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Seminario 3 Integración de células en tejidos y regulación del ciclo celular - Gabriel Scicolone — Transcript

by Biología Molecular y Genética FMED - UBA · 18,289 words · 3,321 segments · language en · Watch on YouTube

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0:00Buenas tardes, mi nombre es Gabriel
0:02Sicolone, estoy acá junto con Gonzalo
0:04Espelini y somos docentes de biología
0:06molecular y
0:07genética de la Facultad de Medicina de
0:10la UBA y vamos a ver ahora el seminario
0:13número tres de biología molecular y
0:14genética que se titula Integración de
0:16células en tejidos y regulación del
0:18ciclo celular.
0:21Los objetivos de esta clase son, por un
0:23lado, explicar los mecanismos celulares
0:25y moleculares que participan en la
0:26integración de células en tejidos,
0:29reconocer las células, los distintas
0:31poblaciones de células y a la matriz
0:33extracelular como componentes básicos de
0:35un tejido. Reconocer a la interacción
0:38entre célula, matriz extracelular y a la
0:40comunicación intercelular como
0:41mecanismos necesarios para la
0:43organización de un organismo
0:44pluricelular mediante la regulación del
0:47ciclo vital y de las funciones de las
0:48células de un organismo. Describir los
0:51distintos estados y destinos del ciclo
0:54vital de las células en un organismo
0:56pluricelular, como son la
0:58proliferación, la aquíencia transitoria,
1:01la aquíencia prolongada. en el caso de
1:04las células con diferenciación terminal
1:06o las células en senescencia y la muerte
1:09celular. Quinto, reconocer la presencia
1:12y características de las células madre o
1:14células troncales, células progenitoras
1:16y células terminalmente diferenciadas en
1:18la constitución de un
1:20tejido. Seis, describir las moléculas y
1:23los mecanismos moleculares que regulan
1:25el ciclo celular. Explicar la
1:27participación de la regulación de la
1:29actividad de las quinas
1:32ciclinodependientes como mecanismo
1:34central de la regulación del ciclo
1:35celular. Identificar cómo los mecanismos
1:38de retroalimentación positiva y negativa
1:40aseguran el pasaje a través de las
1:42distintas fases del ciclo celular.
1:45Explicar eventos claves de la regulación
1:47del ciclo celular como son el punto de
1:48restricción y los puntos o vías de
1:51control.
1:52explicar los mecanismos moleculares que
1:54reúnan el ciclo celular en relación con
1:56estresores celulares como puede ser daño
1:59en el ADN y otras macromoléculas,
2:01desorganización de los cromosomas,
2:03estrés oxidativo y los mecanismos de
2:05homeostasis desencadenados por ellos
2:08como pueden ser los mecanismos de
2:09reparación del ADN o proteasis.
2:13Luego, otro objetivo es explicar el rol
2:15de las combinaciones de los factores
2:17tróficos en la inducción de distintos
2:18estados celulares. Explicar los
2:20conceptos de genes supresores de
2:22tumores, protooncogenes y sus variables
2:24mutadas y explicar el rol de P53 y la
2:27vía MAPINASA en el ciclo celular.
2:31Vamos a dividir la clase en dos partes.
2:35Una primer parte introductoria que se va
2:37a referir a organización celular en un
2:40organismo pluricelular y la vamos a su
2:44vez a dividir en cuatro
2:46partes. La primera, introducción a la
2:48organización de las células en un
2:50organismo pluricelular. La segunda,
2:53vamos a hablar un poco sobre la
2:55comunicación intercelular y la
2:57regulación de la expresión génica.
3:00en estos organismos
3:02pluricelulares. La tercera parte se va a
3:04referir a las distintas poblaciones
3:06celulares que forman parte de un
3:08organismo pluricelular y por último, los
3:10mecanismos de mantenimiento de los
3:14tejidos. Entonces, empezando con la
3:17introducción a la organización de las
3:18células en un organismo pluricelular,
3:20vamos a ver primero cuáles son las
3:22características biológicas básicas de la
3:24especie humana, que es nuestro ejemplo
3:26de organismo pluricelular.
3:29Entonces, la especie humana se
3:30caracteriza por ser
3:32pluricelular diploide, es decir, que
3:35nuestras células tienen dos conjuntos de
3:41cromosomas. Es una especie de
3:43reproducción sexual. Esto quiere decir
3:44que tiene células germinales y células
3:47somáticas. Tiene dimorfismo sexual, o
3:50sea, características sexuales
3:52diferenciadas entre el sexo masculino y
3:55femenino y tiene una fecundación
3:57interna.
4:00En el gráfico que vemos acá a la derecha
4:02podemos apreciar cuáles son las fases
4:03biológic las fases del ciclo biológico
4:05de un organismo pluricelular como el ser
4:08humano. Este empieza con el proceso de
4:11fusión entre las gametas masculina y
4:13femenina que da origen a la célula
4:17huevo. La célula huevo es la primera
4:19etapa de la fase de organismo diploide.
4:24El organismo diploide se forma a partir
4:27de la célula huevo por el proceso de
4:29proliferación y diferenciación celular,
4:31en el cual se forma un organismo
4:33pluricelular en el cual se segregan las
4:36células somáticas y las células
4:39germinales. Esta entonces es la fase de
4:42desarrollo diploide.
4:45En la gametogénesis a través de la
4:47división celular de tipo
4:49mediótica, que sería otra etapa, se
4:52forman las gametas que
4:55son la etapa aploide. En síntesis,
5:00entonces podemos hablar de una etapa de
5:02fusión, una etapa diploide, una etapa de
5:07meiosis y una
5:08etapa aploide formada por las gametas.
5:13El individuo pluricelular en el cual se
5:15segregan las células somáticas y las
5:21gametas se hace adulto, envejece y
5:25muere. Y las que perduran son las
5:27células germinales a través de la
5:29formación de las gametas y la formación
5:31de un nuevo individuo a través de la
5:33fusión en el proceso de fecundación.
5:39El cuerpo humano entonces es un sistema
5:41biológico complejo que tiene está
5:44formado por distintos niveles de
5:46complejidad. Nosotros partimos de la
5:48célula, las células se organizan
5:50formando
5:52tejidos, los tejidos a su vez se agrupan
5:55formando órganos. Los órganos forman
5:57sistemas o aparatos que forman al cuerpo
6:02humano. En este cuerpo humano
6:04pluricelular podemos encontrar distintas
6:07poblaciones celulares y estas
6:09poblaciones celulares se organizan
6:11formando tejidos y se organizan durante
6:14el desarrollo embrionario para formar un
6:17cuerpo adulto a través de la
6:20comunicación intercelular. Si nosotros
6:23consideramos la comunicación celular
6:26como un proceso de
6:30comunicación, podemos hablar de una
6:32población celular emisora, de una
6:35molécula señal, de un receptor, de una
6:38población receptora y de una respuesta
6:40producida por la población receptora.
6:43Entonces, la comunicación entre las
6:45células de un organismo pluricelular
6:47permite regular el ciclo vital y las
6:51funciones de las células de este
6:53organismo pluricelular.
6:57Estas células entonces durante el
6:59desarrollo se organizan de forma tal que
7:01dan origen a cuatro tejidos básicos que
7:04son el tejido epitelial, el
7:09tejido conectivo, el tejido muscular y
7:12el tejido nervioso.
7:17desarrollo
7:20embrionario por el cual se forma un
7:22organismo pluricelular a partir de una
7:25célula huevo. Básicamente se basa en
7:28cuatro procesos celulares: la
7:30proliferación celular, la
7:33especialización celular a través del
7:35proceso de diferenciación celular por la
7:37cual distintas células van a cumplir
7:40distintas funciones en este organismo
7:42pluricelular. la interacción celular que
7:46va a coordinar el ciclo vital y la
7:48función de las distintas células y el
7:50desplazamiento celular o migración
7:52celular. Entonces, a través de la
7:54proliferación celular, la
7:56especialización celular, la interacción
7:58entre las células y el desplazamiento
7:59celular, se organiza un organismo
8:02pluricelular como el humano a partir de
8:05la fecundación.
8:08Formado entonces un organismo maduro,
8:11los distintos
8:14tejidos deben mantenerse a lo largo del
8:17tiempo. Este mantenimiento de los
8:20tejidos se produce básicamente mediante
8:24ciertos procesos como son la
8:28comunicación celular, la adhesión
8:30diferencial o selectiva, la síntesis,
8:34interacción y remodelación de las
8:35matrices
8:37extracelulares a través de procesos de
8:39memoria
8:40celular que permiten mantener patrones
8:43de expresión génica y donde el concepto
8:47de nicho celular ular, que es un
8:50microambiente que permite la sobrevida
8:53de las células, de una determinado tipo
8:55de células y vamos a ver después que son
8:58importantes para el mantenimiento de las
8:59células troncales o células madres. son
9:02algunos de los aspectos importantes que
9:06participan en el proceso de
9:07mantenimiento o estabilidad estructural
9:10de los tejidos y órganos que forman
9:12nuestro
9:13cuerpo. Entonces, hablamos de cómo se
9:18organiza el organismo pluricelular en
9:20forma introductoria y vamos a pasar
9:21entonces a
9:24mencionar la comunicación intercelular y
9:27la regulación de la expresión génica.
9:30Estos temas van a ser vistos con mayor
9:33profundidad en otros seminarios. Por
9:34ejemplo, la regulación de la expresión
9:35génica va a ser visto en los seminarios
9:37cuatro y cco y la comunicación
9:39intercelular, es decir, el proceso de
9:43señalización o comunicación intercelular
9:46y la señalización intracelular van a ser
9:49analizados en profundidad en el
9:51seminario número ocho. Acá solo vamos a
9:53dar un pantallazo, una visión general de
9:56cómo se comunican las células, cómo esa
9:59comunicación puede
10:03regular las características y funciones
10:06de las células a través del proceso de
10:08regulación de la expresión
10:10génica. Entonces, la comunicación entre
10:13las células de nuestro organismo se
10:16puede clasificar según distintos
10:17criterios. Si tenemos en cuenta la
10:20distancia entre las células que se
10:21comunican, podemos hablar de mecanismos
10:24de señalización o comunicación cercanas
10:27y a distancia. Dentro de los cercanos
10:29tenemos el mecanismo substácrino, célula
10:33célula, en el cual dos células que están
10:34en contacto se comunican a través de un
10:38ligando señal que forma parte de su
10:41membrana y que se relaciona con un
10:43receptor que también forma parte de la
10:45membrana plasmática de la célula vecina.
10:47Es decir, hay una interacción célula a
10:50célula durante la comunicación
10:53intercelular de tipo
10:55ycrina. Existe también otro tipo de
10:57comunicación de tipo ycrina, pero entre
10:59la célula y la matriz extracelular. Acá
11:02tenemos un esquema de la célula, la
11:03membrana plasmática, receptores de
11:05membrana que interactúan con componentes
11:08de la matriz extracelular.
11:10Esto nos permite recordar que todos los
11:13tejidos en mayor o en menor proporción
11:16están formados por dos componentes
11:18básicos que son las células y la matriz
11:20extracelular que es sintetizada y
11:22secretada por las células que
11:24constituyen ese tejido. Entonces, dentro
11:27de las formas de
11:29comunicación entre células cercanas,
11:31tenemos la forma de comunicación ycrina
11:34célula célula. entre la célula y la
11:36matriz, la comunicación y célula matriz
11:44extracelular entre célul en entre
11:47células de un mismo tipo tenemos y a
11:50través de moléculas solubles tenemos la
11:52comunicación autócrina, en la cual un
11:54tipo de célula secreta una molécula y
11:58esa molécula actúa sobre células del
12:01mismo tipo, la misma célula y células de
12:03la misma característica. la misma
12:05población celular. A eso se lo llama
12:06comunicación autócrina, que está mediada
12:09por
12:10un una molécula
12:14soluble. Después tenemos la comunicación
12:16paracrina, en la cual una célula de un
12:19tipo secreta una molécula y esa molécula
12:21soluble actúa sobre células de distinto
12:24tipo que se encuentran cerca de esa
12:27célula que emite la señal.
12:29Entonces, dentro de las comunicaciones
12:31entre células o componentes del tejido
12:33cercanos, tenemos la comunicación ycrina
12:36célula célula, ycrina célula matriz,
12:39autocrina y paracrina. Y entre las
12:42comunicaciones de a larga
12:44distancia tenemos la comunicación
12:47endócrina, en la cual una célula
12:48secreta, una molécula que va al torrente
12:51sanguíneo, sale del torrente sanguíneo y
12:53actúa sobre células blanco que se
12:56encuentran a distancia. Es decir, que la
12:58molécula debe recorrer por el torrente
13:01sanguíneo un trayecto para llegar a las
13:04células
13:05blanco. Y por último tenemos la forma de
13:07comunicación de neurotransmisión que se
13:10da en el sistema nervioso, en el cual un
13:15terminal
13:17sináptico, o sea, el extremo de un axón,
13:20de una neurona, libera un
13:22neurotransmisor que se une en una zona
13:25especializada llamada sinapsis con una
13:27célula que forma la postinapsis y que es
13:30la célula blanco. decir, el soma de la
13:33neurona está a distancia del soma de la
13:37célula
13:38blanco, pero esa distancia está
13:41recorrida por un axón que se
13:45relaciona con la célula blanco a través
13:47de una estructura llamada sinis química.
13:50Las
13:51señales atraviesan el espacio llamado
13:54espacio sináptico y se unen a receptores
13:57en la célula blanco. Este tipo de
14:00comunicación particular es la
14:01comunicación sináptica que está mediada
14:04por el sistema
14:07nervioso. Las comunicaciones de tipo
14:10endócrina y sináptica son dos de las
14:12principales formas de comunicación que
14:15regulan el funcionamiento de las células
14:17de todo el organismo a distancia.
14:22Si ahora nos basamos en el
14:27criterio de la molécula que es sirve de
14:32señal, podemos hablar de señales no
14:35solubles o señales solubles. Dentro de
14:37las no solubles tenemos las
14:39comunicaciones substátrina célula célula
14:42y substacrina célula matriz. Y dentro de
14:45las comunicaciones mediadas por
14:49moléculas solubles
14:51tenemos la comunicación autócrina, la
14:54paraclina, la endócrina y la
14:57neurotransmisión química.
15:03La comunicación entre las células por
15:06estos distintos mecanismos regulan el
15:09funcionamiento de las células de forma
15:11tal que las células de un organismo
15:12puedan funcionar en forma
15:16cooperativa. Regulan la función y las
15:18características estructurales y
15:20bioquímicas de una célula.
15:23Esa señal puede hacer entonces que
15:27distintas células de un organismo se
15:30diferencien en distintos sentidos. Por
15:32ejemplo, que se formen neuronas y
15:35hepatocitos y que las neuronas sean
15:38distintas de los hepatocitos. ¿Por qué?
15:41Dos células de un organismo pluricelular
15:44que sean se forman a partir de una
15:46célula huevo y que por lo tanto tienen
15:49el mismo genoma son distintas.
15:53Esta diferencia se origina a través de
15:58señales entre las células que regulan la
16:01expresión génica, de forma tal
16:04que dos células distintas son distintas
16:08porque expresan distintos conjuntos de
16:11genes. Es decir, una neurona es distinto
16:14un hepatocito o una neurona diferente de
16:16una célula glial porque
16:20expresan distintos conjuntos de genes.
16:23Es decir, hay una expresión génica
16:24diferencial.
16:27Hay muchos genes que se expresan en
16:30todas las células porque son necesarios
16:32para que las células cumplan sus
16:33funciones vitales de
16:37crecimiento, mantenimiento a través del
16:42metabolismo,
16:44reproducción. Son procesos que están
16:47mantenidos a través de reacciones
16:49químicas muy conservadas en la
16:52evolución. Por lo
16:54tanto, todas las células de nuestro
16:56organismo expresan un conjunto de genes
16:59comunes que están marcados acá en
17:01intersección llamado genes constitutivos
17:03o houseeping en inglés. Mientras que hay
17:06otro conjunto de genes que se expresan
17:09solamente en un tipo celular y no en
17:12otro y hay otro tipo de genes que se
17:15expresan en un tipo celular y no en
17:17otro.
17:19Entonces, células distintas de un
17:22organismo
17:23pluricelular expresan genes
17:26comunes, por ejemplo, actina, tubulina
17:29que forman parte del citoesqueleto,
17:31histon H3 que forma parte de la
17:34cromatina y a su vez expresan distintos
17:38tipos de genes que son característicos
17:40de ese tipo celular. Entonces, la
17:42expresión génica diferencial es la base
17:46del proceso de diferenciación celular,
17:49es decir, es la base por la cual
17:51distintos tipos celulares de nuestro
17:54organismo pluricelular son distintas
17:56entre sí, a pesar de tener el mismo
18:00genoma. A nivel
18:03molecular, ¿qué significa? ¿Cuál es la
18:06base de esta expresión génica
18:09diferencial? Ante señales ambientales
18:12que pueden incluir la comunicación entre
18:15las células, las células responden
18:19regulando, entre otras cosas, la
18:21expresión génica.
18:24La expresión
18:26génica va desde el
18:29ADN pasando por el transcripto de ARN,
18:34la maduración de los
18:37ARNs. Si el producto final es una RN que
18:41cumple su
18:42función, en este paso
18:45termina el
18:47proceso de expresión génica en la
18:49producción de distintos ARNs no
18:52codificantes. Si hablamos de ARNs
18:54codificantes como los ARN mensajeros,
18:56entonces tenemos la transcripción a
18:59partir del
19:00ADN, la maduración del transcripto
19:03primario para formar un ARN mensajero,
19:05el transporte del ARN mensajero al
19:09citosol, la regulación de la traducción
19:13y formación de
19:15proteínas, la activación e inactivación
19:17de esas proteínas y también la
19:20distribución de los ARNs y de esas
19:22proteínas.
19:23Entonces, en cada uno de estos puntos se
19:26puede regular la expresión génica de
19:29forma tal de que distintas células
19:32expresen distintos conjuntos de genes.
19:35Entonces, podemos hablar de un control
19:39pretranscripcional en el cual hay
19:41ciertas zonas del nuestro genoma que no
19:44están abiertas para la transcripción,
19:47para la maquinaria de transcripción,
19:49porque la cromatina está condensada.
19:51control
19:53pretranscripcional. En las zonas que
19:55están descondensadas, algunas se van a
19:57transcribir y otras no debido a la
20:00regulación a nivel del inicio de la
20:02transcripción fundamentalmente.
20:03Entonces, tenemos un control
20:05pretranscripcional, un control del
20:06inicio de la
20:08transcripción. Después tenemos los
20:09transcriptos primarios que van a madurar
20:11para formar, por ejemplo, a renes
20:13mensajeros. Entonces, tenemos un control
20:16a nivel del
20:17procesamiento de estos transcriptos
20:20primarios.
20:21Hay una regulación en el transporte del
20:24ARNE mensajero hacia el citosol y en la
20:26distribución de los mismos. Hay un
20:29control que regula la vida media de esos
20:32órdenes mensajeros a través de la
20:34degradación selectiva de los mismos. Hay
20:37un control a nivel de la
20:40traducción y hay un control de la
20:43actividad de las
20:44proteínas. En cada uno de estos niveles
20:48se regula la expresión génica.
20:51La regulación diferencial de la
20:54expresión génica permite que distintas
20:56células de un organismo
20:58multipluricelular tengan un patrón
21:01diferencial, un patrón de expresión
21:03génica diferencial que las haga
21:06distintas. Este tema es el que se va a
21:08desarrollar en los seminarios cuatro y
21:13cinco. Pasamos entonces a la tercer
21:15parte de esta primer parte del seminario
21:18que es hablar de las poblaciones
21:20celulares en un organismo
21:25pluricelular. Durante el desarrollo
21:27embrionario, al principio, todas las
21:29células son células troncales o células
21:31madres. ¿Qué son las células troncales o
21:34células madres? son células
21:38indiferenciadas que tienen la capacidad
21:40de
21:42proliferar y que como consecuencia de
21:45esa proliferación pueden dar origen a
21:47través de divisiones
21:49simétricas a dos células madre
21:53semejante o a través de divisiones
21:56asimétricas a una célula madre semejante
21:59a la previa y a una célula que se va a
22:03diferenciar.
22:05Es decir, que las células madres tienen
22:06la capacidad de mantener su población a
22:10través de divisiones simétricas o
22:12asimétricas y también tienen la
22:14capacidad de dar células que se van a
22:18diferenciar en el mediante una división
22:22asimétrica. ¿Por qué hablamos de
22:23división asimétrica? Porque las células
22:26resultantes de esa división van a ser
22:28distintas entre
22:33sí. Como consecuencia de una división
22:35asimétrica, una célula troncal o célula
22:38madre, entonces puede dar una célula
22:39madre y una célula progenitora. Las
22:42células progenitoras son células que
22:44tienen la capacidad de proliferar y
22:47ampliar el número de células que
22:51finalmente se van a diferenciar.
22:53Entonces, las células progenitoras
22:55pueden amplificar el número de células,
22:58pero finalmente todas se van a
23:00diferenciar. Es decir, las células
23:01progenitoras no mantienen la población,
23:03sino que se originan a partir de células
23:05madre y finalmente se van a
23:08diferenciar. Entonces, tenemos como
23:11consecuencia del proceso de
23:12diferenciación células terminalmente
23:15diferenciadas.
23:17Entonces, en una
23:19población, las poblaciones celulares que
23:21podemos encontrar en un organismo
23:24pluricelular
23:26y en un determinado tejido son células
23:30madre o células troncales, células
23:32progenitoras que amplifican el número de
23:34células y células terminalmente
23:36diferenciadas.
23:38Estas células terminalmente
23:40diferenciadas o incluso también las
23:42células
23:43progenitoras pueden sufrir un proceso de
23:46envejecimiento llamado
23:49senescencia, en el cual la célula sale
23:51del ciclo celular, deja de proliferar y
23:55modifica sus características adaptándose
23:58a circunstancias de estrés celular que
24:01no le permiten desarrollar las mismas
24:03funciones que una célula terminalmente
24:05diferenciada.
24:07Tanto las células terminalmente
24:09diferenciadas como las células en
24:11senescencia salen del ciclo celular y
24:14perduran en quiescencia, es decir, en
24:19G0. La cumulación de las cenescentes es
24:23uno de los mecanismos que produce el
24:26envejecimiento de un organismo
24:28pluricelular.
24:30Entonces tenemos células madre que se
24:33las define generalmente como células
24:36indiferenciadas que tienen la capacidad
24:38de proliferar, pero eso no quiere decir
24:40que no puedan estar en quiescencia
24:44transitoria. Tienen la capacidad de dar
24:47origen a células del mismo tipo y a
24:49células que se van a
24:51diferenciar y que su población puede ser
24:54amplificada a través de las células
24:56progenitoras. Entonces, un tejido o un
24:59sistema biológico pluricelular, tenemos
25:02células troncales, células progenitoras,
25:04células terminalmente diferenciadas. Y
25:07algunas de esas células terminalmente
25:09diferenciadas o células progenitoras
25:10pueden entrar en un estado llamado de
25:13senescencia, en el cual no pueden
25:15proliferar, cambian sus características
25:18metabólicas, tienen un patrón de
25:20secreción particular y participan en el
25:23proceso de envejecimiento del organismo
25:26pluricelular.
25:28Estas células progenitoras terminalmente
25:30diferenciadas también pueden
25:33morir. Estamos hablando en este caso de
25:36células somáticas. Entonces, la muerte
25:40puede ser mediante dos mecanismos. Puede
25:43ser una muerte accidental en la cual la
25:46célula recibe un
25:48insulto y no puede controlar, no puede
25:51mantener la homeostasia, entonces se
25:53produce la ruptura y la muerte celular
25:56en forma accidental.
25:57Pero la muerte también puede producirse
25:59en forma programada, es decir, activando
26:01un mecanismo, un programa de muerte
26:04regulada. A eso se lo llama muerte
26:06celular programada. Entonces, en un
26:09tejido determinado o en un organismo
26:13pluricelular, vamos a tener células
26:15troncales o células
26:16madre, células progenitoras, células
26:20terminalmente
26:22diferenciadas, algunas células
26:24progenitoras o terminalmente
26:25diferenciadas.
26:27enescencia y vamos a tener observar
26:30también que se produce el proceso de
26:31muerte celular a través de una muerte
26:34accidental o programada.
26:39Las células troncales forman todas las
26:41células del embrión en etapa temprana
26:44del desarrollo. A medida que el
26:46desarrollo avanza, van perdiendo
26:47potencialidad evolutiva, es decir,
26:49capacidad de dar distintos tipos
26:51celulares y durante la vida adulta se
26:54conservan en microambientes particulares
26:57que permiten mantener su ciclo vital
27:01llamados
27:02nichos de células
27:08troncales. Hay distintos tipos de
27:11células
27:12madre y se las clasifica por la
27:16potencialidad evolutiva, es decir, por
27:18el tipo de
27:20células que pueden llegar a dar origen.
27:24Tenemos primero las células totipotentes
27:27que son aquellas que pueden dar origen a
27:30todo un
27:33embrión, como por
27:36ejemplo la célula huevo
27:40y las ocho primeras blastómeras. Cuando
27:43la célula huevo se divide, las ocho
27:46primeras células que se forman como
27:48consecuencia de esa división tienen la
27:51capacidad, cada una de ellas, si se las
27:53separa y se las y se las vuelve a
27:56introducir en un animal pseudopremiado,
28:00tienen la capacidad de dar origen a todo
28:01el organismo, incluyendo a las membranas
28:05extraembrionarias, es decir, que tienen
28:06capacidad para dar origen a todas las
28:08células del embrión y de las membranas
28:10extraembrionarias y tienen, además,
28:13valores de posición que sirven de
28:16sistemas de referencias para
28:18organizar todo el cuerpo del individuo
28:20en forma completa. Es decir, que las
28:23células madre tot y potente son aquellas
28:25que pueden dar origen a todo un
28:28organismo. ¿Sí? Y son la célula huevo y
28:32las ocho primeras
28:35blastómeras. A medida que avanza el
28:38desarrollo, estas células van perdiendo
28:41potencialidad. Es decir, capacidad de
28:43dar
28:44distintas estructuras y tipos
28:49celulares. Cuando tenemos un blastocisto
28:52con
28:55el con el macizo interno, que es el que
28:58va a dar origen al
29:02embrión, este estas
29:05células se llaman
29:07pluripotentes porque pueden dar origen a
29:10células a todas las células del
29:14organismo, tanto a las provenientes del
29:16endodermo, del ectodermo como del
29:18mesodermo.
29:20Pero no pueden dar origen a un organismo
29:22completo como las totipotentes. No dan
29:25origen a las células extraembrionarias,
29:28ni tienen los valores de posición para
29:30permitir la organización completa de un
29:33individuo. Entonces tenemos células
29:35madres
29:37totipotentes que dan origen a un
29:39organismo, células madre pluripotentes
29:43que pueden dar origen a células a
29:46cualquier tipo de célula
29:49del organismo, provengan de el
29:53endodermo, el mesodermo o el endodermo.
29:56Y luego tenemos células madres
29:59multipotentes que se conservan en el
30:02animal, la especie adulta y que pueden
30:05dar origen a células de solamente una de
30:09esas láminas embrionarias.
30:14Entonces, células madre totipotentes que
30:17pueden dar origen a todo un
30:20organismo, células madres pluripotentes
30:23que pueden dar origen a distintos tipos
30:25celulares del organismo, pero no un
30:27organismo completo. Estas células
30:29pluripotentes vamos a ver que tienen
30:31distinto origen. Se pueden obtener de el
30:34macizo celular interno de embriones, se
30:37pueden obtener
30:40por eh
30:42fusión, inserción o trasplante de un
30:46núcleo de una célula maduro a el
30:48citoplasma de un obocito o también se
30:51pueden obtener produciendo,
30:53induciéndolas a través de la
30:56desdiferenciación de células somáticas.
30:59Este tema lo vamos a ver
31:01posteriormente. Las células
31:04madre
31:05multipotentes son aquellas que se
31:07encuentran en el embrión y en
31:09el individuo maduro en un determinado
31:13órgano. Por ejemplo, acá tenemos si
31:15consideramos las células epiteliales del
31:18intestino, en la parte en la
31:21glándula tubular del intestino delgado o
31:25del intestino grueso, hay células madre.
31:28Estas células madres mantienen su
31:29población a través de divisiones
31:31simétricas y a través de divisiones
31:33asimétricas mantienen su población y a
31:35su vez dan origen a células progenitoras
31:38que se van a diferenciar en en los
31:41distintos tipos celulares del epitelio
31:44intestinal, células absortivas, células
31:47secretoras de tipo caliciforme o células
31:49neuroendócrinas.
31:51Entonces, acá tenemos la célula madre,
31:53las células progenitoras que expanden el
31:55número de células y las células
31:57terminalmente
31:58diferenciadas. Acá tenemos otro ejemplo,
32:00las células madre multipotentes
32:04hematopoyéticas que dan origen a todos
32:06los tipos de células de la sangre.
32:12Entonces, si consideramos las células de
32:15un tejido o de un organismo
32:17pluricelular, podemos tener células
32:20madre o células troncales, células en
32:22diferenciación que pueden incluir a las
32:24células progenitoras y a las células
32:27terminalmente diferenciadas.
32:29Las células madre o troncales pueden
32:32estar en proliferación, o sea, en
32:35ciclo. Pueden salir del ciclo y estar en
32:37G0 en forma transitoria, o sea, estar en
32:43quiescencia y pueden morir en forma
32:46accidental, es decir, por
32:49un
32:51evento brusco que haga perder la
32:54homeostasis de la célebre y que produzca
32:56la muerte de forma accidental.
33:00dentro de este organismo o de estos
33:02tejidos, tenemos también células en
33:04diferenciación, las células progenitoras
33:06que no están terminalmente diferenciadas
33:08y las células terminalmente
33:10diferenciadas. Las células progenitoras
33:12se encuentran en proliferación, se
33:15pueden encontrar también en quiescencia
33:16transitoria, es decir, por un tiempo
33:19estar en G0 y luego reingresar en el
33:21ciclo
33:22celular. Y pueden también sufrir el
33:25proceso de muerte celular.
33:30que puede ser una muerte celular
33:31programada o
33:32accidental. También estas
33:38células, estas células, disculpen, dan
33:40origen a las células terminalmente
33:42diferenciadas. Las células terminalmente
33:44diferenciadas, en general están en un
33:46estado de equiesencia
33:50persistente, es decir, generalmente no
33:53proliferan y raramente pueden regresar
33:55al ciclo celular.
33:59Ante determinadas situaciones de estrés
34:02celular que no pueden ser reparados, la
34:07célula puede entrar en un en un periodo,
34:09un estado llamado de senescencia, que es
34:12un estado de quiescencia en cuanto al
34:14ciclo celular, de quiescencia, o sea, g0
34:17persistente como el de la diferenciación
34:20terminal, pero en el cual las
34:22características funcionales de la célula
34:24cambian, la célula sobrevive. vive se
34:27hace más resistente la muerte celular
34:29programada, pero cumple sus funciones en
34:32forma deficitaria. Tiene un metabolismo
34:34alterado con disminución de la función
34:37de sus mitocondrias.
34:39tiene
34:40macromoléculas alteradas que no puede
34:42reparar y que se van acumulando y tiene
34:45un patrón de secreción característico
34:47que puede llevar a daño tisular y llevar
34:51al
34:53envejecimiento. Por último, estas
34:54células terminalmente diferenciadas
34:56también pueden sufrir un proceso de
34:58muerte celular, que puede ser muerte
35:00celular programada o muerte celular
35:03accidental.
35:10Entonces, considerando las poblaciones
35:13celulares que mencionamos y que forman
35:16parte de los tejidos de un organismo
35:19pluricelular y teniendo en cuenta el
35:22ciclo vital de las células, es decir, el
35:25ciclo celular que está formado por la
35:29división celular, o sea, la fase M y la
35:33interface, teniendo en cuenta del ciclo
35:36celular y las poblaciones celulares,
35:39podemos ver que hay células que están en
35:42ciclo, es decir, están
35:44proliferando, se
35:46dividen, atraviesan la interfaz la cual
35:49producen la duplicación del ADN y luego
35:52se dividen en dos células hijas. Si
35:54estas células hijas pueden continuar en
35:57el
35:59ciclo, hay
36:01células que entran en g0, es decir,
36:06inquiesencia transitoria y ante
36:08determinados estímulos pueden reingresar
36:10en el ciclo celular. Entonces, tenemos
36:13células que están en ciclo y células que
36:15están en quiencia.
36:18Esa aqui esencia puede ser transitoria
36:20como por ejemplo las células madre o las
36:23células progenitoras pueden entrar
36:25transitoriamente dependiendo de las
36:27señales extracelulares o internas en
36:32quiencia y luego antes de terminar las
36:34señales volver a ingresar al ciclo
36:37celular. Entonces células ciclando y
36:40células en quecencia transitoria.
36:43La queencia se refiere solamente al
36:45hecho de que no están ciclando, pero las
36:47células que están en quiencia en G0 son
36:50células que tienen un metabolismo
36:52activo, transcriben y
36:54traducen
36:58proteínas, cumplen funciones dentro del
37:02sistema
37:03biológico. Es decir, que esencia se
37:05refiere solamente a que no están
37:08ciclando dentro de las células que están
37:12en quiescencia hay distintos tipos de
37:15quiescencia y lo tenemos representado en
37:17el gráfico de la derecha. Tenemos, como
37:19dijimos recién, la que esencia
37:21transitoria, ¿sí? En la cual pueden
37:25estar las células madre o las células
37:27progenitoras.
37:30Tenemos por otro lado que
37:34esencias de mayor duración en el caso de
37:38células terminalmente diferenciadas que
37:40salen del ciclo y permanecen fuera del
37:43ciclo prácticamente durante toda su vida
37:46y es muy difícil que puedan reingresar
37:49en el ciclo. Entonces, las células
37:50terminalmente diferenciadas en general
37:53están en qué esencia? en G0 durante un
37:57tiempo prolongado, incluso durante todo
37:59su ciclo
38:01vital. Por otro lado, algunas de estas
38:04células terminalmente diferenciadas o
38:07algunas células progenitoras que sufran
38:10daño, que no puedan ser reparado, pueden
38:13entrar en el proceso de senescencia. El
38:15estado deescencia es un estado de
38:18equiescencia, o sea, la célula deja de
38:20proliferar, aumenta su resistencia a la
38:23muerte celular programada, tiene un
38:26patrón de
38:27secreción característico que en general
38:30produce daño en el tejido del cual forma
38:32parte. Tiene una alteración metabólica
38:35con una disfunción
38:37mitocondrial y va acumulando
38:40macromoléculas que están alteradas.
38:44La acumulación de células senescentes es
38:47uno de los mecanismos propuestos en el
38:49proceso de envejecimiento del organismo
38:52pluricelular. Entonces, las células
38:55madre y las células progenitoras pueden
38:58estar ciclando o en una aquiesencia
39:00transitoria en
39:03G0. Las células terminalmente
39:06diferenciadas en general en general
39:08están en G0, como por ejemplo una
39:10neurona, una célula glial. Pero la
39:14neurona va a reingresar nunca al ciclo
39:16celular, mientras que algunas células
39:18gliales como los astrocitos ante
39:20determinados estímulos pueden reingresar
39:22en el ciclo celular.
39:24Lo mismo si hablamos, por ejemplo, de
39:26los hepatocitos, que son las células
39:28diferenciadas que forman el parénquima,
39:30la parte funcional del hígado. Y por
39:33último
39:34tenemos también en G0 y en un en una en
39:40una en una kiescencia prolongada y
39:43prácticamente irreversible, las células
39:49senescentes. Las células también pueden
39:51sufrir el proceso de muerte celular. El
39:53proceso de muerte celular puede ser de
39:56dos tipos. Accidental, en el cual la
39:59célula sufre una agresión, no tiene
40:03capacidad de mantener la homeostasis y
40:07en general se rompe su membrana porque
40:10se hincha, no puede mantener el
40:13equilibrio
40:15hidroelectrolítico con el medio
40:16extracelular. se hincha, se rompe,
40:19produce liberación de sus componentes al
40:21medio extracelular y como los
40:23componentes intracelulares son
40:24reconocidos como extraños por el resto
40:27del organismo, por el sistema inmune del
40:29organismo, se produce una respuesta
40:30inflamatoria.
40:32Este es el proceso en forma sintetizada
40:35de la muerte celular
40:38accidental, de las cuales la forma, el
40:41tipo morfológico más habitual y más
40:45estudiado se llama necrosis.
40:50Pero hay otro proceso que lleva a la
40:53muerte celular, que es un proceso
40:55programado. Es decir, las células ante
40:57una determinada
40:59estimulación
41:00activan un programa de muerte celular,
41:05en el cual la célula en forma activa va
41:08a
41:09morir. La forma más estudiada de muerte
41:13celular programada es la
41:15apoptosis, en la
41:17cual la
41:19célula va a fragmentar, se va a perder
41:22volumen, se van a producir fragmentos
41:25celulares, el núcleo se va a fragmentar
41:28también y se va a fragmentar la
41:30cromatina,
41:32pero no se va a producir
41:35ruptura de la membrana, se van a formar
41:38cuerpos apoptóticos. y por lo tanto no
41:41hay liberación o muy poca de material
41:44intracelular al medio extracelular y por
41:46lo tanto no se produce una reacción
41:49inflamatoria. En uno de los últimos
41:51seminarios de la cursada vamos a tratar
41:54el tema de muerte celular comparando las
41:57muertes celulares accidentales y la
41:59muerte celular programado de tipo
42:02apoptótica, que es la más estudiada.
42:06Entonces, la muerte celular puede ser
42:08también un destino celular y puede ser
42:12de dos
42:13tipos, accidental o programada. A su
42:16vez, la muerte celular programada de
42:18tipo apoptótica puede ser desencadenada
42:22por estímulos internos a través de la
42:24vía intrínseca o a través de señales
42:27externas a través de la vía extrínseca.
42:30Es decir, que la apoptosis tiene dos
42:32vías de activación, una vía intrínseca y
42:34otra
42:37extrínseca. Pasamos entonces a la cuarta
42:40parte de esta primer parte de la clase,
42:42que es el mantenimiento de los tejidos.
42:44¿Cómo es que se mantienen los tejidos de
42:47nuestro organismo? Hay tejidos que se
42:50mantienen por división, o sea, cuando
42:53producen alguna en todo tejido hay
42:55células entonces que están proliferando,
42:57células que están en quiescencia,
42:59células que están en senescencia y
43:02células que mueren. Las células que
43:04mueren cuando la pérdida de células es
43:06importante deben ser repuestas por
43:09células por la proliferación celular.
43:14En algunos órganos como en el
43:16hígado, en los cuales los hepatocitos
43:19forman las células para inquimatos
43:22funcionales más importantes que estamos
43:24viendo acá en una microscopía
43:25electrónica de barrido y acá en un
43:27esquema. Los hepatocitos son células
43:30terminalmente diferenciadas, pero que
43:32ante determinados estímulos, como por
43:33ejemplo la pérdida de otras células
43:36semejantes, pueden proliferar, es decir,
43:39pueden pasar de G0 nuevamente a al ciclo
43:42celular.
43:44Entonces, los hepatocitos se pueden
43:48mantener en el
43:50hígado mediante la proliferación de
43:53células diferenciadas. En el tejido
43:56conectivo, por ejemplo, los fibroblastos
43:58mantienen esta misma capacidad, es
44:00decir, ante una lesión, ante una eh
44:04cicatriz. Eh, la cicatriz en realidad se
44:07produce por proliferación, migración de
44:11los fibrolastos y secreción de matriz
44:13extracelular. Entonces, los fibrolastos
44:14del tejido colectivo son otro tipo
44:16celular que mantiene el tejido al
44:19reingresar en el ciclo celular.
44:22Hay otros tejidos, por ejemplo, el
44:26epitelio
44:28intestinal, en el cual hay una
44:30renovación celular muy
44:33activa. Esa renovación tisular se forma
44:37a partir de las células madre que están
44:40en las glándulas. Sí, acá tienen en rojo
44:43las células madre que pueden estar en
44:46que esencia y en
44:49proliferación dando origen a los
44:51distintos tipos celulares de este
44:53epitelio. Células progenitoras que se
44:56replican rápidamente y que finalmente se
44:59van a terminar diferenciando en los
45:01distintos tipos celulares de esta de
45:05este epitelio, algunos de tipo absortivo
45:07y otros de tipo secretor.
45:10Entonces, hay tejidos que se mantienen
45:14debido a la renovación celular de las
45:16células madre que conservan.
45:21Hay otros tejidos que no tienen
45:24renovación y que conservan células madre
45:27como el tejido muscular estriado
45:29esquelético. Acá tenemos una microscopía
45:31óptica a la izquierda de un corte
45:33longitudinal de fibras musculares
45:35estriadas esqueléticas y a la derecha
45:37tenemos una microscopía electrónica
45:39donde al lado de la fibra muscular se
45:43encuentra una célula madre que se llaman
45:45célula satélite. lesiones importantes de
45:49las fibras musculares. Estas células
45:51madre pueden pasar de la aquíencia en la
45:54cual la estamos observando acá en G0 a
45:57ciclar y a aumentar el volumen de las
46:01fibras musculares participando en el
46:03proceso de reparación. O sea, no dan no
46:07hay una síntesis de nuevas fibras, sino
46:10una reparación de las fibras dañadas.
46:14Hay otros tejidos que solamente tienen
46:16células permanentes terminalmente
46:18diferenciadas y que pierden la capacidad
46:20de proliferar. Por ejemplo, el músculo
46:22estriado cardíaco está formado por
46:24fibras musculares cardíacas que no
46:27pueden proliferar y tampoco tienen
46:30células madre que las puedan reponer. El
46:33tejido nervioso tiene neuronas y células
46:35gliales. Las neuronas cuando se pierden
46:37no pueden renovarse por proliferación de
46:39estas mismas neuronas. En algunas zonas
46:42del sistema nervioso central, como por
46:44ejemplo en el hipocampo, se conservan
46:47células madre que pueden entrar en
46:50proliferación y reponer algunas de las
46:52neuronas perdidas en determinadas
46:54circunstancias, pero este mecanismo se
46:57limita a determinadas zonas del sistema
46:59nervioso central y es muy limitado. Por
47:02último, otro ejemplo es la retina, que
47:04es está formada por tejido nervioso, por
47:08neuronas y células gliales. Y las
47:10neuronas son células terminalmente
47:12diferenciadas que cuando se pierden no
47:14pueden ser repuestas. Entonces, tenemos
47:17tejidos que se mantienen por
47:20proliferación de las mismas células
47:22diferenciadas que pueden volver a
47:23proliferar. Tenemos otros tejidos que se
47:26mantienen a través de la proliferación
47:28de sus células madre. Algunos que son de
47:31renovación rápida como el epitelio
47:33intestinal, otros que no
47:37pueden reponer las células, pero pueden
47:40participar en la reparación de las
47:41mismas como las fibras musculares
47:43estriadas esqueléticas. algunas zonas
47:46del sistema nervioso como el hipocampo,
47:49en la cual se preservan algunas células
47:51madres que pueden reponer algunas
47:53neuronas que se pierden y otros tejidos
47:56como estos que estamos viendo acá, en lo
47:58cual no hay reposición celular, sino que
48:01están formados por células permanentes.
48:03Cuando estas células se pierden, no son
48:05renovadas.
48:09Entonces, para terminar con esta parte,
48:11acá tenemos un esquema donde se
48:14sintetiza el las el comportamiento de
48:18las distintas poblaciones celulares de
48:20un organismo
48:22pluricelular, esquematizándose a partir
48:25de una célula madre. Acá tenemos una
48:27célula madre que a través de divisiones
48:29simétricas da origen a dos células
48:31madres semejantes a través
48:34de lugar a una célula madre semejante al
48:39anterior y células terminalmente
48:41diferenciadas. Y acá tenemos el proceso
48:44por el cual a través de divisiones
48:46simétricas, luego de una división
48:48asimétrica, células progenitoras
48:50amplifican el número de células que van
48:52en el proceso de diferenciación
48:54terminal.
48:56Algunas de estas células ante
48:58determinados insultos pueden entrar en
49:00el proceso de senescencia y otras pueden
49:02morir a través de una muerte celular
49:05programada o de una muerte celular
49:10accidental. De esta forma, en todo
49:13tejido hay un equilibrio entre el
49:16proceso de proliferación celular y de
49:18muerte celular.
49:20Cuando la
49:22proliferación celular se produce en
49:25forma
49:26descontrolada, sin la regulación de las
49:29señales de otras células de ese tejido,
49:31de ese organismo, se puede producir una
49:34neoplasia, una neoforación, un tumor que
49:37puede ser benigno o maligno. El tema
49:40de el mecanismos biológicos de la
49:44formación de neoplasas lo vamos a ver en
49:45una de las de los últimos seminarios de
49:47este de esta cursada.
49:50Si en cambio la muerte celular y las
49:54enescencias predominan sobre la
49:56proliferación, lleva al achicamiento y a
50:00la pérdida de función del órgano del
50:01tejido del cual estemos hablando y
50:03pueden llevar entonces a la producción
50:05de enfermedades degenerativas. Un
50:07ejemplo de las cuales son las
50:08enfermedades neurodegenerativas.
50:12De esa forma terminamos con la primera
50:14parte de la clase, en la
50:17cual vimos un pantallazo sobre cómo
50:20están formados, cómo las células se
50:24organizan para formar un organismo
50:27pluricelular. Vimos distintas
50:29poblaciones celulares, distintos estados
50:31en los cuales pueden encontrarse esas
50:33células. Y analizamos también el hecho
50:36de que la muerte celular es un destino
50:39posible de estas células.
50:42En la segunda parte de la clase vamos a
50:45pasar a hablar de la regulación del
50:48ciclo celular. Y esta parte la vamos a
50:51dividir en cinco
50:53subpartes. En la primer parte vamos a
50:56ver una vista general del ciclo celular.
50:59Luego vamos a mencionar distintos
51:00modelos experimentales y técnicas que
51:03han permitido estudiar el ciclo celular.
51:07Después vamos a hablar de la regulación
51:09de la actividad de las quinaas
51:11dependientes de ciclina, que son el
51:16centro
51:18macromolecular que permite el avance del
51:22ciclo
51:28celular. Después vamos a hablar de
51:32mecanismos que no haya un retroceso en
51:34ese ciclo celular. Y por último vamos a
51:37hablar de los sistemas de control del
51:39ciclo celular o
51:43checkpoints. Entonces, respecto a las
51:45generalidades del ciclo celular, el
51:47ciclo celular es una serie de eventos
51:49ordenados que llevan a la replicación
51:51celular, es decir, las células que están
51:55ciclando replican, duplican su ADN y se
51:59dividen de forma tal que las células
52:01hijas reciben la misma cantidad de
52:05información genética.
52:09Entonces, en el ciclo celular, los dos
52:12eventos fundamentales son la duplicación
52:15del ADN y luego la segregación de los
52:19cromosomas en forma ordenada y
52:22equitativa entre las dos células hijas.
52:26Entre estos dos periodos, periodo S o de
52:29síntesis de ADN y el periodo M o de
52:32división
52:34celular, exigen existen dos fases
52:38llamadas G1 de gap, gap 1 y gap
52:432. G1, S y G2 constituyen lo que se
52:48llama la interfase del ciclo celular,
52:52que es el periodo de tiempo que va entre
52:54una división celular y la
52:58siguiente. En G1, la célula puede salir
53:02del ciclo y entrar en quiescencia en G0.
53:08La permanencia en G0 de estas células
53:11puede ser, como dijimos antes,
53:12transitoria y reingresar al ciclo
53:15celular o puede ser larga e incluso
53:20irreversible, como en el caso de muchos
53:23tipos de células terminalmente
53:25diferenciadas, células que entran en o
53:28células que entran en senescencia.
53:31Entonces, el ciclo celular es una
53:34secuencia temporal unívoca de procesos
53:37asociados. Es adaptable a las
53:39condiciones
53:40ambientales, mantiene la fidelidad del
53:42proceso en condiciones variables, es
53:44decir, a pesar de que cambien las
53:46condiciones, el proceso se mantiene
53:48fiel, permitiendo que se duplique el ADN
53:53y se reparta en forma equitativa entre
53:56las células hijas. En cada etapa ocurren
53:59eventos moleculares que facilitan el
54:02ingreso en la etapa siguiente. Es decir,
54:03en G1 se producen procesos moleculares
54:06que permiten el ingreso en S y a su vez
54:10impiden que se repitan procesos ya
54:13superados.
54:14Por ejemplo, en ese se produce la
54:17duplicación del ADN y una vez que se
54:19produjo la duplicación del ADN, no
54:21vuelve a repetirse la duplicación del
54:23ADN hasta que la célula se ha dividido y
54:26vuelva a entrar en la
54:31interface. El conocimiento de los
54:33mecanismos moleculares que regulan el
54:35ciclo celular ha sido posible mediante
54:38el empleo de modelos experimentales muy
54:40diversos.
54:41Eh, se ha visto que los mecanismos
54:44moleculares que regulan el ciclo celular
54:47son mecanismos muy conservados en la
54:49evolución.
54:51Muchos de los conocimientos que tenemos
54:52actualmente sobre la regulación del
54:54ciclo celular surgieron del estudio en
54:56organismos unicelulares como son los
54:58hongos
54:59unicelulares, en el cual se han
55:01realizado estudios genéticos que han
55:04permitido
55:07identificar genes cuyos productos
55:10regulan el ciclo celular o permiten el
55:12avance en el ciclo
55:14celular. Esto ha sido posible primero
55:16por la conservación evolutiva de estos
55:19mecanismos.
55:21Y segundo,
55:23porque existen
55:25mutantes de hongos unicelulares que
55:29pueden permanecer en ciclo, o sea,
55:32atravesar las distintas etapas del ciclo
55:34en determinadas condiciones ambientales,
55:36por ejemplo, una determinada
55:37temperatura. Pero sí se produce un
55:40aumento de la temperatura en la cual
55:43ciertas proteínas pueden plegarse
55:46mal, entonces
55:49el hongo se detiene una determinada
55:52etapa del ciclo celular, consecuencia de
55:56una mutación de un gen que codifica para
55:58una proteína que no se mantiene plegada
56:01a esa temperatura.
56:03Entonces, el estudio de mutantes
56:05condicionales, es decir, de mutantes que
56:08tenían alteración en el proceso del
56:11ciclo
56:12celular permitió detectar cuáles eran
56:16los genes necesarios para el pasaje a
56:20través de esos puntos entre una fase y
56:22otra del ciclo celular.
56:25Otro modelo muy utilizado ha sido los
56:27obocitos y los embriones tempranos de
56:29Xenopus Laevis, que son las ranas, que
56:32han permitido purificar, como los
56:34obocitos son grandes, facilitado la
56:36purificación
56:38de componentes del citoseleto, del
56:41citosol, disculpen, y realizar estudios
56:44bioquímicos que han permitido aislar los
56:47complejos quinaas ciclinodependientes y
56:50ciclina, que son la base de la
56:54regulación del ciclo celular. También
56:57han sido utilizados cultivos de células
56:59de mamíferos, en las cuales la fusión de
57:02células en distintas etapas del ciclo
57:05han permitido identificar
57:07mecanismos que impiden que una etapa del
57:12ciclo empiece sin que termine la
57:14anterior. Impide también el regreso a
57:17una etapa anterior del ciclo celular.
57:20Por último, otro modelo útil ha sido el
57:22empleo de la drosófila melagonogaster,
57:24que es la mosca de la fruta, que ha
57:26permitido relacionar el ciclo celular
57:28con el desarrollo
57:30embrionario. Algunas técnicas útiles
57:33para el estudio del ciclo celular han
57:35sido las más sencillas, por ejemplo,
57:37cuantificación de mitosis observada
57:39observando un tejido con el microscopio
57:41óptico que ha sido tenido con una
57:43técnica con un colorante que tiña a los
57:46cromosomas. Entonces es fácil
57:48identificar con un microscopio óptico y
57:50una técnica de rutina, identificar qué
57:53células están en mitosis y qué células
57:55están en
57:56interfase. Hay técnicas que permiten
57:58detectar a las células que duplican su
58:00ADN. Por ejemplo, si se introduce un
58:03isótopo timidina, un isótopo radiactivo
58:06de timidina triteada, la timidina va a
58:09ser captada solamente por las células
58:11que están replicando el ADN. Y entonces
58:15esas células si se las fije y se las
58:17pone en una abajo una película
58:18fotográfica, la película fotográfica va
58:21a ser impactada por la radiación de la
58:23timidina triteada y nos va a permitir
58:25localizar las células que han captado la
58:28timidina triteada, por lo tanto que han
58:30duplicado su ADN. Actualmente las
58:33técnicas de radioautografía como las que
58:35les describí no son utilizadas y han
58:38sido reemplazadas por el empleo de
58:40moléculas fluorescentes como la
58:42bromodooxuridina o otras moléculas,
58:45aunque no sean fluorescentes, pero
58:46moléculas que
58:47sean síil nucleótidos y que son captadas
58:51por las células durante la replicación
58:53del ADN. Y entonces la identificación de
58:55la bromodoxidina permite identificar
58:59células que han replicado su ADN.
59:02Otra técnica muy útil en la
59:04cuantificación de células con distinta
59:06cantidad de ADN y por lo tanto con la
59:09posibilidad de identificar distintas
59:10fases del ciclo celular ha sido el
59:13estudio por citometría de
59:15flujo. Este estudio, por ejemplo, nos ha
59:18permitido ver que si hacemos un gráfico
59:20de cantidad de ADN en función de fase
59:23del ciclo celular, nos permite ver que
59:26en G1 las células tienen cada cromosoma
59:30tiene dos
59:31moléculas de
59:33ADN. Eh, cada par de cromosomas está
59:37formado por dos moléculas de ADN.
59:40Sí, en ese se duplican y entonces
59:43tenemos cuatro moléculas. de
59:48ADN. En la división celular se reduce
59:51nuevamente a dos moléculas de ADN. No es
59:55lo mismo decir C que N. ¿Por qué? C se
1:00:00refiere al número de moléculas de ADN,
1:00:04mientras que N se se refiere a la a la
1:00:07ploidía.
1:00:09Todas las células somáticas son
1:00:10diploides. En
1:00:13G1 tenemos, por ejemplo, dos cromosomas
1:00:17del par uno. Tenemos dos cromosomas de
1:00:20cada par de
1:00:21cromosomas. En ese se
1:00:25duplica cada cromosoma y cada cromosoma
1:00:28pasa a estar formado por dos cromátides
1:00:30hermanas. Entonces, en G2 tenemos
1:00:34células que siguen siendo 2n, pero en la
1:00:38cuales cada cromosoma tiene dos
1:00:40cromátides. Entonces, todas las células
1:00:43somáticas siempre tienen 2n. En
1:00:48G1
1:00:492n, en el cual cada cromosoma está
1:00:53formado por una cromátide, es decir, por
1:00:54un una sola molécula de ADN. Y en G2,
1:00:59luego de la replicación del ADN, cada
1:01:02cromosoma está formado por dos
1:01:04cromátides, es decir, por dos moléculas
1:01:06de ADN.
1:01:08Entonces, en
1:01:10G1 vamos a tener
1:01:13células 2n sin replicar con dos
1:01:18moléculas de
1:01:21ADN, o sea, 2C.
1:01:24En G2 vamos a tener células
1:01:282n
1:01:31duplicadas,
1:01:32replicadas, o sea, con 4 C moléculas de
1:01:37ADN por cada par de
1:01:40cromosomas. Acá tenemos otro gráfico,
1:01:43pero esta vez en las I tenemos el número
1:01:46de células y en la X la cantidad
1:01:49relativa de ADN por célula. Y podemos
1:01:53ver mediante el estudio con citometría
1:01:56de flujo que en una población de células
1:01:59la
1:02:00mayoría
1:02:06tiene una cromátide por
1:02:10cromosoma, mucha menor cantidad tiene un
1:02:13valor intermedio y una cantidad un poco
1:02:17mayor tiene el dos cromátides por
1:02:21cromosoma.
1:02:22En base a esto podemos decir que estas
1:02:25células se encuentran en G1. Las que
1:02:29tienen un valor intermedio entre uno y
1:02:31dos moléculas de ADN por cromosoma se
1:02:34encuentran en S. Y las que
1:02:37tienen dos moléculas de ADN por
1:02:40cromosoma son las células que se
1:02:42encuentran en la fase G2 y en la fase M.
1:02:48Esto nos permite entonces estudiar las
1:02:51poblaciones celulares según el contenido
1:02:53de ADN que
1:02:56poseen. Entonces, hemos visto las
1:02:59características generales del ciclo
1:03:02celular, algunos modelos y técnicas que
1:03:05nos han permitido estudiar el ciclo
1:03:08celular. Y ahora vamos a describir los
1:03:10mecanismos que operan en la regulación
1:03:13del ciclo celular a lo largo de toda su
1:03:16extensión.
1:03:18El progreso a lo largo del ciclo celular
1:03:21depende de los niveles de actividad de
1:03:22las quinazas dependientes de
1:03:25ciclinas. Las quinaas dependientes de
1:03:28ciclina se llaman así porque quinasa
1:03:31significa que es una enzima que agrega
1:03:34grupos fosfatos de alta energía a otras
1:03:37proteínas.
1:03:39Por eso llaman quinaas y se llaman
1:03:41dependientes de ciclina porque solamente
1:03:44están activas cuando se le une otra
1:03:48proteína regulatoria que se llaman
1:03:52ciclinas porque ciclan, porque varía su
1:03:55concentración a lo largo del ciclo
1:03:57celular.
1:03:58Las
1:03:59ciclinas aumentan su cantidad en la
1:04:02etapa del ciclo celular en las cuales
1:04:04van a funcionar, activando a las
1:04:08proteínas y quinasas
1:04:10ciclinodependientes. Es
1:04:13decir, las quinasas y clinodependientes
1:04:16cuando están
1:04:18solas no tienen funcionalidad, no están
1:04:22activas.
1:04:23Su concentración más o menos se se
1:04:25mantiene constante a lo largo del ciclo
1:04:28y solamente pueden activarse cuando se
1:04:31les unen las proteínas regulatorias
1:04:34ciclinas que varían sus concentraciones
1:04:37a lo largo del ciclo y que solamente se
1:04:39van a expresar en la etapa del ciclo en
1:04:42la cual van a activar a las quinaas. Y
1:04:45estas quinas ciclinodependientes son las
1:04:47que a través de la fosforilación de
1:04:50muchas proteínas blanco van a llevar
1:04:53adelante, van a permitir que avance el
1:04:56los distintos procesos moleculares a lo
1:04:59largo del ciclo
1:05:01celular. Entonces, las quinaas
1:05:04ciclinodependientes y las ciclinas
1:05:07forman complejos, que son los que
1:05:09permiten el avance a lo largo de las
1:05:11etapas del ciclo celular.
1:05:14Y básicamente la actividad de las
1:05:17quinaas
1:05:19ciclinodependientes es la
1:05:21que permite el avance a lo largo del
1:05:24ciclo
1:05:25celular. Esta actividad está regulada,
1:05:28como dijimos antes, por la
1:05:31presencia de las ciclinas.
1:05:34solamente están activas cuando está la
1:05:36ciclina, pero además dependen de otros
1:05:39procesos de modulación, por ejemplo, los
1:05:41procesos de fosforilación y
1:05:43defforilaciones. Fosforilaciones a
1:05:45través de quinaasas y defforilaciones a
1:05:47través de fosfatas. Es decir, el
1:05:51complejo quinasa ciclinodependiente y
1:05:55ciclina puede estar activo o inactivo
1:05:58dependiendo de la combinación de
1:06:00fosforilaciones y defforilaciones que
1:06:02tengan las quinas
1:06:05ciclinodependientes. Y por último, hay
1:06:08proteínas inhibitorias que se unen a las
1:06:11quinas ciclinodependientes cuando están
1:06:13unidos a las ciclinas y las inactivan a
1:06:15pesar de que estén unidas a las
1:06:17ciclinas. Entonces, el nivel de
1:06:20actividad de las quinas
1:06:22ciclinodependientes depende de la
1:06:24presencia o ausencia de ciclinas, de
1:06:26procesos de fosforilación y
1:06:28defosforilaciones y de la presencia o
1:06:30ausencia de inhibidores de las
1:06:32quinazas. ¿De qué depende la variación
1:06:36de las concentraciones de las ciclinas?
1:06:39Por un lado, por el nivel de
1:06:41transcripción. aumenta su transcripción
1:06:44en el en la etapa del ciclo en la cual
1:06:46van a ser funcionales, se van a unir a
1:06:48las quinaas
1:06:50ciclinodependientes. Y por otro lado, en
1:06:52el nivel de
1:06:54degradación,
1:06:56cuando la degradación de las ciclinas es
1:07:00lo que permite que disminuya bruscamente
1:07:03su concentración y al desaparecer estas
1:07:07ciclinas impiden
1:07:09que el proceso se invierta, que vuelva
1:07:13hacia atrás. Es decir, la el mecanismo
1:07:16de degradación de las
1:07:19ciclinas es un mecanismo que le da
1:07:21irreversibilidad al proceso, es decir,
1:07:23permite que vaya en un sentido e impide
1:07:26que vuelva en el otro sentido. La
1:07:29degradación de las ciclinas está mediada
1:07:32por ubiquitín ligas. Las ubiquitín
1:07:36ligayas son enzimas que agregan
1:07:40ubiquitinas,
1:07:42poliubiquitinan a las proteínas,
1:07:45marcándolas para ser degradadas en los
1:07:47proteosomas. Un
1:07:49ejemplo importante de Ubitín Ligasa que
1:07:53participa en el proceso de regulación
1:07:55del ciclo celular es el complejo
1:07:57promotor de la
1:07:59nafase.
1:08:01Entonces, el ciclo celular avanza a
1:08:04través de la actividad de distintas
1:08:06quinazas
1:08:08ciclinodependientes. Estas quinazas se
1:08:10van a activar por la unión de ciclinas
1:08:13que se
1:08:14expresan en determinados periodos del
1:08:16ciclo porque aumenta su transcripción y
1:08:18porque no son destruidas y luego
1:08:21desaparecen al pasar a la etapa
1:08:23siguiente por acción de las por
1:08:27polubiquitinización y degradación en los
1:08:29proteosomas.
1:08:31A su vez, la actividad de las quinas
1:08:33ciclinodependientes está regulada
1:08:35también por procesos de fosforilación y
1:08:37defforilación y por inhibidores de las
1:08:42quinaas. El ciclo
1:08:46celular avanza siempre y cuando no se
1:08:49produzcan eventos que puedan producir,
1:08:53alterar la distribución equitativa del
1:08:56ADN entre las células hijas.
1:09:02y no avanza si no termina la etapa
1:09:05previa. Entonces, la célula tiene
1:09:07mecanismos de seguridad que censan el
1:09:11hecho de que el proceso que se produce
1:09:14un ciclo haya terminado para que la
1:09:16célula pueda avanzar al ciclo siguiente.
1:09:18Y esto no
1:09:20sucede, estos mecanismos de control
1:09:23producen la detención transitoria del
1:09:25ciclo celular, permitiendo que me
1:09:28reparación modifiquen esta situación y
1:09:31una vez modificada permitan la
1:09:33continuación en el
1:09:35ciclo. Entonces el progreso del ciclo
1:09:38celular depende del complejo quinasa
1:09:41ciclinodependiente ciclinas que a su vez
1:09:43está regulado por procesos de
1:09:45fosforilación y defforilación e
1:09:47inhibidores de las quinaas.
1:09:50La degradación de las quinaas tiene un
1:09:53valor importante en el ciclo celular
1:09:56porque da irreversibilidad al
1:09:59proceso y los mecanismos de vigilancia o
1:10:01puntos de control aseguran que cada paso
1:10:05del ciclo se complete antes del inicio
1:10:07del
1:10:09siguiente. Acá tenemos un
1:10:11gráfico que nos permite identificar la
1:10:15composición de el complejo
1:10:19ciclina quinasa
1:10:21ciclinodependiente. Este ejemplo, la
1:10:24ciclina B y la
1:10:26quinasa uno. Este es el nombre que
1:10:28reciben las levaduras CDs2. No es
1:10:31necesario que lo que lo recuerden, pero
1:10:33acá tenemos un esquema en el cual se
1:10:35observa la quinasa
1:10:37ciclinodependiente y la ciclina B.
1:10:41Este
1:10:42complejo está activo y produce
1:10:47fosforilaciones con fosfatos de alta
1:10:49energía de proteínas que en este caso
1:10:53van a modificar su conducta como
1:10:56consecuencia, su actividad como
1:10:57consecuencia de este proceso de
1:10:59fosforilación y van a hacer que la
1:11:00célula entre en mitosis.
1:11:04Por eso es que esta este complejo
1:11:06quinasa ciclinoependiente más ciclina se
1:11:09llama factor promotor de la fase
1:11:13M. Es un ejemplo de los complejos
1:11:17proteín quinasia, ciclino dependendiente
1:11:18y ciclinas que funcionan en el ciclo
1:11:23celular. Entonces el corazón del sistema
1:11:26del control del ciclo celular está
1:11:28formado por quinas, ciclinodependientes
1:11:31y ciclinas. Este esquema
1:11:34representa lo que sucede en organismos
1:11:37unicelulares como los hongos, en el cual
1:11:40hay una sola quinasa ciclinodependiente
1:11:43y dos tipos de ciclinas, las ciclinas de
1:11:46la fase G1 y las ciclinas de la fase M.
1:11:51Cuando la ciclina de G1 se une, se
1:11:54sintetiza y se une
1:11:56a la quinasa, permite que la célula
1:12:00entre en ciclo atravesando un punto
1:12:02llamado punto de restricción. Una vez
1:12:04atravesado este punto de restricción, la
1:12:06célula se dirige a completar el
1:12:10ciclo. Cuando atraviesa esta
1:12:13parte, la ciclina es degradada y luego
1:12:17la quinasa se activa por unión de la
1:12:20segunda ciclina, la ciclina
1:12:22mitótica. Esto permite que la célula
1:12:24entre en mitosis, luego la ciclina es
1:12:27degradada y la célula entra nuevamente
1:12:30en interfaz en G1.
1:12:34El esquema que vemos acá arriba
1:12:39representa la actividad del factor
1:12:42promotor de la fase M, que es este que
1:12:45tenemos acá, el que permite el ingreso
1:12:46en la fase M. Y cómo aumenta la
1:12:49concentración de ciclinas. Abajo tenemos
1:12:51un western blot donde tenemos ciclina A
1:12:54y ciclina B. Y vemos que en
1:12:57mitosis se expresan estas ciclinas, pero
1:13:01en interface no. Por este motivo es que
1:13:04se llaman ciclinas porque ciclan, porque
1:13:06varía su concentración a lo largo del
1:13:11ciclo. En los mamíferos, como el ser
1:13:14humano, el conjunto de quinaas
1:13:17ciclinodependientes y ciclinas es más
1:13:19complejo, pero
1:13:21básicamente en los mamíferos tenemos
1:13:24quinas, ciclinodependientes y ciclinas
1:13:27de la fase
1:13:29G1, que son laquinaasas cuatro y 6. y la
1:13:33ciclina D. En los mamíferos hay por lo
1:13:35menos tres tipos de ciclinas D. Estas
1:13:39entonces son las quinas
1:13:41ciclinodependiente y las ciclinas de la
1:13:43fase G1.
1:13:48Tenemos también las quinas
1:13:51ciclinodependiente y las ciclinas de la
1:13:55interface
1:13:58G1S, que son la quinasa ciclino
1:14:00dependiente 2 y la ciclina E.
1:14:06La
1:14:07activación de las
1:14:10ciclinas de G1 llevan a la activación de
1:14:14las
1:14:15ciclinas de G1S. La activación de estas
1:14:19quinas ciclinodependiente lleva a su vez
1:14:22a la activación de las quinas
1:14:24ciclinodependientes ciclinas de la fase
1:14:27S que están formadas por la quinasa de
1:14:30tipo dos y la ciclina A.
1:14:36La activación de esta lleva
1:14:38posteriormente a la activación, al paso
1:14:40hacia G2 y la posterior activación de
1:14:45los complejos del complejo promotor de
1:14:47la fase M, que está formado por la
1:14:50quinasa ciclinodependiente de tipo uno y
1:14:52las ciclinas B y A.
1:14:57Este sistema molecular es el que permite
1:15:00que la célula cicle pasando por las
1:15:02distintas etapas del ciclo
1:15:08celular. Entonces, a la izquierda
1:15:10tenemos la quinasa,
1:15:13ciclinodependiente y la ciclina.
1:15:16La citrina permite la activación de la
1:15:18quinaa, pero la activación de la quinasa
1:15:22no depende solamente, como dijimos
1:15:24antes, de la presencia o ausencia de las
1:15:27ciclinas. También hay fosforilaciones en
1:15:31las quinas que tienen una función
1:15:33inhibitoria. Por ejemplo, la
1:15:35fosforilación de la tronina 14 y de la
1:15:37tirosina 15 inhiben la actividad de la
1:15:40quinasa, aunque esté unida la ciclina.
1:15:44Mientras que la
1:15:46fosforilación en la posición 160, en la
1:15:49trionina 160 activa a la
1:15:53quina. Es decir, que una fosfatasa debe
1:15:56eliminar estas dos fosforilaciones,
1:16:00estos dos grupos fosfatos en 14 y 15.
1:16:04y una quinaa debe
1:16:06agregar este grupo fosfato en la trenina
1:16:09160 para que la quinasa
1:16:11ciclinodependiente unida a la ciclina
1:16:13pueda estar activa. Y el otro factor que
1:16:16participa en la regulación son los
1:16:18inhibidores de los complejos quinas
1:16:21ciclinodependientes ciclinas. Hay
1:16:24distintos inhibidores que inhiben
1:16:26distintos complejos. Este inhibidor debe
1:16:28ser liberado de este complejo para que
1:16:32se active la quinasa
1:16:38ciclinodependiente. Dijimos que era muy
1:16:40importante la regulación de la
1:16:43concentración de las ciclinas y también
1:16:46la regulación de la concentración de
1:16:49otras moléculas, por
1:16:51ejemplo, de la concentración de los
1:16:53mismos inhibidores de las quinaas.
1:16:57Esta regulación en su concentración
1:17:00depende del nivel de transcripción y
1:17:02traducción, pero también de su
1:17:05eliminación. ¿Cómo se eliminan las
1:17:09proteínas? La mayoría de las proteínas
1:17:10solubles que se encuentran en el núcleo
1:17:13o en el
1:17:14citosol se marcan para ser eliminadas
1:17:17mediante un proceso de
1:17:18poliubiquitinización. La ubiquitina es
1:17:20un
1:17:22polipéptido que a través de un conjunto
1:17:25de enzimas llamadas ubiquitín ligas, que
1:17:28son de tres tipos E1, E2 y
1:17:31E3, la E1 activa a cada grupo de
1:17:35ubiquitina con
1:17:37ATP y permite su unión a la proteína
1:17:43blanco. Esta conjugación, esta unión es
1:17:48afianzada por la ubiquitín ligasa de
1:17:51tipo dos. Y
1:17:52finalmente el agregado de nuevas
1:17:56ubiquitinas está a la proteína blanco,
1:17:59disculpen. E2 es la ligaza. Entonces la
1:18:03ubiquitín ligasa 2 es la que recibe a
1:18:07esta ubiquitina activada. Entonces la E1
1:18:10activa a la ubiquitina con ATP. La E2
1:18:13toma a esa ubiquetina activada y se la
1:18:16transfiere a la E3, que es la que la
1:18:20transfiere al sustrato, a la proteína
1:18:22blanco. De esa
1:18:24forma, E3, es decir, las ubiquitín
1:18:27ligazas de tipo tres, agregan varias
1:18:31ubiquitinas a la proteína ser degradada.
1:18:35Con esta
1:18:36poliubiquitinización es reconocida por
1:18:38el proteoma, que es una estructura que
1:18:41con consumo de ATP degrada proteínas y
1:18:45de esa forma entonces mediante la
1:18:48poliubiquitinización se marca para la
1:18:50proteis las proteínas a ser degradadas.
1:18:53En el caso del ciclo celular, las
1:18:56ciclinas son marcadas por
1:18:59polubiquitinización y destruidas en los
1:19:01proteosomas cuando finaliza la etapa del
1:19:04ciclo en la cual han
1:19:08participado. Hay dos poli
1:19:11ubiquitinligasas muy importantes en el
1:19:13ciclo celular y que vamos a describir su
1:19:15función posteriormente, que son el
1:19:17complejo promotor de la nafase y el
1:19:20complejo SCF.
1:19:23En el esquema de abajo vemos la acción
1:19:26de las proteínas inhibidoras de los
1:19:28complejos quinasas ciclinodependientes
1:19:31ciclinas. Entonces vemos que hay algunas
1:19:33como aquella llamada IN cu que es un
1:19:37complejo proteico formada por varias
1:19:39proteínas de distinto peso molecular. se
1:19:41denominan P16 15 y 19 inhiben al
1:19:46complejo proteín quinasa
1:19:49citrinodependiente de las del la fase
1:19:52G1, es decir, formado por la quinasa 4 y
1:19:556 y la ciclina D. Mientras que tenemos
1:19:58otro grupo importante de inhibidores que
1:20:01se unen a otras proteinquinazas,
1:20:04fundamentalmente las de
1:20:06transición G1, S y S y y en y las que se
1:20:11encuentran en G2 participando de la
1:20:14activación de la fase M. Y estas se
1:20:17llaman P21, P27 y
1:20:20P57 por su peso molecular. Entonces
1:20:24estas
1:20:25proteínas se unen a los complejos
1:20:28quinas, ciclinodependiente, ciclina
1:20:31inactivándolos. Deben ser liberados de
1:20:33estos complejos para que los complejos
1:20:35sean
1:20:39activos. Otra característica del ciclo
1:20:43celular es la presencia de un punto de
1:20:46restricción. El punto de restricción es
1:20:49el punto en el cual la célula decide
1:20:52dividirse, el punto en el cual una vez
1:20:55atravesado la célula va a seguir
1:20:57indefectiblemente el proceso de de
1:21:01duplicación del ADN y división celular.
1:21:07Si la célula no atraviesa este punto
1:21:10porque no se dan las condiciones
1:21:12moleculares para que lo atraviese, la
1:21:15célula va a permanecer en G0, en
1:21:18quiescencia. Esa quiescencia, como
1:21:20dijimos antes, puede ser transitoria o
1:21:23puede ser prolongada.
1:21:30Por otro lado, mencionamos
1:21:33que la célula tiene mecanismos de
1:21:36control que impiden que empiece una
1:21:39etapa, por ejemplo, la S antes de que
1:21:41termine G1 o que impide que se
1:21:46produzca, impide que se inicie la
1:21:48división celular antes de que termine G2
1:21:51o antes de que termine la replicación
1:21:53del ADN.
1:21:56y otro otro mecanismo de control que
1:22:00impide que las que se segreguen los
1:22:02cromosomas, las cromátides hermanas en
1:22:04Anafase antes de que todos ya sean
1:22:07alineados en la en el plano del Ecuador,
1:22:10a estos puntos, a estos mecanismos de
1:22:14control que detienen el ciclo celular si
1:22:18no han terminado los procesos de cada
1:22:20etapa y que por lo tanto impiden que una
1:22:23etapa posterior Se inicia antes de que
1:22:25terminen los mecanismos de la etapa
1:22:28anterior, se le llama puntos de control
1:22:30o mecanismos de vigilancia del ciclo
1:22:33celular. Y estos pueden actuar en G1, en
1:22:38S, en el final de G2, o sea, previo a la
1:22:41entrada de la fase M, o en el pasaje de
1:22:45metafase a ANA
1:22:47fase. Un punto importante que produce la
1:22:52activación de estos mecanismos y la
1:22:55detención transitoria o definitiva del
1:22:57ciclo es el daño en el ADN.
1:23:03Entonces, hablamos de las
1:23:06características del ciclo celular, de
1:23:08algunos sistemas de
1:23:11estudio y de que el ciclo celular avanza
1:23:16a través de sus pasos debido a la
1:23:18actividad de las quinas
1:23:20ciclinodependientes. Vimos cómo se
1:23:22regula la actividad de las quinas
1:23:25ciclinodependientes. vimos que el ciclo
1:23:27celular es un proceso que se produce en
1:23:30un solo sentido y un mecanismo
1:23:32importante que participa en el hecho de
1:23:34que se den un solo sentido
1:23:35es que el mecanismo de degradación de
1:23:38las ciclinas impide que el ciclo vuelva
1:23:42hacia atrás porque una vez que la
1:23:43ciclina participó en el en la complexión
1:23:47en la en el la producción de una
1:23:49determinada fase es degradada y por lo
1:23:52tanto la célula no puede volver al paso
1:23:55anterior.
1:23:56Vimos también que hay una etapa del
1:23:58ciclo en G1 en la cual la célula debe
1:24:01cumplir con una serie de procesos
1:24:05moleculares para embarcarse en el ciclo
1:24:07celular. Una vez atravesado este punto,
1:24:11la célula va a replicar el ADN y se va a
1:24:15dividir hasta separarse y formar dos
1:24:18células hijas
1:24:20semejantes. Ahora bien, la célula
1:24:23también tiene mecanismos de control que
1:24:27detectan cuando no se ha completado una
1:24:29determinada fase e impiden que el ciclo
1:24:32siga, es decir, impiden que se produzca
1:24:34el inicio de una fase si no terminó la
1:24:36fase
1:24:37anterior. Y uno de los procesos que
1:24:42desencadenan estos mecanismos de
1:24:44control, uno de esos procesos
1:24:47importantes es el daño del
1:24:49ADN que lleva la detención transitoria
1:24:52del ciclo hasta tanto ese daño del ADN
1:24:54se ha
1:24:55reparado. Ahora vamos a pasar a la
1:24:58cuarta parte de esta segunda parte de la
1:25:00clase, en la cual vamos a describir los
1:25:02principales procesos moleculares que se
1:25:05dan en las distintas etapas del ciclo
1:25:07celular.
1:25:09Vamos a hablar en la primera parte del
1:25:11compromiso en el ciclo celular, es
1:25:14decir, atravesar el punto de restricción
1:25:17y la replicación del ADN. Vamos a ver
1:25:20entonces las
1:25:21características de G1, la transición G1S
1:25:25y S. Y también vamos a mencionar las
1:25:27características de G0 cuando la célbula
1:25:30decide salir del ciclo celular.
1:25:34Entonces, ¿cuáles son los principales
1:25:36eventos que se producen en
1:25:39G1? Por un lado, se unen los complejos
1:25:42de reconocimiento de los sitios de
1:25:44origen de la replicación del ADN.
1:25:45Ustedes recuerdan que los cromosomas
1:25:49tienen muchos, cada cromosoma tiene
1:25:51muchos puntos de inicio de la
1:25:53replicación y esos sitios de inicio de
1:25:56la replicación son secuencias
1:25:58repetitivas de ADN que son reconocidas
1:26:01por complejos proteicos que se unen esos
1:26:03sitios. Entonces, la unión de estos
1:26:06complejos proteicos que reconocen a los
1:26:09sitios de origen de la replicación se
1:26:13produce en
1:26:16G1. Se recluta también en G1 a las
1:26:20elicas que van a participar
1:26:22posteriormente en la separación de las
1:26:24cadenas, pero que se mantienen inactivas
1:26:27formando el complejo de prereplicación.
1:26:30En G1 también se van a expresar las
1:26:32ciclinas de la etapa G1.
1:26:39Luego de estos eventos que se producen
1:26:42en la en la etapa
1:26:44G1, los principales evententos que se
1:26:47producen en la
1:26:48interface G1 S, por un lado, la
1:26:54activación de laquinaas
1:26:57ciclinodependientes 4 y 6 que permitirán
1:27:00la fosforilación de la proteína
1:27:02retinoblastoma.
1:27:04La proteína
1:27:05retinoblastoma inhibe la transcripción
1:27:08de la ciclina E, que es la ciclina de la
1:27:10transición G1 A. Al ser inhibida la
1:27:14acción del
1:27:15inhibidor, se libera la transcripción y
1:27:18la traducción de la ciclina E. Y la
1:27:21expresión de la ciclina es la que
1:27:22permite el
1:27:23ingreso de forma indirecta en la fase S.
1:27:30Entonces, durante G1, las células se
1:27:34comprometen irreversiblemente en la
1:27:36división celular, en el punto de
1:27:38restricción. Esta conducta depende de
1:27:40señales extracelulares, es decir, que
1:27:43las células atraviesen el punto de
1:27:45restricción depende del conjunto de
1:27:48señales extracelulares que reciben.
1:27:50Algunas de estas señales van a ser van a
1:27:53estimular la proliferación celular, se
1:27:55los llaman mitógenos y otras van a tener
1:27:57un efecto opuesto, antimitógenos.
1:28:00Dentro de estos mitógenos se encuentran
1:28:03los factores de
1:28:04crecimiento. Los factores de crecimiento
1:28:06se unen a receptores de membrana. Muchos
1:28:10de ellos o la mayoría de ellos de tipo
1:28:13proteín quinasa, es decir, son
1:28:14receptores que
1:28:16fosforilan, agregan grupo fatal energía
1:28:19a otras moléculas que se activan y
1:28:22producen una cascada de
1:28:24señalización intracelular.
1:28:27Dentro de esas cascadas de señalización
1:28:29intracelular se destaca la vía de las
1:28:32MAP
1:28:33quinas. MAP es porque responden a
1:28:35señales externas extracelulares y
1:28:38quinasa porque tienen función quinasa,
1:28:40es decir, agregan grupos fosfatos de
1:28:42alta energía.
1:28:44El factor de crecimiento y
1:28:46transformación beta puede tener un
1:28:49efecto opuesto activando vías de
1:28:51señalización que tienden a tener un
1:28:53efecto opuesto al de la vía de las MAP
1:28:57quinasas.
1:28:59La activación de las vías de la MAP
1:29:01quinasa lleva a la activación de
1:29:03factores de transcripción específicos
1:29:06que activan la transcripción de las
1:29:08ciclinas
1:29:10D1, que son las ciclinas de la fase G1.
1:29:15Mientras que las vías de señalización
1:29:17activada por el factor de crecimiento y
1:29:19transformación fibro eh y transformación
1:29:22beta lleva a la inhibición de esta
1:29:26transcripción. Entonces,
1:29:28dependiendo de el balance entre
1:29:32moléculas mitógenas y antimitógenas, es
1:29:35que se va a mantener inhibido o se va a
1:29:38expresar la ciclina D1, que es una de
1:29:42las
1:29:43ciclinas del periodo G1. La presencia de
1:29:47estas
1:29:48ciclinas es necesario para la activación
1:29:51de las quinas ciclinodependientes de la
1:29:53fase G1, que son la 4 y la 6.
1:29:57Entonces, ante la presencia de mitógenos
1:30:00se activan entre otras las vías de las
1:30:02mapquinas y llevan a la transcripción de
1:30:05las ciclinas de la fase G1. Se van
1:30:09acumulando estas ciclinas y la
1:30:12acumulación de estas ciclinas van a ser
1:30:14posible que la célula atraviese el punto
1:30:17de restricción. Si esto no sucede, la
1:30:20célula va a permanecer en qué esencia en
1:30:23G0.
1:30:27Entonces, en este proceso de
1:30:29señalización tenemos
1:30:31receptores de los factores de
1:30:33crecimiento, moléculas de señalización
1:30:36intracelular como las
1:30:39mapquinas y regulación de la
1:30:42transcripción de las ciclinas.
1:30:48Entonces, ante el estímulo de factores
1:30:51de crecimiento que actúan sobre
1:30:53receptores tiosin quinasa y que llevan a
1:30:55la activación de las vías de la MAP
1:30:58kinasa y entre otras la vía
1:31:01TOR, llevan a la activación de factores
1:31:03de transcripción específico que llevan a
1:31:05un aumento de las ciclinas D y a una
1:31:07disminución de la síntesis de
1:31:09inhibidores de estas ciclinas
1:31:12D, entre ellos P16.
1:31:15El balance positivo hacia la síntesis
1:31:18dequinas D y la disminución de los
1:31:21inhibidores va a llevar a la activación
1:31:24de las quinas ciclinodependientes de
1:31:26tipo 4 y 6. Si en cambio predomina el
1:31:30efecto de los antimitógenos, como por
1:31:32ejemplo el factor de transformación eh
1:31:35el factor de crecimiento y
1:31:37transformación
1:31:38beta, va a predominar la inhibición de
1:31:41la síntesis de la ciclina de uno y va a
1:31:44aumentar el efecto en la en la
1:31:47transcripción y la traducción y la
1:31:50actividad de los inhibidores de las
1:31:52quinas ciclinodependientes de G1.
1:31:55Entonces, la célula no va a atravesar el
1:31:57punto de restricción y va a permanecer
1:32:00en
1:32:03G0. Entonces, si la célula permanece en
1:32:06G0, permanece en quiesencia, esta
1:32:09permanencia puede ser transitoria o
1:32:12prolongada.
1:32:15Sí, habíamos dicho antes que las células
1:32:18madres, las células progenitoras en
1:32:20general pueden salir del ciclo en forma
1:32:22transitoria. Sí.
1:32:25Y generalmente dependiendo de la
1:32:27expresión de uno de esos inhibidores de
1:32:30las quinaas, fundamentalmente
1:32:33P27 no presenta daños macromoleculares y
1:32:37por lo tanto cuando el estímulo de los
1:32:40mitógenos predomine sobre los
1:32:42antimitógenos, la célula va a volver a
1:32:44ingresar en el ciclo
1:32:47celular. Pero hay otros procesos por los
1:32:49cuales la aquiesencia es más prolongada.
1:32:52Por ejemplo, en el proceso de
1:32:53diferenciación terminal de las células,
1:32:56en el cual hay varias vías de
1:32:58señalización que se activan, dentro de
1:33:00ellas la activación de P16, que es un
1:33:03inhibidor de la quinasa
1:33:05ciclinodependiente cuatro y se eh cuatro
1:33:08y se y hace que la
1:33:10célbula quede en G0, pero por la
1:33:15activación de otros mecanismos y
1:33:17mecanismos de retroalimentación
1:33:19positiva, la permanencia en G0
1:33:22va a ser muy duradera, incluso puede
1:33:24durar toda la vida de la célula
1:33:26diferenciada.
1:33:28En el caso de que la
1:33:31célula diferenciada, una célula
1:33:35progenitora, sufra daños
1:33:37macromoleculares que no puedan ser
1:33:39reparados, va a permanecer en G0 en
1:33:42forma permanente o casi
1:33:45permanente, acumulando daños
1:33:48macromoleculares.
1:33:50Esa esa permanencia va a ser activada
1:33:52por la presencia de P21 y P16 que van a
1:33:57ser van a aumentar su expresión. esa
1:34:00célula va a sobrevivir con un proceso
1:34:05metabólico alterado, con una disfunción
1:34:08mitocondrial,
1:34:10acumulando macromoléculas
1:34:14dañadas, secretando moléculas que
1:34:17modifican la conducta de otras células
1:34:19del tejido y que pueden llevar a
1:34:23desencadenar un proceso inflamatorio
1:34:26agudo o crónico y que con el tiempo
1:34:29puede llevar para al
1:34:30envejecimiento del
1:34:32tejido. Entonces, las células que están
1:34:35en
1:34:36quiescencia como consecuencia del
1:34:38predominio de
1:34:40factores externos antimitóticos, pueden
1:34:44permanecer en qué esencia por corto
1:34:46tiempo y reingresar al ciclo cuando
1:34:48cambian condiciones o pueden permanecer
1:34:51en inquiesencia por mucho tiempo. Esto
1:34:53requiere la participación de mecanismos
1:34:55de retroalimentación positiva que
1:34:57mantengan a la célula inquesencia a
1:34:59pesar de la desaparición de las señales
1:35:02extracelulares y sería el caso de las
1:35:04células terminalmente diferenciadas o
1:35:07las células que entran en senescencia.
1:35:13En el caso de que predomine el efecto de
1:35:15los factores
1:35:17mitóticos, factor de crecimiento,
1:35:19receptor, señalización a través de
1:35:22lasquinazas, factores de transcripción
1:35:26activados que llevan a la expresión de
1:35:29genes rápidamente, se llaman genes
1:35:32temprano, que codifican para factores de
1:35:35transcripción específico. Estos factores
1:35:36de transcripción específica a su vez se
1:35:38unen a otros genes blancos que se
1:35:40expresan en forma más tardía. Entonces
1:35:42se llaman genes de respuesta
1:35:45retardada. Dentro de esos genes de
1:35:49respuesta más retardada están los genes
1:35:51que codifican para las ciclinas D. Esto
1:35:54lleva entonces al aumento de la
1:35:56concentración de ciclinas D que
1:35:57uniéndose a las quinas
1:36:00ciclinodependientes 4 y 6 la activan y
1:36:04fosforilan, entre otros sustratos, a la
1:36:07proteína
1:36:09retinoblastoma.
1:36:12Retinoblastoma es una
1:36:15proteína que se une a un factor de
1:36:17transcripción específico llamado E2F.
1:36:22Cuando retinoblastoma se une a E2F, E2F
1:36:27uniéndose al ADN cumple una función
1:36:29represora sobre sus genes diana. Es
1:36:32decir, E2F es un factor de transcripción
1:36:34específico. Cuando tiene un hidor
1:36:36retinoblastoma tiene un efecto
1:36:39represor. Cuando retinoblastoma es
1:36:42fosforilado por la acción de la quinasa
1:36:4746, se separa del factor del factor de
1:36:51transcripción E2F y E2F. Entonces, pasa
1:36:54a tener
1:36:55un una acción inductora de la
1:36:59transcripción de sus genes
1:37:01blancos. Entre esos genes blancos se
1:37:04encuentra las ciclinas de la
1:37:09transición G1F, es decir, la ciclina E.
1:37:13Es decir, que la liberación del factor
1:37:16de transcripción E2F hace que este
1:37:19aumente la transcripción de ciclina E,
1:37:22con lo cual la ciclina E se va a unir a
1:37:23la quinasa dos y la va a activar.
1:37:27La activación de esta ciclina quinasa
1:37:31ciclinodependiente del de la transición
1:37:34G1S va a ser que va a fosforilar en más
1:37:38cantidad de retinoblastoma, es decir, va
1:37:41a ser un mecanismo de retroalimentación
1:37:43positiva en la cual va a mantener
1:37:45inhibido al inhibidor del ciclo celular
1:37:47que es retinoblastoma.
1:37:50A su vez, E2F también tiene como gen
1:37:52blanco a su propio gen, con lo cual
1:37:55aumenta la expresión de E2F y su
1:37:58función. Este es otro mecanismo de
1:38:00retroalimentación
1:38:03positiva. Estos mecanismos de
1:38:06retroalimentación positiva hacen que
1:38:09aumente la concentración de ciclina e y
1:38:12la funcionalidad de la quinasa dos que
1:38:16permite el pasaje hacia la etapa
1:38:19S. El aumento de la
1:38:22actividad de esta quinasa ciclino
1:38:25dependiente de la transición G1S.
1:38:29independiza al proceso del estímulo de
1:38:33los
1:38:34mitógenos. Al independizarse el proceso
1:38:37del estímulo de los mitógenos, la célula
1:38:41va a ingresar a ese independientemente
1:38:43de que se aparezcan esos mitógenos.
1:38:47En este
1:38:48momento es cuando la célula entonces
1:38:51atraviesa el punto de restricción,
1:38:54cuando aumenta de forma tal la
1:38:56funcionalidad de la
1:38:59tirosinquinasa ciclinodependiente de
1:39:03G1S, la
1:39:05célula se determina para entrar en ese,
1:39:09duplicar el ADN y luego dividirse.
1:39:14decir que este mecanismo molecular es el
1:39:17que permite que la célula atraviese el
1:39:19punto de restricción y se dirija a
1:39:23completar el ciclo
1:39:30celular. Entonces, estamos en el periodo
1:39:33de transición G1S.
1:39:37Entonces, la célula entra en S por
1:39:39acción de la quinasa ciclinodependiente
1:39:412 y ciclina E, que son las del
1:39:45transición
1:39:48G1S. ¿Qué funciones cumple esta
1:39:52molécula? Como dijimos antes, por un
1:39:54lado fosforila a otras proteínas, entre
1:39:57ellas retinoblastoma y lo mantiene
1:39:59inhibido. Por otro lado, fosforila
1:40:01inhibe a CDH1.
1:40:04CDH1 es un direccionador del sustrato
1:40:07del complejo promotor de la anfase, que
1:40:09no lo vimos todavía, pero que está
1:40:12activo el complejo promotor de la
1:40:13ANAFASE, luego de la división celular
1:40:16previa permanece activo y a
1:40:19través de esta molécula
1:40:23CDH1 lo que hace es
1:40:26hidrolizar a las pocas ciclinas del
1:40:29periodo S y M que persisten en la
1:40:32célula. Es
1:40:34decir, el complejo promotor de la
1:40:37anfase activado por la molécula
1:40:42CDH1 lleva a la proteis de las pocas
1:40:46ciclinas del periodo S y M que persisten
1:40:50en la célula, que son la ciclina A y B.
1:40:54Entonces, la quinasa ciclinodependiente
1:40:56de la transición G1S lo que hace es
1:40:59fosforilar a
1:41:01CDH1 y permitir y inactivarla de forma
1:41:05tal que se inactiva la función de
1:41:09polubiquitinación de el complejo
1:41:11promotor de la anfase, que entonces deja
1:41:15de destruir a las ciclinas de la fase S
1:41:17y de la fase M, las ciclinas A y B. Por
1:41:20lo tanto, aumenta la concentración de
1:41:22las ciclinas A y B que se unen entonces
1:41:25a la quinasa
1:41:282. Entonces la quinasa 2 más la ciclina
1:41:32A forman el complejo quinasa
1:41:35ciclinoependiente del periodo S. Es
1:41:39decir, la quinasa
1:41:43ciclodependiente de
1:41:45G1S lleva a un aumento del acúmulo y de
1:41:49la actividad de la quinasa
1:41:51ciclinodependiente del periodo S como
1:41:54consecuencia de la inactivación de
1:41:59CDH1
1:42:01que inactiva al complejo promotor de una
1:42:04fase que mantenía que deslevaba la
1:42:06destrucción a las ciclinas del periodo S
1:42:09y M. Por otro lado, la la quina del
1:42:14periodo de transición aumenta la
1:42:16transcripción también de las ciclinas de
1:42:18S. Entonces, este complejo quinasa
1:42:22ciclinoependiente, que es la quinasa 2
1:42:24más la ciclina E, lleva por un
1:42:28lado a aumentar la vida media de las
1:42:31ciclinas del S y de M y por otro lado
1:42:34aumentar la transcripción de la ciclina
1:42:36S.
1:42:37con lo cual se activa la
1:42:39quinasa del periodo
1:42:45S. Por otro lado, la quinasa de la
1:42:49transición fosforila al inhibidor de la
1:42:53quinasa del periodo S. Es decir, por un
1:42:56lado
1:42:58aumenta la ciclina A y por lo tanto
1:43:01aumentaría la concentración del complejo
1:43:04activo. Pero este complejo aún se
1:43:06encuentra inhibido por un inhibidor que
1:43:09es
1:43:111. La quina de la transición fosforila
1:43:17siuno. Cuando uno se fosforila en seis
1:43:20lugares, se convierte en un sustrato
1:43:23adecuado para otra ubiquitín ligasa que
1:43:25es SCF. Esta ubiquitín
1:43:29ligasa agrega
1:43:32ubiquitinas a sicuno y lo lleva a la
1:43:34destrucción.
1:43:37Entonces, la acción de la quina de la
1:43:41transición G1 se lleva al aumento de la
1:43:46concentración de las ciclinas
1:43:48A y a la eliminación del
1:43:53inhibidor de esta quinasa
1:43:57ciclinodependiente, con lo cual se
1:43:59produce un una brusca
1:44:01activación de la quinasa
1:44:03ciclinodependiente de
1:44:05que lleva al inicio de la replicación
1:44:08del ADN.
1:44:16Entonces acá tenemos al factor promotor
1:44:20complejo promotor de anafas unido a
1:44:23CDH1 por acción de la quinasa, de la
1:44:26transición se fosforila CDH1 y entonces
1:44:29el factor el complejo promotor de la
1:44:31fase se
1:44:33inactiva y deja
1:44:36de marcar para la eliminación a las
1:44:40ciclinas del periodo
1:44:42S. Por otro lado, la quinasa de la
1:44:47transición
1:44:48G1S, fosforía inhibidor de la quinasa de
1:44:52la fase
1:44:54S y lo lleva a la destrucción por la
1:44:57ubiquitín ligasa SCF, de forma tal que
1:45:01se libera el complejo de ciclina y
1:45:05quinasa ciclino dependendiente de ese
1:45:07que lleva entonces a la replicación del
1:45:09ADN.
1:45:13Entonces,
1:45:16fíjense, en ese cae la concentración del
1:45:20inhibidor como consecuencia del aumento
1:45:23de la quinasa ciclinodependiente de la
1:45:26interface G1S y aumenta luego la
1:45:29actividad de la quinasa
1:45:31ciclinodependiente del periodo
1:45:35S. Se activa entonces la quinasa
1:45:38ciclinodependiente del periodo S. que
1:45:40lleva a la
1:45:42fosforilación de la
1:45:45proteínas de reconocimiento del sitio de
1:45:49iniciación y de las elicas que se unen
1:45:52al mismo durante el periodo
1:45:55G1. La
1:45:57proteína que reconocen el sitio de
1:45:59inicio más las elicas MCM se habían
1:46:04aunido al sitio de inicio de la
1:46:06replicación, pero estaban inactivas.
1:46:09Como consecuencia de la fosforilación de
1:46:11estos
1:46:12componentes por acción de la quina de la
1:46:16fase
1:46:18S, se activa la elicasa, separa las
1:46:21moléculas de ADN y se atrae la el
1:46:27ingreso de las demás proteínas, demás
1:46:30enzimas que participan en el proceso de
1:46:32replicación del ADN, como son las
1:46:34topoisomeras, las ADN, polimeras, las
1:46:38primas masas, etcétera. Como
1:46:40consecuencia de esa fosforilación de
1:46:42estas moléculas, se inicia y prosigue el
1:46:46proceso de replicación del ADN.
1:46:50Al fosforilarse estas enzimas se ejecuta
1:46:54todo el proceso de replicación del ADN y
1:46:56a su vez al fosforilarse se impide que
1:46:59se vuelvan a unir al sitio de inicio.
1:47:03Entonces, la actividad de la quinasa
1:47:07ciclinodependiente
1:47:09DS activa y permite la prosecución de la
1:47:13replicación del ADN y a su vez al
1:47:16fosforilar estas moléculas impide que se
1:47:19vuelvan a unir al sitio de inicio e
1:47:21impide que se repliquen dos veces el
1:47:25mismo sitio. O sea, este
1:47:27mecanismo
1:47:29impide que la misma que el ADN se
1:47:34replique más de una vez en el periodo S.
1:47:42Una vez
1:47:44replicadas las moléculas de ADN, las
1:47:47cromátides hermanas van a mantenerse
1:47:49unidos por acción de unas proteínas
1:47:52llamadas
1:47:53coesinas, que tienen una doble cadena en
1:47:57forma de B y una
1:48:00cabeza con función
1:48:02ATPasa. Estas proteínas mantienen
1:48:05entonces unidas a las cromátides
1:48:07hermanas a lo largo de toda su longitud.
1:48:10durante el periodo S y
1:48:18G2. Acá tenemos un esquema más detallado
1:48:21de estas moléculas y un esquema de cómo
1:48:23mantienen unidas a las dos moléculas a
1:48:26las moléculas de ADN. durante el periodo
1:48:29S y G2 mantienen unidas a las cromátides
1:48:33a lo largo de toda su longitud, mientras
1:48:36que al ingresar en la fase
1:48:39M, la mayoría de estas moléculas son
1:48:42liberadas y las dos cromáticadas quedan
1:48:46unidas en la zona del centrómero y en
1:48:49los extremos.
1:48:56Entonces, describimos los mecanismos
1:48:58moleculares por los cuales la celda
1:49:00atraviesa el punto de control y produce
1:49:03la replicación del ADN. Vamos a ver
1:49:06ahora los mecanismos moleculares que
1:49:08llevan al inicio de la fase M.
1:49:14El factor citoplasmático que produce
1:49:16esto, que está formado por una proteína
1:49:18quinasa
1:49:20citinodependiente, la uno más la ciclina
1:49:24eh
1:49:25correspondiente, la
1:49:27B, fueron descubiertas en obocitos de
1:49:31rana, en los
1:49:33cuales los obocitos se encuentran
1:49:35detenidos en diplonema de la primer
1:49:37división mediótica.
1:49:40Y se vio que cuando reciben un estímulo
1:49:43hormonal
1:49:45progesterona, retoma el ciclo celular
1:49:47hasta la segunda división mediótica que
1:49:52se detiene en metafase y solamente se
1:49:54activa por la fecundación.
1:50:00Estos huevos permitieron reconocer a
1:50:03este factor promotor de la fase M, por
1:50:06ejemplo,
1:50:07inyectando citoplasma de una célula en
1:50:09periodo M, en la fase M, a un obocito
1:50:14que estaba detenido en diplonema de la
1:50:17primer división mediótica. El diplonema
1:50:19es forma parte de la primera división
1:50:21mediótica y es el equivalente a
1:50:24G2 en un ciclo de una célula
1:50:28somática. Si se le agrega el citoplasma,
1:50:31parte del citoplasma de una célula, la
1:50:34célula avanza hasta dividirse y queda
1:50:37detenida en metafase de las división
1:50:40celular. Mientras que si uno le inyecta
1:50:43citoplasma de una célula de interface,
1:50:45es decir, en un periodo previo o el
1:50:47mismo en el que se encuentra esta
1:50:49célula, la célula no avanza en el ciclo
1:50:51ni retrocede. Esto
1:50:53permitió
1:50:55reconocer que estos complejos permiten
1:50:59avanzar a la célula de interface AM y no
1:51:02la y las y no modifican el ciclo en
1:51:06forma invertida.
1:51:12Entonces, habíamos visto que aumentaban
1:51:16las
1:51:17concentraciones
1:51:18de las ciclinas de S y de G2 y de y las
1:51:24que y las
1:51:28mitóticas durante S y G2.
1:51:33Pero estas estos complejos formados por
1:51:37la ciclina mitótica más la quinasa
1:51:41mitótica que forman el factor promotor
1:51:43de la fase M, se mantienen primero
1:51:46inactivas por la fosforilación mediada
1:51:48por una quinasa.
1:51:51Entonces, durante fase S y G2 aumenta la
1:51:55concentración de la ciclina B, pero el
1:51:58complejo se mantiene inactivo por la
1:52:01fosforilación mediada por la quinasa
1:52:03Wi1.
1:52:07En la etapa final de
1:52:10G2 se activa la fosfatasa
1:52:14CDC25 que elimina estos dos grupos
1:52:17fosfato y entonces permite la activación
1:52:21del complejo formado por la ciclina
1:52:24mitótica y la quinasa
1:52:27ciclinodependiente. De esa forma, al
1:52:29activarse el factor promotor de la fase
1:52:31M, este produce una cascada de
1:52:35fosforilaciones sobre un conjunto de
1:52:37proteínas que hacen que la célula pase
1:52:39de interfase a mitosis o a la fase
1:52:43M. Entonces, tenemos acá la cquina B y
1:52:47la quinasa
1:52:49uno
1:52:51activa. Van a fosforilar entonces la
1:52:55cromatina, las condensinas. que son
1:52:58moléculas proteínas parecidas a las
1:53:01coecinas y van a llevar a la
1:53:03condensación de la cromatina de los
1:53:04cromosomas, que es un paso previo y
1:53:07necesario para la segregación ordenada
1:53:09de los cromosomas durante la anfase. La
1:53:12faforilación de las láminas nucleares va
1:53:14a llevar a la degregación de la
1:53:16envoltura nuclear. La
1:53:19fragmentación, la fosforilación de GM130
1:53:22va a llegar a la fragmentación del
1:53:24complejo de Gols y del retículo
1:53:26endoplasmático. Y la fosforilación de
1:53:28los microtúbulos va a aumentar su
1:53:31inestabilidad y van a pasar de la
1:53:33organización en interface a una
1:53:36organización más inestable que va a dar
1:53:39origen al uso
1:53:42mitótico. Entonces, acá tenemos las
1:53:45condensinas se
1:53:48activan y llevan a la condensación de
1:53:50los cromosomas, que primero a la
1:53:53condensación de los cromosomas formados
1:53:54por dos cromátides cada uno. Primero,
1:53:56estas cromátices están líneas a lo largo
1:53:58de toda su longitud en G2, mientras que
1:54:01cuando entramos en la fase M,
1:54:04las
1:54:07coecinas de los brazos son eliminadas y
1:54:10quedan solamente las del centrómero que
1:54:12mantienen unidas a las dos cromátides
1:54:13hermanas hasta el inicio de la
1:54:16anafase. Entonces, en la profase es la
1:54:21primera etapa de la división celular y
1:54:25específicamente de la división nuclear
1:54:27llamada mitosis. En la profase se
1:54:29produce la condensación de los
1:54:30cromosomas y se produce el ensamblado
1:54:35del uso
1:54:37mitótico. En la prometafase se produce
1:54:40la ruptura de la envoltura nuclear por
1:54:43la fosforilación de las láminas
1:54:45nucleares. Son componentes del
1:54:47citoqueleto, filamentos intermedios que
1:54:49mantienen la estructura de la envoltura
1:54:51nuclear. Al fosforilarse se desorganiza
1:54:54la envoltura nuclear y
1:54:57entonces una célbula en interface que
1:55:00tiene dos compartimientos, el nuclear y
1:55:01el
1:55:02citoplasmático o el
1:55:04citosólico y el
1:55:06nuclear, además del sistema de no
1:55:09membranas, vas a tener un solo
1:55:11compartimiento en el cual el citosol y
1:55:13el núcleo forman un único compartimiento
1:55:15de forma tal que los microtúbulos del
1:55:18uso mitótico entran en contacto con los
1:55:21cromosomas. más específicamente con los
1:55:23cinetcoros.
1:55:32Cuando los microtúbulos
1:55:36cinetocóricos se encuentran a gran
1:55:38distancia del centrosoma
1:55:40original, tienden a tirar las cromátides
1:55:44hacia este polo, mientras que cuando
1:55:47están cerca del centrosoma, su fuerza de
1:55:50tensión es menor, de forma tal que
1:55:52cuando un cromosoma está más cerca de un
1:55:55centrosoma que de otro del uso mitótico,
1:55:58La tensión tiende a hacer que se
1:56:00desplace hacia el
1:56:02otro, de forma tal que en metafase los
1:56:06cromosomas quedan alineados en la línea
1:56:08media. En este gráfico podemos observar
1:56:11toda la estructura del uso mitótico. La
1:56:15función del citoesqueleto en la división
1:56:17celular la vamos a profundizar en los
1:56:20seminarios 5 y 6.
1:56:23Acá solo mencionaremos que el uso
1:56:26mitótico se forma como
1:56:29consecuencia de los de los microtúbulos
1:56:32que se forman a partir de los dos
1:56:34entrosomas. Los centrosomas, como
1:56:36dijimos antes, se
1:56:39separan. La célula de interface en G1
1:56:42tiene un solo centrosoma. Se replica ese
1:56:45centrosoma y se empiezan a separar en la
1:56:47fase S.
1:56:49Y en la fase M se forma el uso mitótico,
1:56:54en la cual los dos centrosomas están en
1:56:56polos opuestos de la célula, están
1:56:59rodeados por microtúbulos en forma de
1:57:01estrella, se llama microtúbulos deer.
1:57:04Algunos
1:57:05microtúbulos van hacia el otro extremo y
1:57:08se cruzan entre
1:57:10sí, por lo cual se llaman microtúbulos
1:57:13polares porque van de un polo al otro
1:57:15polo y otros microtúbulos se unen con
1:57:18los cinetocoros de los cromosomas, por
1:57:21lo cual se llaman cinetocóricos.
1:57:25Entonces, por una cuestión de tensión se
1:57:28ubican en la línea media, en la
1:57:33metafase. La ubicación en la
1:57:36metafase depende entonces de la
1:57:39polimerización y la despolimerización de
1:57:41los microtúbulos del
1:57:43uso. Por otro
1:57:46lado, las quinesinas y las dineínas, que
1:57:48son proteínas motoras que se desplazan
1:57:50sobre los microtúbulos, permiten las
1:57:53quinesinas se desplazan hacia el extremo
1:57:54positivo de los microtúbulos, mientras
1:57:56que la adineína hacia el negativo.
1:57:58Entonces, las quinesinas van a
1:58:00desplazarse hacia el extremo positivo de
1:58:02los microtúbulos polares. Entonces, van
1:58:04a permitir que se separen entre
1:58:07sí. La adineína de la membrana celular
1:58:11va a tender a caminar sobre los
1:58:12microtúbulos hacia el centrosoma. Por lo
1:58:14cual va a ser va a tirar también a los
1:58:16centrosomas hacia la membrana,
1:58:18alejándoslo del centrosoma opuesto. Las
1:58:22quinesinas van a desplazar a los
1:58:25cromosomas hacia el extremo positivo.
1:58:27Entonces, el efecto conjunto de la
1:58:30polimerización y despolimerización de
1:58:32los microtúbulos y la acción de las
1:58:35dineínas y la quinesina va a ser que
1:58:37finalmente los cromosomas se ubiquen en
1:58:39la línea media en el ecuador, en la
1:58:47metafase. Pasamos entonces a la última
1:58:49etapa a analizar que son los eventos
1:58:52claves de la transición, metafase,
1:58:55anafase. La unión de los microtúbulos
1:58:57del uso al cineto coro permite la
1:59:00liberación de proteínas reguladoras
1:59:02llamadas
1:59:04CDC20 y su unión y permiten que se una
1:59:07al complejo promotor de la
1:59:09anfase. Con lo que le dan lo
1:59:13activan y este es el que va a llevar a
1:59:15cabo el proceso de
1:59:18anafase. Es decir, solamente se va a
1:59:22activar el complejo promotor de la
1:59:25anfase por la liberación de la proteína
1:59:30CDC20, que es un direccionador de la
1:59:33especificidad del complejo promotor de
1:59:35la anfase y se va a liberar solamente
1:59:39cuando todos los cinetocoros de todos
1:59:44los cromosomas tengan
1:59:47unidos microtúbulos.
1:59:51Y la unión tiene que ser de forma tal
1:59:55que una cromátide de un cromosoma tiene
1:59:58que estar unido a los microtúbulos de un
2:00:03polo que se unen a un
2:00:05centrosoma y el cinetocoro de la otra
2:00:09cromátida hermana tiene que estar unido
2:00:11a los microtúbulos que se dirigen al
2:00:13otro centrosoma. Solamente cuando se
2:00:16produce ese
2:00:18efecto deja de emitirse señales que
2:00:21mantienen unida y reprimida a CDC20. se
2:00:26libera CDC20, se une a complejo promotor
2:00:29de anafas y el complejo promotor de la
2:00:31anafas es el que va a disparar el
2:00:33fenómeno de la
2:00:36anafase. Como dijimos antes, el complejo
2:00:39promotor de la anafase es una ubiquitín
2:00:41ligasa que permitirá la degradación de
2:00:44las coecinas que mantienen unidas a las
2:00:48cromátides hermanas y va a llevar
2:00:50también a la degradación de la cqueina B
2:00:52que fue la que la activó. O sea, la
2:00:54sequina B al unirse a la quinaa eh de
2:00:59tipo
2:01:00uno, lleva a la producción de la mitosis
2:01:03hasta
2:01:05metafase y como consecuencia de eso a la
2:01:08activación del complejo promotor de la
2:01:10anfase. Y el complejo promotor de la
2:01:12anfase, mediante un proceso de
2:01:14retroalimentación negativa, va a
2:01:17polubiquitinizar a la ciclina B,
2:01:21destruyéndola e y dando irreversibilidad
2:01:24al proceso mediante un proceso de
2:01:26retroalimentación
2:01:29negativa. Entonces, de esa forma
2:01:31finalizan los eventos que le dieron
2:01:33origen a la
2:01:35mitosis y se producen cambios opuestos
2:01:39permitiendo que la cédula se separen e
2:01:43ingresen nuevamente en G1. Acá tenemos
2:01:47un esquema que representa como a lo
2:01:50largo del ciclo participan las distintas
2:01:53quinaas y la ubiquitín
2:01:57ligasa del complejo promotor de lana
2:01:59nafase. Vemos
2:02:00que tenemos
2:02:03la se mantiene activo en G1 el complejo
2:02:07promotor de la
2:02:08ananafase por acción de la activación
2:02:11del complejo del la quinasa del G1S se
2:02:17inactiva y esta lleva a la activación de
2:02:20la quinasa ciclinodependiente de la fase
2:02:23S.
2:02:25Luego se
2:02:26activa la quinasa ciclinodependiente de
2:02:29la mitosis y esta lleva la activación
2:02:32nuevamente del complejo promotor de la
2:02:36anfase que
2:02:39perdura durante G1.
2:02:43Entonces tenemos la actividad de las
2:02:45quinas ciclinodependientes, la actividad
2:02:48de el complejo promotor de la nafase que
2:02:50cumple funciones en lafase y en G1
2:02:53temprano.
2:02:55Y tenemos la actividad constante pero
2:02:58regulada con distinta especificidad de
2:03:01otra ubiquitin ligasa que es SCF que
2:03:05lleva a
2:03:08la destrucción del inhibidor de la
2:03:13quinasa ciclinodependiente de la fase S.
2:03:16Entonces esta molécula es la que permite
2:03:20el ingreso a la fase S.
2:03:25Entonces acá tenemos un esquema donde
2:03:27vemos las dos cromátides, una unidas al
2:03:31cineto coro unido a los microtúbulos de
2:03:33un polo, pero la otra no. Entonces se
2:03:36mantienen activas un conjunto de
2:03:38proteínas BUD y MAD, que también
2:03:42mantienen se mantienen unidas con el
2:03:44complejo
2:03:46CDC20 y lo mantiene
2:03:48inactivo.
2:03:50Cuando ambos cinetcoros, se unen a
2:03:53microtúbulos de polos opuestos, se
2:03:55liberan
2:03:56budad de cineto coro y de CDC20.
2:04:01Entonces, CDC20 permite la activación
2:04:04del complejo promotor de la nafase, que
2:04:07tiene por función
2:04:09ubicitinizar proteínas y direccionarlas
2:04:12hacia la degradación en los
2:04:15proteosomas.
2:04:17Entonces, el complejo promotor de la
2:04:20nafase va poliubiquitinizar a la
2:04:23securina, que es el inhibidor de la
2:04:25nafase. ¿Por qué? Porque la securina
2:04:27inhibe a la separaza. Al destruirse la
2:04:30securina se activa la separasa y la
2:04:33separasa corta a las coesinas,
2:04:36permitiendo la separación de las
2:04:38cromátides hermanas durante el proceso
2:04:40de
2:04:41anafase. Entonces, de esta forma se
2:04:44separan las cromátites. Por otro lado,
2:04:47complejo promotor de lafase activado por
2:04:50CDC20, poliubctina a la ciclina B y la
2:04:55lleva a su degradación e inactiva al
2:04:58comple al factor promotor de la fase M,
2:05:00que fue el que lo activó. O sea,
2:05:02mediante un mecanismo de
2:05:03retroalimentación negativa
2:05:06impide e inhibe todos los procesos que
2:05:10llevaron a la
2:05:12metafase. Acá tenemos un esquema donde
2:05:15se vuelve a mostrar factor promotor de
2:05:17la fase M formado por la citina B y la
2:05:20quinasa 1 llevan a que la célula ingrese
2:05:24en mitosis. En la profase se condensa la
2:05:27cromatina. En la prometa se desorganiza
2:05:30en laura nuclear. También en profase se
2:05:32organiza el uso mitótico y en metafase
2:05:35se se los cromosomas se ubican en la
2:05:38línea media. Cuando se ubican en la
2:05:41línea media, entonces se activa el
2:05:42complejo promotor de la nafase, que por
2:05:44un lado inactiva a la quinasa
2:05:49ciclinodependiente
2:05:50y activas a la separaza
2:05:57que
2:05:58hidroliza a las coecinas y permite la
2:06:01separación de las cromátides en
2:06:04lanafase. Luego viene la telofase en la
2:06:07cual se
2:06:08reorganiza el núcleo alrededor de las
2:06:11cromosomas. Empiezan a descondar la
2:06:17cromatina, se reorganiza la envoltura
2:06:19nuclear y se produce luego la
2:06:22citosinesis.
2:06:24y la célula las células hijas ingresan
2:06:26en G1 donde permanece activo el complejo
2:06:30promotor de la anfase
2:06:32e y y sigue sin presencia de la ciclina
2:06:37B por la destrucción del mismo complejo
2:06:39promotor de la ANfase. Ahora bien, los
2:06:43eventos que se producen desde Anafase
2:06:45hasta la hasta que culmina la división
2:06:47celular son opuestos a los procesos que
2:06:51llevan a la metafase. En el proceso que
2:06:54lleva a la metafase hay procesos de
2:06:56fosforilación mediados por la quinasa
2:06:59ciclinodependiente y lu al iniciarse la
2:07:02anfase se producen los eventos opuestos,
2:07:05se defosforilan y esta defoforilación es
2:07:08acelerada por una fosfata, la fosfatasa
2:07:1014.
2:07:12que de esa forma acelera el paso hacia
2:07:15G1.
2:07:17Entonces esta fosfatasa funciona como un
2:07:20chip que al activarse permite el pasaje
2:07:23de mitosis a G1 donde persiste la
2:07:27actividad del complejo promotor de la
2:07:30nafase. En este caso ahora activado por
2:07:34CDH1 que mantiene inactivo a las
2:07:38ciclinas del periodo S y
2:07:43DM en Anafas. Entonces se produce la
2:07:47despolimerización de los microtúbulos y
2:07:49las proteínas motoras
2:07:52arrastran a los cromátiles hermanas
2:07:55junto con los microtúbulos que se van
2:07:58despolimerizando, llevándolos hacia el
2:08:01extremo de la célula. En la anfase A se
2:08:04produce entonces el acortamiento de los
2:08:06microtúbulos inetocóricos y el
2:08:08transporte de las cromátides hermanas
2:08:11hacia porciones opuestos. Y en la fase
2:08:14B, como vamos a ver en otra clase,
2:08:16además se separan los micro los los
2:08:20centrosomas por acción de la dineíina,
2:08:22de la membrana que va atrayendo a los
2:08:26microtúbulos del Aster. Entonces, en la
2:08:28fase A y B se separan las cromátides
2:08:32hermanas hacia los polos
2:08:35opuestos. Es los mecanismos por los
2:08:37cuales participan los componentes de
2:08:39citoesqueleto en la división celular y
2:08:41en la interface. Lo vamos a ver dentro
2:08:43de tres
2:08:45clases. Al mismo tiempo, en la telofase
2:08:49se produce la por defosforilación se
2:08:51produce la reorganización del retículo
2:08:54endoplasmático que reorganiza la
2:08:56envoltura nuclear alrededor de los
2:09:00cromosomas y por acción también de los
2:09:04filamentos intermedios de las láminas
2:09:07nucleares A, B y C.
2:09:11Entonces, anafase se separan las
2:09:12cromátides, telofase, se reorganizan las
2:09:16envolturas
2:09:18nucleares y citosinesis por la cual se
2:09:22reorganiza un cinturón de actina y
2:09:25miosina que va cerrando y separando a
2:09:27las células durante el proceso de
2:09:28citosinesis.
2:09:30En este proceso participan una serie de
2:09:32moléculas de señalización de la familia
2:09:34ROA que llevan a la polimerización de la
2:09:38actina y la formación
2:09:40de ases antiparalelos de actina y
2:09:43filamentos de miina, que van a ser los
2:09:44que
2:09:45desplacen entre sí a los filamentos de
2:09:47actina y achiquen este cinturón
2:09:50permitiendo la separación de ambas
2:09:52células.
2:09:55De esta forma se forman las células
2:09:57hijas y culmina el ciclo celular con la
2:10:00separación de las células hijas. De esa
2:10:04forma hemos
2:10:05visto los procesos moleculares que se
2:10:08producen durante todo el ciclo celular y
2:10:11que permiten que la célula pase de una
2:10:13etapa a la otra.
2:10:16Solamente cuando terminaron los procesos
2:10:18de una fase, pasa la siguiente y no hay
2:10:21reversión, inversión del proceso debido
2:10:24a que hay
2:10:25mecanismos de retroalimentación positiva
2:10:28que permiten el avance y mecanismos de
2:10:31retroalimentación positiva que impiden
2:10:33el retroceso del proceso.
2:10:35Entonces, mediante la acción de las
2:10:38quinaas y clinodependiente de cada fase,
2:10:41la acción de la ubiquitín ligasa
2:10:44complejo promotor de la anfase y ese
2:10:49cflo celular.
2:10:52Mencionamos también el punto star, es el
2:10:55punto es el nombre que recibía en los en
2:10:58las levaduras el punto de restricción y
2:11:01que es atravesado por la activación de
2:11:05la proteín
2:11:08quinasaciclinodependiente de la
2:11:09interface G1S.
2:11:14De esta forma nos queda la última parte,
2:11:17que es hablar de los mecanismos de
2:11:19vigilancia en la regulación del ciclo
2:11:22celular, que impide que la célula pase
2:11:26en etapa posterior si no se ha
2:11:28completado la anterior o si hay señales
2:11:31de daño del ADN.
2:11:36Por
2:11:36ejemplo, si hay ruptura del ADN de doble
2:11:40cadena, si se forman por si las
2:11:44horquillas de replicación durante el
2:11:46periodo ese son lentas, si hay
2:11:50alteración en el en la complementaridad
2:11:52de bases, si hay ruptura de una sola
2:11:55cadena o si hay
2:11:57incorporación de nucleótidos
2:12:00erróneos, se activan moléculas sensoras.
2:12:04proteinquinazas llamadas ATM y ATR. ATM
2:12:09se actúa se activa cuando hay ruptura de
2:12:12doble cadena, mientras que
2:12:14ATM se activa cuando hay rupturas de una
2:12:18cadena o porciones que no se replican
2:12:21del ADN.
2:12:23Como en la ruptura por doble cadena hay
2:12:26mecanismos de reparación que producen
2:12:29cadena simple, también lleva la
2:12:31activación de ATR cuando hay una ruptura
2:12:33de doble cadena. La ruptura de doble
2:12:37cadena entonces se va a la activación de
2:12:38ATM y posteriormente también de ATR. La
2:12:41ruptura de una cadena o el retraso en la
2:12:43replicación del ADN lleva la activación
2:12:45de ATR. ATR lleva la activación de otra
2:12:48proteína llamada check 1 por
2:12:50fosforilación y ATM Check 2. Ambas a
2:12:54inhibir a la fosfatasa CDC25. Ustedes
2:12:58recuerden que la fosfatasa CD25 era la
2:13:01que defosforilaba a las quinaas
2:13:04ciclinodependientes, permitiendo su
2:13:06activación, es decir, le quitaba los
2:13:08fosfatos de alta energía que eran
2:13:10inhibitorios.
2:13:12Al inhibir esta fosfatasa, el
2:13:15complejo quinasa cquinodependiente
2:13:19ciclina, persiste con estas
2:13:21fosforilaciones inhibitorias y por lo
2:13:24tanto se detiene el
2:13:27ciclo. Este ciclo se puede detener por
2:13:30estas alteraciones en el ADN en G1 y
2:13:34S a través de la inhibición de la
2:13:37actividad de la quinasa de la interface
2:13:41G1S o se puede detener también en G2
2:13:45mediante la inhibición de la quinasa
2:13:47ciclinodependiente mitótica.
2:13:51Entonces, una de las vías por las cuales
2:13:55el daño en el ADN lleva a la detención
2:13:58del ciclo es a través de la inhibición
2:14:02de la fosfatasa
2:14:04CDC25 que mantiene a su vez inactiva a
2:14:07las quinas
2:14:09ciclinodependientes. Otro
2:14:12mecanismo es a través de la activación
2:14:15de P53.
2:14:17P53 es una proteína que puede funcionar
2:14:20como factor de transcripción, pero que
2:14:24habitualmente es ubicinizado rápidamente
2:14:27y
2:14:28degradado cuando se produce daño en el
2:14:32ADN. ATM y también
2:14:35ATR activan H1 o H2 en este caso que
2:14:40fosforila a P53. La fosforilación de P53
2:14:44la hace resistente a la polibitinización
2:14:46y aumenta su vida media. De esta forma
2:14:49pasa el núcleo y funciona como un factor
2:14:51de transcripción específico
2:14:54que induce la
2:14:57expresión de P21, que era uno de los
2:15:01inhibidores de las quinaas
2:15:03ciclinodependientes y ciclinas.
2:15:07En este caso, P21 se muestra en este
2:15:10gráfico unido a la ciclina sin E y a la
2:15:14quinasa 2, que es la de la transición de
2:15:18G1 a S y entonces detiene el ciclo
2:15:21celular.
2:15:23Entonces, mirando el gráfico del medio,
2:15:26ruptura de doble cadena, detención de la
2:15:29horquilla de replicación, mismches o mal
2:15:32apariamiento o daños de nucleótido
2:15:36llevan a la activación de sensores ATM y
2:15:39OTR, que llevan a su vez a la activación
2:15:41de otras quinazas Check 1 y Check 2, que
2:15:45mediante la inhibición de
2:15:48CDC25 llevan a la inhibición de quinas
2:15:50ciclinodependientes y por lo tanto tanto
2:15:52la detención del ciclo mediante la
2:15:54fosforilación de P53 aumentan la vida
2:15:57media de P53 y
2:16:00P53 induce la transcripción de P21, que
2:16:04es otro inhibidor de las inasas
2:16:08ciclinodependientes de distintas etapas
2:16:10del ciclo, deteniendo el ciclo
2:16:14celular. Al mismo tiempo se activan
2:16:16mecanismos de reparación del ADN. Si
2:16:19esos mecanismos de reparación del ADN
2:16:21producen la reparación, dejan de
2:16:24activarse ATMI o ATR y por lo
2:16:28tanto se vuelve activa
2:16:31CDC25 y se defosforila P56 y P53 y es
2:16:37degradado y por lo tanto la célula
2:16:40continúa en el
2:16:41ciclo. Mientras que si no se produce una
2:16:45reparación satisfactoria,
2:16:47P53 puede activar mecanismos de muerte
2:16:50celular programada y llevar a la célula
2:16:52a la apoptosis.
2:17:00estos mismos
2:17:01procesos más otro tipo de alteraciones
2:17:05como por ejemplo desbalances del
2:17:07óxidorreducción, activación de oncóes,
2:17:10alteración de falta de nutrientes,
2:17:12inflamación, eh acortamiento de los
2:17:14telómeros, además de los daños que
2:17:16mencionamos antes. Además de activar ATM
2:17:19y ATR, también pueden llevar a la
2:17:22activación de P16, que es el
2:17:26inhibidor de la proteí quinasa
2:17:28ciclinodependiente de
2:17:31G1, que lleva
2:17:34entonces a través de retinoblastoma la
2:17:36inhibición E2F y entonces lleva la
2:17:39detención del
2:17:43ciclo por estas dos vías, por la vía de
2:17:46P16 o de P20. 21 se inhiben las quinaas
2:17:50inclinodependientes y la célula puede
2:17:52entrar en quiescencia. Si el daño, si
2:17:56estos daños son importantes, esa
2:17:58aquiesencia puede ser prolongada y la
2:18:00célula puede entrar en el proceso de
2:18:02senescencia.
2:18:06Entonces, los daños en el ADN, las los
2:18:09desbalances de
2:18:11óxidorreducción, alteraciones en la
2:18:14nutrición, contacto célula a célula,
2:18:16cortamiento del telómero, de los
2:18:18telómeros, pueden llevar a la detención
2:18:21del ciclo
2:18:25celular y la activación de mecanismos de
2:18:28reparación. Si esos mecanismos de
2:18:30reparación reparan el daño, se deja de
2:18:34emitir la señal y la célula vuelve a
2:18:36entrar en ciclo. Si ese daño persiste,
2:18:40la célula entonces entra en quiescencia
2:18:42o queda en
2:18:43quiescencia. Esa quiescencia puede ser,
2:18:46si los daños son muy grandes, puede ser
2:18:48una aquescencia de tipo senescencia. Es
2:18:51decir, la célula entra en un proceso de
2:18:53sobrevida en la cual se altera su
2:18:55metabolismo, acumula macromoléculas,
2:18:57secreta moléculas de señalización que
2:18:59alteran la vida y la funcionalidad de
2:19:02otras
2:19:03células y que si se acumulan en el
2:19:05tiempo pueden llevar a la enescencia del
2:19:09tejido. En otro caso, si la el daño es
2:19:12aún mayor, puede llevar a través de P53
2:19:17a la activación de la vía intrínseca.
2:19:21de la muerte celular programada por
2:19:23apoptosis y llevar entonces a la muerte
2:19:25celular. Estos
2:19:28mecanismos tienen una ventaja evolutiva
2:19:30que es que impiden que la célula siga en
2:19:34ciclo celular teniendo daños en el ADN o
2:19:37alteraciones en otras macromoléculas. Si
2:19:40persisten los daños en el ADN y las
2:19:42células siguen el ciclo, se pueden
2:19:45producir desbalances en el aporte de ADN
2:19:50en las células hijas.
2:19:52Se pueden producir mutaciones, se pueden
2:19:54producir desbalances, alteraciones en la
2:19:56segregación de los
2:19:58cromosomas y todo esto puede llevar a un
2:20:01desbalance en la expresión génica y al
2:20:04aumento de la proliferación en forma
2:20:06descontrolada con la producción de
2:20:09tumores. Entonces, estos mecanismos por
2:20:11los cuales se detiene el ciclo celular y
2:20:13se tiende la reparación o si no hay
2:20:15reparación a laencia o a la muerte
2:20:18celular es un freno para la formación de
2:20:22células con alteraciones genéticas que
2:20:24puedan alterar su ciclo vital y llevar a
2:20:27una proliferación, en algunos casos a
2:20:29una proliferación no controlada y a la
2:20:32producción de un tumor, una neoplasia.
2:20:37Este gráfico
2:20:41representa un esquema que resume los
2:20:45mecanismos de control del ciclo celular,
2:20:47los mecanismos de seguridad que pueden
2:20:50hacer que la célula se detenga en G1, en
2:20:53la entrada de S, en S o en la entrada
2:20:58del la mitosis o
2:21:01también en el en la
2:21:04interface meta. fase anafase. Si las
2:21:09cromátides no están correct, las
2:21:10cromosomas no están correctamente
2:21:12alineadas y las cromátides armadas
2:21:13unidas a polos opuestos, se detiene la
2:21:16nafase, no empieza la nafase impidiendo
2:21:19entonces una falla en la disyunción que
2:21:21puede hacer que se produzca una
2:21:25aneuploidía, proceso por el cual se
2:21:28altera el número de cromosomas y que lo
2:21:30vamos a ver en los seminarios de los
2:21:32módulos posteriores y que puede tener
2:21:35consecuencias muy importantes en La
2:21:37sobrevida de la célula puede llevar a la
2:21:39muerte de la célula o a la
2:21:41alteración alterando la proliferación
2:21:44celular. Entonces, esto
2:21:47resume las este gráfico resume las vías
2:21:51de control del ciclo celular llamados en
2:21:53inglés checkpoints, que pueden hacer que
2:21:56la célula detenga el ciclo celular ante
2:21:58determinados eventos. Si estos son
2:22:01reparados, las células siguen ciclo. Si
2:22:03no son reparados, entonces permanece
2:22:06inquiescencia. Puede permanecer una
2:22:08aquíencia transitoria, una aquiescencia
2:22:11de larga duración y esa aquescencia
2:22:13también puede ser de tipo cenescente o
2:22:15también puede llevar a la muerte celular
2:22:17programada.
2:22:24Todas estas proteínas que participan en
2:22:29la detención del ciclo celular, es
2:22:31decir, que sirven de freno al ciclo
2:22:33celular, que favorecen la muerte celular
2:22:38programada, evitan el desarrollo de
2:22:41tumores. Por eso globalmente se le da el
2:22:43nombre de genes supresores de tumores.
2:22:47Entonces, estas proteínas que vemos acá
2:22:49en los sistemas de seguridad,
2:22:51fundamentalmente P53,
2:22:55P21, son
2:22:58denominados productos de genes
2:23:00supresores de
2:23:01tumores. Las mutaciones con pérdida de
2:23:04función de estos
2:23:06genes puede favorecer la proliferación
2:23:10celular o la sobrevida y el desarrollo
2:23:12de tumores. Entonces, los genes, los
2:23:14productos de los genes supresores de
2:23:17tumores son aquellos que tienden a
2:23:20detener el ciclo celular, inhibir la
2:23:23proliferación, llevar a la muerte
2:23:25celular
2:23:27programada. Entonces, cuando hay
2:23:29mutaciones con pérdida de función de los
2:23:32mismos, tiende a aumentar la
2:23:34proliferación y la sobrevida celular, lo
2:23:37que favorece el desarrollo de
2:23:38neoplasias.
2:23:42Para que esto se produzca, las
2:23:43mutaciones con pérdida de función deben
2:23:45ser en ambos alelos, es decir, que se
2:23:47pierdan ambos frenos del ciclo celular.
2:23:51Entonces, un concepto importante es el
2:23:53de genes supresores de tumores, que son
2:23:55aquellos que frenan el ciclo celular
2:23:57y favorecen la muerte celular
2:24:00programada. P53 ocupa un papel central
2:24:03dentro de los genes supresores de
2:24:05tumores y está mutado con pérdida de
2:24:07función en la mitad de los cánceres
2:24:09humanos.
2:24:11PES21 es otro que está inactivado en
2:24:15muchos cánceres. Retinoblastoma que si
2:24:17ustedes recuerden mantenía inactivo al
2:24:20factor de transcripción E2F es otro gen
2:24:26supresor de tumores. Todos los
2:24:27componentes de estas vías de regulación
2:24:31y detención del ciclo son productos de
2:24:34genes supresores de
2:24:36tumores. Por otro lado y con función
2:24:40opuesta, todos los factores
2:24:43extracelulares que favorecen la
2:24:46expresión de las ciclinas y el pasaje a
2:24:48través del punto de
2:24:50restricción, los receptores de esas
2:24:52proteínas, las moléculas de señalización
2:24:55intracelular, los factores de
2:24:56transcripción, los genes tempranos y
2:24:58tardíos que se expresan como
2:25:00consecuencia de esa
2:25:02señalización, incluyendo a los genes que
2:25:04codifican para las ciclinas.
2:25:06Todos ellos favorecen la proliferación
2:25:10celular y muchos de ellos también
2:25:11favorecen la sobrevida celular.
2:25:15A esos genes se los llama
2:25:18protoncogenes. Cuando esos genes están
2:25:21mutados con ganancia de función, es
2:25:23decir, que funcionan independientemente
2:25:25de las señales externas, por ejemplo, el
2:25:27receptor de un factor de crecimiento
2:25:30puede estar mutado con ganancia de
2:25:32función de forma tal que esté activo
2:25:34constantemente, independientemente de
2:25:35que esté o no esté el factor de
2:25:37crecimiento. se va a activar la vía de
2:25:39las mapquinas siempre y entonces va a
2:25:42producir indirectamente la síntesis de
2:25:45la ciclinas de G1 y entonces va a
2:25:48favorecer que la célula cicle, la
2:25:50proliferación. Entonces, a ese
2:25:53protoncogen mutado que está siempre
2:25:55funcionante, independientemente de las
2:25:57señales externas, se lo llama oncogen.
2:26:01Oncogenes
2:26:02son protooncogenes mutados con ganancia
2:26:06de función.
2:26:09Con la mutación, con ganancia de función
2:26:11de uno de los dos protooncógenes, basta
2:26:14para predisponer a la célula aumentar la
2:26:16proliferación y la sobrevida.
2:26:19Y esto también favorece el desarrollo de
2:26:22tumores. Entonces, las mutaciones con
2:26:25pérdida de función de los genes
2:26:26supresores de tumores y las mutaciones
2:26:28con ganancia de función de los
2:26:30protooncogenes favorecen la
2:26:32proliferación celular y la sobrevida
2:26:34celular y por lo tanto el desarrollo de
2:26:37neoplasias o
2:26:41tumores.
2:26:44Entonces, volvemos al modelo inicial de
2:26:46regulación del ciclo celular. Entonces,
2:26:49en la clase de hoy
2:26:52vimos cómo se organiza un organismo
2:26:55pluricelular, cómo las células se
2:26:57organizan formando
2:26:59tejidos, vimos las distintas poblaciones
2:27:02celulares, vimos que hay células madre,
2:27:04células progenitoras, células
2:27:06terminalmente diferenciadas.
2:27:09Hay células que pueden entrar en
2:27:10senescencia, células que pueden morir
2:27:12mediante mecanismo de un mecanismo
2:27:15accidental, muerte celular accidental o
2:27:17por la activación de programas, muerte
2:27:20celular
2:27:22programada. Vimos que la importancia de
2:27:25la interacción entre las células para
2:27:27regular sus funciones, para regular sus
2:27:29patrones de expresión
2:27:31génica en su funcionalidad y en el
2:27:34proceso de diferenciación celular.
2:27:38Luego vimos cómo se regula, cómo está
2:27:40formado el ciclo celular y cómo se
2:27:42regula el pasaje a través de las
2:27:45distintas etapas del ciclo celular.
2:27:47Vimos que el complejo quinasa
2:27:49ciclinodependiente es un complejo
2:27:51central que permite el pasaje a través
2:27:53de las distintas etapas del ciclo
2:27:55celular, que la actividad de las quinas
2:27:59ciclinodependientes es la que permite el
2:28:01pasaje a través de las distintas etapas,
2:28:03que la regulación de esa actividad
2:28:05depende de la presencia de las
2:28:08ciclinas, de fosforilaciones y
2:28:11defosforilaciones y de la presencia o
2:28:13ausencia de inhibidores de las mismas y
2:28:16que la vida media de las ciclinas
2:28:18depende de la transcripción y también de
2:28:21la destrucción acelerada que está
2:28:23promovida por las ubiquitín ligas. Y
2:28:27dentro del ciclo celular vimos la
2:28:30importancia de dos ubiquitín ligas, el
2:28:32complejo promotor de la anfase que
2:28:33permite el pasaje de metafase a anfase y
2:28:38el ingreso en el en
2:28:40G1 y de
2:28:43la Ubikitin Ligasa SCF que al destruir
2:28:48llevar a la destrucción al inhibidor de
2:28:52las quinaas ciclodependiente de la fase
2:28:55S permiten el ingreso en la fase S.
2:28:59Entonces vimos que el ciclo celular es
2:29:01una secuencia de eventos que se
2:29:04mantienen en un solo sentido por
2:29:06procesos de retroalimentación positiva y
2:29:08que no regresan por procesos de
2:29:10retroalimentación
2:29:11negativa, que permite la replicación del
2:29:14ADN y la separación de ese contenido en
2:29:18dos células hijas
2:29:21semejantes. Vimos
2:29:24que hay un punto de restricción que
2:29:28cuando es atravesado hace que la célula
2:29:31vaya a la replicación de la separación a
2:29:33través de la división
2:29:37celular y que también hay mecanismos de
2:29:40control del ciclo celular en G1, en el
2:29:44pasaje de G1 a S, en S y antes del
2:29:47ingreso a M y también entre metafase
2:29:51mediana fase que pueden detener el ciclo
2:29:55celular cuando no ha terminado el la
2:29:58etapa anterior o cuando hay estresores
2:30:02celulares, o sea, señales de estrés
2:30:04celular con daño de
2:30:06macromoléculas. Entonces, estos
2:30:08mecanismos frenan el
2:30:10ciclo permitiendo la reparación de esos
2:30:13daños.
2:30:15Si esos daños no pueden ser reparados,
2:30:17la célula puede entrar en senescencia o
2:30:20en muerte celular programada. En esos
2:30:22dos procesos, la acción de P53 es
2:30:25fundamental. Y vimos después el concepto
2:30:28de genes supresores de tumores, dentro
2:30:30de los cuales P53 es fundamental y de
2:30:34protooncogenes y oncóenes.
2:30:38Como tema especial que vamos a ver en
2:30:41una clase posterior es considerar a la
2:30:44meiosis como un tipo particular de
2:30:47división celular en la cual también
2:30:49participan los procesos que mencionamos
2:30:52en la regulación del ciclo celular.
2:30:56De esta forma terminamos con el
2:30:57seminario 3. Como complemento de la
2:31:00primera parte de organización de células
2:31:03en tejidos, disponen ustedes de la
2:31:07grabación de un anexo que se titula
2:31:10integración de células en tejido, en las
2:31:13cuales se describe cómo se relacionan
2:31:16entre sí las células y las matrices
2:31:19trcelular a través de uniones
2:31:21intercelulares, uniones célula, matriz
2:31:24extracelular. y cómo participan
2:31:26distintos eventos en el mantenimiento de
2:31:29los
2:31:30tejidos. Con esto entonces terminamos.
2:31:32Me despido. Muchas gracias. M.

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