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Seminario 16 Patrones de herencia no clasicos 2 - Tomas Falzone — Transcript

by Biología Molecular y Genética FMED - UBA · 4,182 words · 685 segments · language en · Watch on YouTube

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0:03Bueno, como les acabo de aconsejar, es
0:05eh sería bueno que vean los patrones de
0:08herencia no clásicos uno y dos juntos.
0:10Ahora vamos a entrar en la parte dos y
0:13en esta segunda parte vamos a ver los
0:15patrones de herencia asociados con la
0:16expansión dees y con los mecanismos de
0:24imprinting. Vimos los de herencia
0:27mitocondrial y ahora vamos a ver estos
0:29estos dos.
0:32[Música]
0:36Eh, entonces los objetivos eh que
0:39tenemos es comprender los mecanismos
0:41moleculares, entender el concepto de
0:43umbral en la expansión de tripletes, eh
0:47abordajes diagnósticos y las
0:49características.
0:51Entonces, vamos a ver que en eh el caso
0:54de expansión de
0:56tripletes, estamos hablando de
0:58enfermedades que se producen
1:01principalmente por un una amplificación
1:05desmedida eh de tres nucleótidos. Esto
1:09es un trastorno genético causado por
1:12esta repetición anormal que cambia la
1:15función o impide función. Y ahora vamos
1:17a ver eh si estamos hablando de ganancia
1:19o pérdida de función asociado con el gen
1:22que eh en donde se produce eh la
1:25expansión específica. No sigue los
1:27patrones típicos observados en
1:29enfermedades clásicas dado que estas son
1:32enfermedades dinámicas. Sin embargo, y
1:34esto hay que tenerlo en cuenta, cuando
1:36la mutación eh que induce la aparición
1:39de un fenotipo en una familia está
1:42presente, el la segregación a partir de
1:45ahí es eh de manera eh
1:48eh de manera clásica como enfermedades
1:52autosómicas dominantes o autosómicas
1:53recesivas, dependiendo de el el tipo de
1:57expansión que se produce. Pero vamos a
1:59tratar de entender eso en el detalle.
2:02hablamos que las epaciones de son eh eh
2:06mutaciones dinámicas, dado que una
2:09región eh asociada a la expresión de un
2:12gen puede eh tener una serie de
2:15repeticiones de 5 a 50, en este caso,
2:18donde las consideramos repeticiones
2:20presentes en la población o repeticiones
2:23en este caso normales o type, cuando
2:26existe una amplificación de estas 50
2:29repeticiones, si entramos en el rango de
2:31de las repeticiones de 50 a 200, podemos
2:34estar en un fenómeno de premutación y el
2:37número de mutaciones en este caso va a
2:39ir dependiendo del tipo de amplificación
2:41o gen eh que que tenemos. Entonces,
2:45podemos hablar de alguna amplificación y
2:47entonces estar en el caso de una
2:49premutación. En el caso de preguntación
2:51tenemos eh e expansiones de tripletes
2:55que son significativas, pero no son
2:57suficientes para dar origen a fenotipo.
3:00Cuando se pasa ese límite, un límite de
3:03mayor a 200, es donde entramos en la
3:05mutación eh
3:08eh determinada, que es la expansiones
3:11que van a determinar en la en los
3:14individuos la presencia de un fenotipo.
3:18Entonces vamos a ir viendo que estas
3:20mutaciones en las generaciones pueden
3:23ser dinámicas porque pueden ir
3:25expandiéndose y entonces empezamos a
3:28hablar de fenotipos asociados con estas
3:33expansiones. Existen al menos dos
3:36mecanismos eh moleculares propuestos
3:38para los cuales se produce esta
3:40amplificación de generación en
3:42generación. Y uno de los mecanismos
3:44propuestos es que cuando la polimerasa
3:46empieza a replicar el ADN en regiones eh
3:51repetitivas, en este caso regiones GTC
3:53repetitivas, cuando está replicando esta
3:56región, puede producirse un
3:58deslizamiento, un despegado de esta
4:00polimerasa y las hebras asociadas que
4:04vuelven en este caso a asociarse por
4:06homología dejando un loop. Este loop
4:09puede ser dependiendo de las
4:10amplificaciones eh que tenga de estas
4:13trinucleótidos, puede ser muy grande y
4:15entonces aumentar de eh de de
4:18replicación en replicación el número de
4:20eh amplificaciones y esto llevar a una
4:23expansión. También ha sido descripto que
4:26eh o se ha propuesto, no descripto, se
4:28ha propuesto un mecanismo de eh
4:30recombinación involucrada ahora en la
4:33generación de expansión, donde una
4:35recombinación por regiones homólogas
4:37pero desfasada dado el número de
4:40triplicaciones podría llevar a que uno
4:42de los alelos tenga una porción más
4:44grande de expansión y entonces eh e
4:47lleve a un amplificación de esta eh eh
4:51trinucleotidosis.
4:54Estos tren nuucleótidos eh se expanden
4:57en regiones específicas donde ya existe
5:00un número de repeticiones que puede
5:02amplificarse.
5:04Existen
5:06e amplificaciones en regiones promotoras
5:09de un gen específico que están asociados
5:11con el síndrome de frágil X, que llevan
5:14a un aumento significativo de las
5:17expansiones de CGG en regiones
5:19promotoras que llevan a la posterior eh
5:23silenciamiento transcripcional y la
5:26pérdida de función dada la no expresión
5:28de este gen del frágil X. ¿Okay?
5:31Entonces, esto es una expansión en un
5:33gen específico en la región promotora
5:36que puede llevar al silenciamiento.
5:38Existen otras enfermedades donde las
5:41amplificaciones se producen reciones
5:43sinónicas como la taxia de Fedric y
5:45también están asociadas con una pérdida
5:47de función de la expresión de la
5:49frotaxina.
5:51En el caso de la enfermedad de
5:53Huntingson o la ataxia cerebelar, eh las
5:57expansiones se producen ahora en
5:58regiones codificantes. En este caso, por
6:01ejemplo, en el Huntington se produce una
6:02expansión de codificación de tres
6:04nucleótidos de glutamina y entonces esta
6:06proteína va a tener una expansión
6:08significativa en su secuencia
6:10aminoacídica de poliglutaminas. Esta
6:13expansión de poligluteminas confiere una
6:16nueva función tóxica a la proteína y
6:18entonces estamos en la presencia de una
6:19ganancia de función. Eh, existe en las
6:23distrofias miotónicas eh regiones de
6:26amplificación en la eh región del
6:28mensajero tres prima no codificante que
6:30esto lleva a una nueva propiedad en este
6:34RN y una ganancia de función. Entonces,
6:38diferentes regiones de amplificación
6:41localizadas en distintas regiones del
6:43gen pueden estar asociadas con distintas
6:46anomalías, ganancia o pérdida de función
6:48y eso está asociado con la inducción de
6:51la
6:52enfermedad. Vamos a hablar ahora que es
6:55común en las diferentes enfermedades por
6:58expansión de tripletes, el fenómeno de
7:01anticipación. ¿Y qué es el fenómeno de
7:03anticipación? es el fenómeno de
7:04aparición de eh eh de aparición eh eh en
7:09las generaciones con familias que tienen
7:11eh eh mutaciones de de tripletes de edad
7:15avanzada de los síntomas. Eh el abuelo
7:18empieza con síntomas a los 60 65 años.
7:22El hijo eh eh describe los primeros
7:25síntomas a los 50 45 años. El nieto
7:28describe los síntomas a los 35 40 años.
7:32Entonces, existe a lo largo de las
7:34generaciones una anticipación en la edad
7:38de aparición de los síntomas. Además, si
7:41vemos la progresión de los síntomas
7:43entre el abuelo, el hijo y el nieto,
7:46existe un incremento en la severidad de
7:50eh eh este eh fenotipo. Entonces, el
7:54fenómeno de expansión eh perdón, el
7:57fenómeno de anticipación está
7:59relacionado con la expansión de las
8:01secuencias. En estos desórdenes
8:03genéticos, la expansión de los eh
8:05repetición de trinucleótidos tiende en
8:08sucesivas generaciones a presentarse de
8:11manera más severas y en edades más
8:13tempranas. A medida que eh entre el
8:17padre eh el hijo y el y el
8:21nieto existe una anticipación, o sea,
8:24una reducción en la edad en la cual
8:26aparecen los síntomas y un aumento en la
8:30severidad de mediano, moderado a severo,
8:33aumento en la severidad de las
8:35manifestaciones. Esto está
8:37correlacionado con el número de
8:40expansiones en cada generación. Y como
8:42hablábamos, es una mutación dinámica.
8:45Vamos a encontrar que en
8:47el en el nieto el número de expansión
8:50está mucho más amplificada que en el
8:52hijo que tiene un número de expansión
8:54significativo, que en el abuelo que el
8:58número es menor. Y esto puede ser
9:00observado mediante diagnósticos en
9:02diferentes estadillas.
9:04Nuevamente, si analizamos eh eh cómo
9:08correlacionan el el tiempo de onset para
9:11cada una de estas enfermedades con el
9:14número de repeticiones, vemos que existe
9:16una correlación hacia un aumento del
9:19número de repeticiones y una disminución
9:21del 11.
9:25¿Okay? Entonces, vamos a ver y vamos a
9:28entender cómo se observan este número de
9:30repeticiones de diferentes maneras.
9:32vamos a ver que existen la forma de
9:35diagnosticar eh el las expansiones a
9:38nivel molecular y entonces vamos a
9:40correlacionarlo con los eventos
9:42posteriores de eh anticipación.
9:45Entonces, si tomamos un ejemplo que es
9:47la distrofia miotónica y entonces
9:49partimos de una muestra del del paciente
9:52de distintos individuos de la familia de
9:54las cuales obtenemos sangre periférica,
9:56obtenemos ADN genómicos de las células
9:59del sistema inmune y podemos hacer una
10:02extración de genómico que vamos a
10:05posteriormente correrlo en una corrida
10:07electrética. Para eso, para que el ADN
10:09genómico, que es muy extenso, lo podamos
10:11correr, necesitamos realizar una
10:14restricción con una enzima de
10:16restricción, una endonuclea que es capaz
10:18de cortar aleatoriamente en ciertos eh
10:22regiones, ¿okay?, que reconoce por
10:25secuencias específicas que van a dar
10:27fragmentos de distinto tamaño que ahora
10:29pueden ser corridos y separados en un
10:31gradiente eh en un gel eh de agaros. En
10:35este caso, nosotros queremos
10:38diagnosticar número de expansiones. Para
10:40eso necesitamos poder identificar la
10:42región en la que se han producido las
10:45expansiones. Entonces, necesitamos una
10:46sonda, que es una sonda es una
10:49fragmento, en este caso, de ADN con una
10:51secuencia específica que va a con
10:54hibridar de manera complementaria con la
10:56región de interés, en la cual vamos a
10:58poder ver distintos fragmentos
11:00dependiendo de cuánto se han expandido
11:02estos tripletes.
11:05Entonces, si tuviéramos la región de
11:07expansión dentro de los sitios de corte
11:09con encima de restricción y nosotros
11:11ponemos una sonda complementaria a esta
11:14región, vamos a poder ir viendo
11:17diferentes eh la identificación de
11:20diferentes bandas. Y lo que sabemos es
11:22que el DNA genómico está cortado en
11:24fragmentos de distintos tamaños a lo
11:26largo de toda esta corrida. Con la sonda
11:29podemos ver específicamente una región o
11:33una banda asociado a esta región donde
11:36están las expansiones y otra banda
11:38asociado con un alelo que tiene un
11:42número significativo de expansiones.
11:44Entonces, lo que podemos ver es que este
11:46individuo posee dos alelos que tienen el
11:49mismo tamaño de expansión. Este
11:51individuo tiene un alelo correspondiente
11:53al tamaño de expansión W type y un una
11:58eh un aumento en otro de los alelos que
12:01no es significativo o es puede ser
12:03significativo. Digo, es significativo
12:05suficiente como para que lo podamos
12:07identificar. Este posee una expansión
12:10significativa comparada con el otro
12:12individuo y este es una mayor
12:15amplificación. Entonces,
12:17podríamos correlacionar la idea de
12:21abuelo, hijo y nieto con diminución del
12:2611, aumento de la severidad con el
12:29número de expansiones. Este podría ser
12:31el abuelo, este podría ser el hijo y
12:33este podría ser el nieto. Entonces,
12:36podemos correlacionar el número de
12:37expansiones con el fenómeno de
12:40anticipación.
12:43Vamos a entrar ahora en
12:46eh también, y esto lo van a ver en los
12:50talleres, podemos utilizar otras
12:52técnicas de amplificación de esta
12:54secuencia. Podemos usar una PCR
12:57utilizando eh primers que flanqueen la
13:00región de amplificación y ver si podemos
13:02amplificar. A veces dado el número de
13:04expansiones, la PCR se hace más difícil
13:06de de amplificar. Existen otras técnicas
13:09como la
13:10TPPCR, que utiliza primers y una
13:14diferente combinación de primers y
13:16primers que se asocian a las
13:18expansiones. Y entonces vamos a poder
13:20ver multiplicos de diferentes tamaños
13:23dependiendo de el número de
13:25amplificaciones que tenga el alelo en el
13:27cual estamos
13:29mirando. Vamos a pasar ahora a la parte
13:32de impronta genómica y vamos a prestar
13:35bastante atención en esta parte dado que
13:37vamos a dedicar también un taller
13:38específico para la parte de imprinting y
13:41vamos a definir la impronta genómica
13:44como un mecanismo epigenético que no
13:47cambia la secuencia de bases, pero que
13:49regula la expresión de genes dependiendo
13:51del origen parental. ¿Qué significa? que
13:55en diferentes casos un alelo heredado
13:59del padre no es igual que el mismo alelo
14:03heredado de la madre. ¿Por qué? Porque
14:04un alelo se encuentra silenciado, podría
14:07ser el
14:08paterno, mientras que el otro se
14:11encuentra eh
14:13e habilitado para ser expresado. Eh, en
14:17este caso sería el de la madre. ¿Cómo se
14:20hace esta este silenciamiento selectivo
14:23en el gen dependiendo de uno de los
14:26parentales? Se produce mediante
14:28modificaciones como la metilación del
14:30ADN. ¿Okay? Esa ventilación es la marca
14:33que va a ser transferida y que
14:35posteriormente va a a generar cambio en
14:38la compactación en las cistonas, lo que
14:40va a impedir eh posteriormente la
14:42transcripción de este gen. Significa
14:44entonces que la impronta genómica, un
14:47gene sometido a una
14:49marca, únicamente en uno de los dos
14:52alelos, ya sea paterno o materno,
14:55dependiendo que entonces en una célula
14:57tenga un gen silenciado paterno, el
15:01mismo gen eh eh habilitado para ser
15:04expresado eh materno. Y así vamos a
15:07encontrar a lo largo del genoma no
15:10muchos genes, un porcentaje de genes que
15:12se encuentran silenciado el paterno o
15:15silenciado el materno dependiendo de los
15:17genes y entonces necesitamos de una
15:19expresión única de cada uno de estos
15:22alelos para no incurrir en ninguna
15:25anomalía que lleve a la manifestación de
15:27un
15:29fenotipo. Entonces, algo muy importante
15:32que tenemos que entender que el
15:33imprinting es un proceso normal que
15:36determina la expresión diferencial
15:39monoalélica. Un solo alelo expresa el
15:42gen en cuestión en la descendencia de
15:46acuerdo a la marca epigenética que tiene
15:51específicamente el alelo parental de los
15:54dos alelos en cuestión. se diferencia de
15:57las leyes de Menden en que ambos alelos
15:59materno y paterno, pueden no ser
16:01equivalentes desde el punto de vista de
16:02la expresión. Entonces, no hay una
16:04segregación independiente. En este caso
16:07hay un número reducido de genes, como
16:09les mencionaba, un 1% aproximadamente o
16:12más de 80 genes involucrados en los
16:14fenómenos de impronta.
16:18Entonces vamos a entender que existe y
16:20vamos a repasar nuevamente los
16:22mecanismos claves, ¿no? La metilación
16:24del ADN es clave, es la modificación
16:27química que eh incorpora un grupo metilo
16:30específicamente y juega un rol central
16:33en la en la marca. ¿Okay? Durante esto
16:37se produce durante la formación de
16:38gametas y es diferencial. Los
16:40espermatozoides van a generar un
16:43mecanismo de imprinting selectivo en
16:45diferentes genes específicamente y los
16:48óvulos van a jugar un papel contrario
16:51acerca del imprinting o los genes de
16:53imprinting. Estos patrones de metilación
16:56específicos marcan así ahora los genes
16:58imprintados y estos una vez que se
17:01junten para generar un nuevo individuo,
17:03van a permitir, dado su origen parental,
17:07el mecanismo de
17:09silenciamiento. existen en estos
17:12diferentes genes y y y cromosomas
17:14asociados a los mecanismos de
17:16imprinting, una región de control del
17:18improntaque a medida que estas regiones
17:21son marcadas con la metilación pueden
17:24determinar cuáles genes van a estar
17:26imprintados. Entonces la metilación
17:28puede silenciar o activar dependiendo de
17:30los genes adyacentes que se encuentren
17:33asociados a las regiones de control de
17:35impronta.
17:37Como les mencionaba, una vez que tenemos
17:39esta marca, las cistonas también pueden
17:41ser modificadas eh químicamente para
17:44generar mayor o menor compactación y
17:46controlar posteriormente la expresión en
17:49estas regiones. La impronta involucra
17:51cambios inicialmente la marca de
17:54metilación del ADN, pero también
17:55involucra los cambios en las que afectan
17:58la estructura de la cromatina y de esta
18:01manera modulando la accesibilidad de los
18:04factores para la
18:07transcripción. Algunos genes imprintados
18:10también están regulados por pequeños ARN
18:12no calificantes que pueden interactuar
18:14con las regiones y afectar así la marca
18:17de metilación o la expresión.
18:22Vemos entonces en mi ejemplo este
18:24mecanismo de expresión diferencial
18:26asociado a un alelo según el parental.
18:29En este caso, si hablamos de un gen
18:31específico, un alelo específico, el
18:34lóvulo no tiene marca de mitigación y
18:37entonces permite o habilita la expresión
18:39de ese gen. El espermatozoide posee la
18:41marca de mitración cuando ambos eh
18:46se juntan para formar este eh este
18:50óvulo, perdón,
18:53este osito fecundado que va a a permitir
18:57la generación a partir de esta célula un
18:59nuevo individuo. Poseemos un alelo de
19:02origen paterno que se encuentra
19:05silenciado, y un alelo de origen materno
19:07que permite la expresión de gén. Esa
19:09expresión monoalélica es la que nosotros
19:11necesitamos para que no haya la
19:14observación de un fenotipo anómalo.
19:17Entonces, la impronta depende del
19:18parental, puede ser tanto materna como
19:21paterna.
19:24Y bueno, este ya lo hemos mencionado, el
19:26mecanismo de silenciamiento que
19:28involucra también la modificación de las
19:31estonas. Entonces tenemos que entender
19:33que si tenemos un un grupo de
19:35parentales, este es el padre, este es la
19:38madre, el padre posee un gen imprintado
19:42que es el gen B en un cromosoma y eh
19:46otro eh gen, el gen A, estos están en
19:49distintos alelos, en el cual permite la
19:51expresión del gen.
19:53Este eh oito tiene contrariamente el gen
19:58a imprintado, o sea, impide o eh
20:01silencia la expresión de este gen y
20:03permite la expresión del gen B. Este
20:05individuo para en e normalmente necesita
20:09la expresión del gen A y la expresión
20:12del gen B. Sin embargo, el GENA va a ser
20:14expresado por un eh habilitación de el
20:18cromosoma materno para expresar el gen A
20:21y va a ser va a tener expresando el gen
20:23B de origen, perdón, de origen paterno
20:26el gen A y de origen materno el gen B. Y
20:29va a tener silenciados contrariamente
20:31los otros genes. Este individuo dado que
20:34ha recibido de estos parentales el
20:36cromosoma X y el cromosoma I, va a ser
20:39un individuo varón. Este varón luego en
20:44sus células germinales y en la
20:45generación de espermatozoides va a tener
20:49un patrón de varón de imprinting. Va a
20:52borrar las marcas. Estas marcas están en
20:55sus células somáticas en la
20:57espermatogénesis. Va a borrar las marcas
20:59que recibió de sus parentales y generar
21:02únicamente gametas con marcas de varón.
21:06gen A eh eh habilitada su expresión, gen
21:09B reprimido en todas sus
21:12gametas. Ahora, si hablamos de estos
21:14mismos parentales, ahora van a tener una
21:17segunda descendencia. Esta descendencia
21:20tiene los mismos patrones, gen liberado
21:22A y reprimido en el B en el
21:26espermatozoide, gen reprimido A y
21:28liberado en el B en el oocito. Pero
21:32ahora el segundo hijo es una mujer dado
21:35que recibe dos cromosomas X. En este
21:37caso, la mujer posee el gen que puede
21:40expresarse del parental paterno A y el
21:43gen que puede expresarse del parental
21:45materno B. y reprimido los contrarios.
21:48Sin embargo, en su o Génesis va a borrar
21:51estas marcas y hacer marcas contrarias
21:54únicamente de mujer. Gen reprimido A y
21:58eh gen eh eh que puede habilitar la
22:01expresión de B. Se entiende entonces la
22:03idea de los parentales según el sexo del
22:06parental genera marcas eh de imprinting
22:10asociados a su eh e desarrollo sexual.
22:15Sin embargo, va a a y y esas marcas van
22:18a generar un nuevo individuo, que en ese
22:20nuevo individuo, dependiendo del sexo,
22:22va a poder borrar y volver a generar
22:25marcas de imprinting eh en este caso.
22:28Entonces es muy importante entender este
22:30proceso porque espermatozoide y óvulo
22:34permiten una expresión o no diferencial
22:37en el nuevo individuo y este individuo
22:40va a tener esa expresión reprimida y
22:43liberada en sus células somáticas. Sin
22:46embargo, para el momento de sus células
22:50germinales, dependiendo de su sexo, si
22:52es varón, va a reprimir ese gen y si es
22:55mujer, va a permitir la expresión de ese
22:58gen, dada las marcas epigenéticas que se
23:01producen en el periodo de desarrollo de
23:04las células eh de las gametas. ¿Okay?
23:09Entonces es muy muy importante entender
23:11este fenómeno de imprinting porque están
23:14el eh anomalías asociadas a eh fallas en
23:18la expresión de estos genes asociados a
23:21los mecanismos de
23:23impronta. Por ejemplo, los genes PL AL1
23:28y el H están localizados en el cromosoma
23:326, en el locus eh del brazo largo, la
23:36región dos eh banda cuatro.
23:39Ambos genes tienen eh una expresión
23:43exclusivamente paterna, siendo la copia
23:45materna
23:46silenciada. Existe un mecanismo de
23:48impronta. El individuo eh varón va a e
23:53permitir la liberación de la expresión
23:56de estos genes. Sin embargo, el
23:57individuo eh mujer va a generar en sus
24:00gametas un silenciamiento específico
24:03mediante mitilación del ADN de las
24:07regiones de impronta. asociados a la
24:08expresión de estos genenes. Entonces, un
24:11individuo necesita la expresión de estos
24:13genes y va a ser permitida únicamente de
24:16origen paterno y no
24:17materno. Sin embargo, existe una
24:20enfermedad que se llama la diabetes
24:22melitus neonatal transitoria de tipo
24:25uno. está asociada esta enfermedad a
24:28mecanismos de impronta caracterizada por
24:31la aparición de un eh fenotipo de
24:34diabetes durante el primer año que puede
24:36tener resolución espontánea, pero puede
24:38también aparecer posteriormente durante
24:40la infancia, la adolescencia o la eh eh
24:43edad adulta. La eh asociación de esta
24:46enfermedad eh está asociada a un
24:49desbalance en la expresión de estos dos
24:51genes, el PL AGL1, ¿okay? y el eh que
24:56está acá y el
24:58HA1, teniendo la expresión monoalélica
25:01del parental paterno y la represión
25:04monoalélica del parental materno, e no
25:07tenemos eh eh este tipo de eh de
25:11enfermedad. Sin embargo, cuando existe
25:12un desbalance asociado a una expresión
25:15anómala de estos genes por pérdidas de
25:18silenciamiento o anomalías que ahora
25:21vamos a
25:22entender, puede aparecer este fenotipo
25:24de la
25:28enfermedad. Para terminar de entender un
25:30poco cómo la impronta, que es un
25:32mecanismo fisiológico, lo tenemos todos
25:34y lo necesitamos que esté correctamente,
25:37puede estar asociado con la enfermedad.
25:38Vamos a eh ver este ejemplo que ahora
25:43este ejemplo está representado por otros
25:45genes y vamos a entender entonces como
25:47un síndrome que se llama de Brother
25:49Willy o de Angelman puede estar asociado
25:52a la expresión ya sea materna o paterna
25:54de genes con impronta eh e
25:58característica. Entonces vamos por
26:01partes para poder entender esto de la
26:03impronta genómica. Existe una región
26:06crítica que cuando hay hay genes en esa
26:09región crítica que cuando no se expresan
26:11de manera monoalélica en un individuo
26:16tenemos un fenotipo de enfermedad.
26:18Dentro de estos genes tenemos genes que
26:21tienen expresión vialélica. Est, perdón,
26:23dentro de esta región o este locus
26:25tenemos genes acá en verde de expresión
26:28vialica, una región de impronta, ¿okay?
26:31Con genes que tienen impronta materna en
26:33azul.
26:34solo van a estar eh permitida su
26:37expresión eh de el alelo que viene eh o
26:41del cromosoma eh 15 que viene de origen
26:44materno y genes de impronta paterna que
26:47solo van a estar expresándose en la
26:50condición de el
26:53eh cromosoma de origen paterno.
26:56Entonces, tenemos genes en estas
26:58regiones que están improntados.
27:00Necesito expresar gen O y gen P para no
27:05tener ninguna afectación, ningún
27:08fenotipo. Si no expreso por algún motivo
27:12el genp, puedo tener un fenotipo de
27:15Angelman. Si no expreso por algún motivo
27:17el gen puedo tener un fenómeno de
27:19Brother Willy.
27:23Entonces, necesito de la expresión eh
27:28monoalélica del gen rojo, en este caso
27:32era el o y del gen eh azul, en este caso
27:35era el P, tanto de origen materno
27:38liberado, tanto de origen paterno
27:39liberado.
27:41Y tengo ambos locus de los cromosomas,
27:44tanto de origen materno paterno, pero
27:46uno está silenciado. Y contrariamente,
27:49si existiera un caso de delesión en una
27:53región que la recibo por parte paterna,
27:56no voy a estar pudiendo expresar el gen
28:02eh azul que en realidad viene liberado
28:05eh de origen paterno. Y entonces voy a
28:08tener el síndrome de Brother Willy. Si
28:11en el otro caso tengo la misma delesión,
28:14pero es la misma delesión, pero ahora eh
28:17no de origen paterno, sino de origen
28:19materno, no voy a estar expresando el
28:22gen rojo, por más que tengo un alelo que
28:23está silenciado de origen paterno y voy
28:25a tener el síndrome de ángel. O sea,
28:28esta región de lesión que es común a los
28:31dos se diferencia por los genes que voy
28:34a estar expresando o no y van a
28:36determinar distintos tipos de
28:37enfermedad.
28:39Además tenemos eh fenómenos asociados
28:43con la impronta genómica, que son los
28:46fenómenos de disomía uniparental. La
28:49tisomía uniparental hace referencia a
28:51una situación en la que por un evento de
28:54anomalías
28:55cromosómicas, ambos eh cromosomas, en
28:59este caso el cromosoma 15, vienen de un
29:02mismo parental materno. En este caso
29:04tengo como vienen del mismo parental
29:06materno la la expresión eh liberada del
29:11gen rojo, pero no la expresión del eh
29:14gen azul. y entonces voy a tener un
29:16fenotipo de de anomalía o si tengo el
29:20contrario voy a tener la ambos eh
29:23disomía uniparental paterna y la
29:25eliminación de la expresión de el gen
29:28rojo.
29:32Entonces, en el evento de Prader Willy
29:36podemos estar asociarlo a una delesión
29:40en la región de origen paterna o una
29:43disomía uniparental materna donde ambos
29:45geles genes están silenciados o
29:49alteraciones o mutaciones en el centro
29:51de impronta paterna que desregulan el
29:54silenciamiento. ¿Okay? En el caso de
29:58Angelman, la misma delesión, pero ahora
30:00de origen materna, duplicación o perdón,
30:03disomía uniparental, en este caso
30:06paterna contraria porque tengo ambos
30:08genes silenciados o mutaciones en el
30:10centro de imprinting
30:15materno. Bueno, hemos llegado al final
30:18de este eh de este de este seminario.
30:22Espero que haya quedado claro la parte
30:24de la expansión de tripletes, las
30:26mutaciones dinámicas y los mecanismos de
30:29impronta. Traten de seguir y entender un
30:33poco este mecanismo de imprinting.
30:35Entiéndanlo como un proceso fisiológico
30:37que lo necesitamos para tener nivel
30:39expresión de ciertos genes y que cuando
30:41se desregula lleva a enfermedad. Vamos a
30:44estar viendo en el taller un taller
30:47específico para los mecanismos de
30:48impronta donde van a poder evacuar todas
30:51las dudas y preguntas que tienen. M.

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