:23acción de estos complejos remodeladores
20:24de la
20:26cromatina los nucleosomas que están en
20:29un determinado sector del genoma pueden
20:30desplazarse a sectores
20:33adyacentes permitiendo que ciertos
20:36segmentos del genoma se vuelvan
20:38accesibles a la maquinaria
20:40transcripcional otro efecto que pueden
20:43tener los complejos remodeladores de la
20:45cromatina es la de directamente eliminar
20:49a las subunidades de histonas de un
20:51segmento del genoma despejando así eh su
20:56grado de compactación y permitiendo su
20:58su accesibilidad inmediata por último
21:01también los complejos remodeladores de
21:03la cromatina pueden
21:05intercambiar distintos tipos de histonas
21:08que componen a los nucleosomas por
21:10algunas variantes especiales de las
21:12histonas que tienen una afinidad
21:14diferencial con el
21:17ADN el último de los mecanismos
21:20moleculares que regulan la compactación
21:22de la cromatina es la metilación del
21:26ADN en este caso el agregado covalente
21:30de un grupo metilo no se da sobre la
21:32estructura de las cistas las
21:34proteínas que sobre las cuales se
21:37enrolla el ADN sino que en este caso la
21:40modificación se da sobre directamente
21:42sobre la molécula de ADN esta metilación
21:47ocurre en residuos específicos ocurre
21:50sobre citosinas que están directamente
21:54adyacentes a nucleótidos de guanina HM y
22:00notemos que frecuentemente esta
22:02combinación de dinucleótidas en los
22:05eucariotas está frecuentemente
22:07concentradas en las regiones del
22:09promotor que Son regiones especiales que
22:12se
22:13encuentran cercanas al punto de inicio
22:16de un gen y son los sitios que como
22:20veremos más
22:21adelante en donde se asienta la molécula
22:24de ARN polimerasa 2 para iniciar la
22:27transcripción
22:30cuando estas nucleótidos de citosina eh
22:34se encuentran metilados la metilación
22:37tiene por efecto un silenciamiento de
22:40los genes ya
22:42que ocurren dos efectos como
22:45consecuencia de esta metilación por un
22:47lado las citosinas
22:51metiladas no permiten el asentamiento de
22:55la rn polimerasa 2 en esa región de el
22:58genoma es decir al estar localizadas en
23:01un promotor estas eh metilacion de
23:04citocinas impiden el asentamiento de la
23:07maquinaria transcripcional y un segundo
23:10efecto que tienen es que reclutan a ese
23:13sitio enzimas que a su vez van a
23:16modificar a las histonas con un sentido
23:18de compactación por ejemplo reclutan a
23:22desacetilasas de histonas y a metilasas
23:24de histonas que agregarán a ese sitio
23:28particular a las histonas que estén en
23:30las cercanías de estas regiones marcas
23:32de silenciamiento
23:36génico la metilación del ADN es una de
23:40las modificaciones que regulan la
23:43compactación de la cromatina que una
23:45célula puede transmitir a sus células
23:47hijas es decir que esta regulación que
23:51permitirá que ciertas zonas del genoma
23:53se encuentren más compactadas que otras
23:55y Por ende los genes que están en esa
23:57región no se expresarán puede ser
24:01transmitida durante eh la división
24:04mitótica y el mecanismo molecular que
24:07subace a esta transmisión se da por
24:10ejemplo por el hecho de que los patrones
24:12de metilación del ADN son transmitidos a
24:15las cebras recién sintetizadas luego de
24:17la replicación del ADN por enzimas
24:20metiltransferasa de
24:24mantenimiento en
24:26conjunto estos tres mecanismos que hemos
24:29analizado las modificaciones covalentes
24:32de histonas la actividad de los
24:34complejos remodeladores de la cromatina
24:35y la metilación del ADN que en su
24:38conjunto regulan el grado de
24:40compactación de la cromatina y Por ende
24:43la accesibilidad de la maquinaria de
24:45transcripción eh al ADN son ejemplos de
24:50regulaciones que denominamos como
24:53epigenéticas este nombre deriva del
24:55hecho de que estas modificaciones no
24:57afectan la secuencia de nucleótidos del
24:59ADN sino
25:00eh la accesibilidad de La Maquinaria
25:04transcripcional me gustaría mencionar
25:07que este término epigenética tiene un
25:10significado levemente distinto en el
25:13contexto de la biología molecular tal
25:15como lo estamos utilizando aquí que como
25:17se utiliza en biología del desarrollo en
25:20el contexto de la embriología en donde
25:22tienen un significado mucho más amplio y
25:24otras regulaciones ambientales que
25:26influyen sobre lo genético en ese otro
25:29campo de conocimiento se utiliza Este
25:34término en resumen podemos decir
25:38respecto de los mecanismos moleculares
25:41que regulan la compactación de la
25:43cromatina
25:44que la cromatina laxa la cromatina
25:48transcripcionalmente activa se
25:50caracteriza Entonces por poseer histonas
25:54acetiladas no
25:56metiladas por
25:58que han actuado sobre ellas complejos
26:00remodeladores de la cromatina que han
26:02desplazado o removido algunos
26:04nucleosomas favoreciendo esta
26:06accesibilidad y que las citosinas del
26:09ADN no se encuentran metiladas esto
26:13contrasta con lo que vemos en el sector
26:16inferior de esta diapositiva la
26:19cromatina cerrada se caracteriza por que
26:23sus histonas están
26:25desacetilasas un ejemplo una enzima
26:28atilas de histonas actuando sobre este
26:31sector de la cromatina porque sus
26:32histonas también están metiladas
26:34recordemos que la metilación evita
26:37bloquea a las cistas en ese estado e
26:39impide que sean
26:41acetiladas y esta y porque las citosinas
26:43de la ADN se encuentran
26:48metiladas podemos entonces relacionar lo
26:51que hemos visto hasta ahora con el
26:54primero de los ejemplos que vimos Al
26:56comenzar esta clase para entender
26:58Entonces como la expresión génica
27:01diferencial entre células que tienen el
27:03mismo genoma conduce a diferentes
27:06especializaciones celulares podríamos
27:09pensar que el genoma de la neurona y el
27:12genoma del
27:14hepatocito contienen regiones
27:16diferencialmente compactadas en su
27:19cromatina es decir aquellas regiones de
27:23la cromatina de la neurona que están
27:24compactadas y que están laxas son
27:27diferentes de las regiones que se
27:29encuentran en estos estados en el
27:32hepatocito esto permitiría que de manera
27:35diferencial en esos genomas acceda a la
27:38maquinaria transcripcional y que Por
27:40ende sean distintos los subconjuntos de
27:43genes que se expresen en cada caso otro
27:47elemento que podríamos sumar a este
27:48ejemplo es que esa compactación y
27:51relajación local de la cromatina estaría
27:54mediada en parte por los mecanismos
27:57epigen
27:59que vimos recién la modificación
28:01covalente de histonas la metilación del
28:04ADN y la acción de los complejos
28:06remodeladores de la
28:09cromatina una pregunta que podemos dejar
28:12para más adelante dentro de esta misma
28:15clase es Cuáles son los mecanismos que
28:19hace que ciertas regiones diferenciales
28:24en la neurona y en el hepatocito sean
28:26las que se compacten o se relajen es
28:29decir qué es lo que recluta a ciertos
28:32subsectores específicos del genoma a los
28:34modificadores epigenéticos que tendrán
28:37este efecto de compactar o relajar
28:39localmente la
28:41cromatina Vamos a continuar ahora en la
28:44segunda parte de esta clase analizando
28:46La regulación de la transcripción
28:49tengamos en cuenta que por más que la
28:53cromatina se encuentre laxa en una
28:55región particular del genoma es esto no
28:58implica que necesariamente la
28:59transcripción vaya a producirse En otras
29:03palabras el hecho de que la cromatina
29:05est laxa permite la accesibilidad de la
29:07maquinaria de la transcripción pero la
29:09actividad de esa maquinaria es decir el
29:12inicio efectivo de la transcripción
29:14depende de mecanismos regulatorios
29:17adicionales que son los que analizaremos
29:19en este segmento de la
29:22clase para ello concentrémonos en la
29:25enzima central del proceso de
29:28transcripción y en algunas de sus
29:31características la enzima encargada de
29:34generar de polimerizar ribonucleótidos
29:38para generar una molécula de ARN el
29:40transcripto primario utilizando como
29:42molde una de las hebras de ADN de un gen
29:46particular es la ARN polimerasa en
29:49humanos y en otros
29:51eucariotas existen distintas clases de
29:53arns polimerasas y la ARN polimerasa 2
29:57es aquella en encargada de transcribir
29:59los genes que codifican
30:03proteínas por un lado hay que mencionar
30:05que está compuesta de distintas
30:07subunidades proteicas una de estas
30:09subunidades la subunidad
30:12un presenta un extremo elongado que se
30:17denomina extremo ctd por sus siglas en
30:21inglés carboxy terminal
30:23domain y este segmento este extremo
30:27carbox terminal cumple un rol
30:29regulatorio
30:31esencial porque como veremos en breve
30:36cuando la rn polimerasa se ubica al
30:39inicio de un gen para comenzar a
30:41transcribirlo en una región que
30:42denominamos promotor permanece inactiva
30:46hasta que mediante ciertos mecanismos
30:50que veremos en breve se produce una
30:52fosforilación extensiva de los residuos
30:55de serina colocados en el extremo
30:58carboxiterminal Solo cuando se produce
31:02esta
31:08hiperfosforilacion
31:12activa y es donde efectivamente la
31:15transcripción
31:16progresa me gustaría subrayar Además que
31:21si bien a veces mencionamos en singular
31:23a la rn polimerasa 2 nos estamos
31:26refiriendo a una clase de moléculas es
31:29decir dentro de la célula no existe un
31:32único complejo de RN polimerasa 2 sino
31:35que tenemos que imaginar que en cada
31:37célula hay varios miles de arnes
31:41polimerasas dos transcribiendo
31:43activamente distintos genes del genoma o
31:46algunas despegadas del ADN en el
31:53núcleo habíamos anticipado entonces que
31:57para que la ARN polimerasa acceda a una
32:01región promotora es decir A un segmento
32:04de ADN que se encuentre en el comienzo
32:06del inicio de la transcripción de los
32:09genes la cromatina tiene que estar en un
32:11estado relajado pero se necesitan otras
32:15condiciones moleculares para que la rn
32:17polimerasa 2 representada en este
32:19esquema por este esta figura Celeste
32:23para que pueda la rn polimerasa unirse
32:26al promotor reconocer a un promotor en
32:29términos
32:30moleculares tienen que existir sobre ese
32:32promotor el reclutamiento de otras
32:35proteínas
32:37adicionales estas proteínas que pueden
32:40reconocer al promotor y que permiten a
32:42su vez el reclutamiento de la rn
32:45polimerasa en el promotor son los
32:49denominados factores basales de la
32:52transcripción H solo su Unión previa
32:57permite el reclutamiento de la rn
32:59polimerasa a un promotor
33:02particular es importante también notar
33:05que se requerirán regulaciones
33:09adicionales como habíamos anticipado
33:11para que la rn
33:13polimerasa entre en su estado activo
33:16mediante la fosforilación de su dominio
33:18carboxiterminal
33:21analicemos en este esquema algunas otras
33:25secuencias y proteínas que van a
33:29permitir esta este pasaje de la
33:32configuración en activa de la rn
33:34polimerasa 2 a su configuración
33:37activa vemos en este esquema a la rn
33:39polimerasa 2 posicionada en una región
33:43promotora los promotores como
33:45anticipamos son segmentos del ADN que se
33:48encuentran en regiones cercanas al
33:50inicio de la transcripción y que se
33:53encuentran enriquecidos en un
33:55determinado número de secuencias una muy
33:58caracterizada es la secuencia denominada
34:01caj tata por la abundancia de timinas y
34:04adenosinas en esa región pero no es la
34:09única secuencia y se han encontrado
34:11otras secuencias características de
34:13otros
34:16promotores Aquí vemos entonces además de
34:19el promotor la ADN polimerasa
34:22posicionada en él y el Gen en cuestión
34:27vemos Que río abajo es decir en
34:31secuencias posteriores a la región
34:33génica y en secuencias anteriores hay
34:36segmentos de ADN que van a cumplir
34:39funciones regulatorias del inicio de la
34:42transcripción de este
34:44Gen una característica entonces de estas
34:46regiones regulatorias es que pueden
34:48estar distantes en varios miles de pares
34:52de bases del inicio del nucleótido que
34:55marca el inicio de la transcripción de
34:57ese
34:58Gen y analizaremos en breve las
35:02funciones de estas regiones regulatorias
35:04Y cómo ejercen su efecto en el sitio del
35:07inicio de la
35:11transcripción esta secuencias
35:14regulatorias han sido clasificadas
35:17clásicamente según el efecto que tienen
35:20sobre el inicio de la transcripción de
35:22un gen en cuestión Por ejemplo para un
35:24gen en particular Existen algunas
35:26secuencias denin adas potenciadores o
35:29enhancers que tienen el efecto de
35:31aumentar la frecuencia del inicio de la
35:33transcripción y otras secuencias
35:36denominadas silenciador o silencers que
35:39tienen el efecto contrario disminuyen la
35:42probabilidad de que la ARN polimerasa
35:45pase de su configuración inactiva a
35:47activa para que estas regiones
35:50regulatorias ejerzan su efecto sobre el
35:53inicio de la
35:55transcripción es necesario que se se
35:57unan a ella otras proteínas con
36:00capacidad de Unión al
36:02ADN estos otros factores necesarios para
36:05que estas secuencias ejerzan su efecto
36:09se denominan factores de transcripción
36:13específicos y a diferencia de los
36:16factores de transcripción basales que
36:18son siempre cinco proteínas conservadas
36:21para todos los genes y todas las células
36:24eh de nuestro organismo los factores
36:28específicos de la
36:29transcripción son variables de Gen a Gen
36:33y esto confiere cierta especificidad
36:36respecto de El Efecto que ellos puedan
36:43producir una pregunta que nos podemos
36:45hacer es cómo es posible que los
36:47potenciadores y silenciadores con sus
36:49proteínas asociadas los factores
36:51específicos de
36:53transcripción puedan tener un efecto a
36:56distancia en
36:58cientos o miles de pares de bases del
37:00inicio de la
37:03transcripción esto eh pudo ser elucidado
37:08hace ya más de 30
37:12años sabiendo que si bien estas regiones
37:16se
37:17encuentran distantes en miles de pares
37:19de bases del inicio de la
37:21transcripción dentro de la célula la
37:24molécula de ADN es capaz de plegarse
37:27poniendo en proximidad a la región del
37:30inicio de la transcripción con las
37:33secuencias regulatorias unidas a los
37:35factores de inicio de la
37:38transcripción se introducen aquí otros
37:40elementos que participan de este
37:42fenómeno de la formación de este gran
37:45complejo del inicio de la
37:47transcripción en esta imagen podemos ver
37:51que Unidos a los factores específicos de
37:54la transcripción que son estas proteínas
37:56que se unen directamente al ADN a las
37:58regiones regulatorias hay otras
38:00proteínas que se unen a ellos estas
38:03proteínas que se unen a los factores
38:05específicos se denominan
38:08corregulación
38:13serán coactivador y si se unen a
38:16factores específicos de la transcripción
38:19Unidos a silenciadores serán
38:22cilencio corre presores también
38:25llamados en conjunto todas estas
38:27moléculas a su vez interactúan con un
38:30gran complejo
38:32proteico aquí representado en Violeta
38:35que es la proteína mediadora este
38:38complejo mediador este complejo
38:40multiproteico
38:43transduce las señales moleculares
38:47de los factores específicos de la
38:49transcripción y de los
38:53corregulación en la ARN polimerasa do y
38:58en los factores de transcripción basales
39:00permitiendo que uno de ellos fosforil
39:04extensivamente si están las señales
39:06potenciadoras correctas
39:08fosforil extensivamente la El dominio
39:11carboxiterminal y permita Entonces sí el
39:15inicio de la
39:23transcripción me gustaría hacer entonces
39:26un comentario adicional respecto de la
39:30función de los factores específicos de
39:32la
39:34transcripción no solo vimos que
39:36participan de la formación de este
39:38complejo
39:40eh del inicio de la transcripción
39:43transmitiendo señales regulatorias
39:46mediante el complejo mediador Que
39:48regularán el inicio de la transcripción
39:52sino que también tienen una función
39:54adicional cuando un factor de específico
39:57de la transcripción se une a un sitio
40:00regulatorio potenciador o silenciador
40:04puede también reclutar a otras proteínas
40:08a ese sitio del genoma por ejemplo
40:12podría reclutar a ese lugar del genoma a
40:15una enzima modificadora de histonas Tal
40:18como vimos en la primera parte de la
40:20clase que podría por ejemplo
40:23acetil a las siston de esa región de la
40:26cromatina permitiendo la descondensación
40:28local y así la accesibilidad de La
40:31Maquinaria
40:32transcripcional también podría reclutar
40:35a complejos remodeladores de la
40:37cromatina que eliminen
40:39transitoriamente los nucleosomas de una
40:43región exponiendo el promotor y
40:45permitiendo el asentamiento de los
40:47factores basales de la transcripción y
40:49de la rn polimerasa
40:512 de este modo los factores específicos
40:56de la transcripción permiten localizar
40:58en regiones específicas del genoma a los
41:02modificadores epigenéticos que vimos
41:04durante la primera parte de la
41:09clase por último me gustaría subrayar
41:14que los factores específicos de la
41:18transcripción que regulan en su conjunto
41:21Cuáles serán los genes que van a ser
41:24expresados en una célula ya sea porque
41:27determinan Cuáles son los complejos de
41:29inicio de la transcripción que podrán
41:31formarse y porque reclutan a distintas
41:34regiones del genoma a los remodeladores
41:38epigenéticos pueden estar presentes en
41:41una célula pero no necesariamente estar
41:45activos a veces Estos factores
41:47específicos de la transcripción cuando
41:49están presentes se encuentran en un
41:51estado inactivo y es necesario que
41:53señales
41:54extracelulares induzcan una cadena de
41:57señalización intracelular que los
41:59transforme en productos activos Por
42:02ejemplo si ahora pensamos en el segundo
42:05ejemplo que vimos en esta clase como la
42:09señalización de la hormona prolactina
42:11inducía un cambio en la expresión génica
42:15de las células secretoras de la glándula
42:18mamaria uno podría pensar que la
42:20prolactina induce una cascada de
42:23señalización que
42:24podría inducir la fosfor
42:28de un factor específico de la
42:30transcripción que solo en el estado
42:32fosforilado puede ahora migrar hacia al
42:35núcleo y formar parte de un
42:37complejo del inicio de la transcripción
42:40que permita el ingreso la transcripción
42:43de los genes específicos que se activan
42:45como respuesta a la señalización de la
42:51prolactina en resumen me gustaría hacer
42:54algunas reflexiones sobre los princip
42:57conceptos que analizamos en la clase de
43:00hoy en primer lugar vimos que las
43:03modificaciones epigenéticas regulan el
43:05grado de la compactación de la
43:07cromatina y determinan entonces la
43:10accesibilidad o no de la maquinaria
43:13transcripcional y que estas
43:15modificaciones epigenéticas son
43:18modificaciones covalentes de histonas la
43:21actividad de los complejos remodeladores
43:23de la cromatina y la metilación del ADN
43:28también vimos que los factores
43:30específicos de la transcripción pueden
43:33reclutar a estos modificaciones a
43:36modificadores epigenéticos a las enzimas
43:39encargadas de hacer estas modificaciones
43:41epigenéticas en sitios específicos del
43:44genoma explicando Entonces por qué en
43:48distintos tipos
43:50celulares en donde va a variar el
43:52repertorio de factores específicos de la
43:54transcripción que
43:56existan existirán distintas subregiones
43:58del genoma que estén específicamente
44:00condensadas o relajadas y además vimos
44:04que un segundo rol que tienen los
44:06factores específicos de la transcripción
44:08es no solo reclutar a los modificadores
44:11epigenéticos sino transducir señales a
44:16través del complejo mediador hacia la rn
44:20polimerasa y que solo una combinatoria
44:23particular de Estos factores específicos
44:24de la transcripción
44:27permitirán
44:29inducir esta transformación esta
44:31fosforilación del dominio ctd de la rn a
44:35polimerasa 2 y permitir el comienzo
44:38efectivo de la
44:41transcripción con esto terminamos la
44:44clase de
44:56hoy an

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