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Seminario 14 Cromosomas sexuales y herencia - Rodolfo Rey — Transcript

by Biología Molecular y Genética FMED - UBA · 9,039 words · 1,477 segments · language es · Watch on YouTube

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0:01Siguiendo con eh los patrones de
0:04herencia clásica, mi nombre es Rodolfo
0:07Rey y ahora vamos a ver en este
0:09seminario lo relacionado con los
0:12cromosomas sexuales y herencia, la
0:14inactivación del cromosoma X y la
0:17herencia ligada al cromosoma X y al
0:20cromosoma Y.
0:24Para eso, el plan de la clase va a
0:27comenzar con un repaso de los cromosomas
0:30sexuales, luego el comportamiento de los
0:33cromosomas sexuales durante la mitosis y
0:35meiosis, cosa que ustedes ya deben haber
0:38visto en biología celular.
0:41Y vamos a abordar entonces lo que es la
0:44inactivación del cromosoma X y luego la
0:48herencia ligada al cromosoma X y la
0:51herencia ligada al cromosoma X.
0:56Repasando entonces un poco los
0:59cromosomas
1:01sexuales, todos tenemos 23 pares de
1:05cromosomas, de los cuales 22 pares son
1:08autosomas. Y el par sexual, que en
1:11general en el varón es Xi y en la mujer
1:14es XX, pero puede haber
1:20excepciones. ¿Cómo son estos cromosomas
1:23sexuales? Bueno, a diferencia de los
1:25autosomas en donde los dos homólogos son
1:30iguales, en el caso de los cromosomas
1:32sexuales, el cromosoma X es mucho más
1:35grande y tiene mucho más genes que el
1:38cromosoma I. El cromosoma X tiene
1:41aproximadamente 164 megbases contra solo
1:4560 megabas del cromosoma I. O sea, el
1:48cromosoma I es aproximadamente tres
1:50veces más pequeño que el cromosoma X. Y
1:54fíjense ustedes la cantidad de genes que
1:57hay en el cromosoma X, eh,
2:00867 contra 55 solamente en el cromosoma.
2:07¿Qué diferencias tienen además estos
2:11cromosomas del par sexual con los
2:14autosomas? Y es que los autosomas, como
2:17recordamos durante la meosis,
2:20entrecruzan sus eh cromátides hermanas y
2:24hay una eh
2:27apareamiento eh que permite el eh
2:31intercambio de material
2:33genético. Eso puede ocurrir en los
2:36autosomas, en cualquier lugar de los
2:38autosomas. En los cromosomas sexuales
2:41solo puede ocurrir ese apariamiento en
2:45las regiones que se denominan
2:47pseudoautosómicas. E se denominan
2:50pseudoautosómicas, son dos. Una es la
2:52pseudautosómica uno, que está en el
2:56extremo distal de los brazos cortos del
3:00cromosoma X y del cromosoma I. y la
3:03región pseudoctoómica 2, que está en el
3:06extremo de los brazos largos, del
3:08cromosoma X y del cromosoma Y. Hm. y se
3:11llaman justamente pseudoautosómicas
3:12porque se comportan como los autosomas,
3:14es decir, pueden intercambiar material
3:18genético a diferencia del
3:21resto del cromosoma X y del cromosoma I,
3:24que no intercambian material genético en
3:27condiciones habituales.
3:31Como ya hemos visto en la clase anterior
3:33o en el seminario anterior, hay
3:35excepciones y en condiciones anormales
3:39puede haber un intercambio de material
3:42genético más allá de la región
3:44pseudoautosómica.
3:46Y si ustedes recuerdan el ejemplo que
3:48vimos en las anomalías de la
3:50diferenciación sexual, el gen SRI, que
3:53se encuentra muy cerca de la región
3:56pseudoautosómica 1, puede en algunos
3:59casos intercambiarse e ir a parar al
4:02cromosoma X y así dar lugar a la
4:07existencia de un varón XX que porta el
4:11gen S rey.
4:14opuesto va a ser el otro
4:17cromosoma que va a perder el SRI y
4:20entonces va a formar un embrión
4:24Xi raíz negativo y por lo tanto va a ser
4:27una mujer X.
4:32Bien, yendo al al cromosoma I, eh como
4:35ya dijimos, es un cromosoma pequeño,
4:38tiene pocos genes, tiene dos regiones
4:41pseudoosómicas y dentro de los genes
4:45específicos, los mejor conocidos son el
4:47genes rey, del cual ya estuvimos
4:49hablando, involucrado en la
4:52determinación testicular, es decir, en
4:54el proceso de diferenciación sexual que
4:56se ve en el
4:57feto. Existe otro gen que se denomina
5:01TSPI, que está relacionado con el
5:05desarrollo de un tipo de tumor gonadal
5:07que se llama gonadoblastoma. No se
5:09conoce muy bien cuál es su función
5:12normal, pero se sabe que está
5:14relacionado con el desarrollo de este
5:16tipo de tumores. Luego, una
5:19serie de genes en el brazo largo del
5:23cromosoma I que están relacionados con
5:25la espermatogénesis.
5:28El gen HI eh que codifica para un
5:32antígeno menor de histocompatibilidad y
5:34el gen
5:37TBL1, del cual tampoco se conoce mucho,
5:40pero se lo ha visto eh mutado, es decir,
5:44hay variantes patogénicas en algún tipo
5:47de sordera relacionada o ligada al
5:50cromosoma I.
5:56El cromosoma X, en cambio, dijimos,
5:59tiene muchos más genes. Más de 800 genes
6:02son específicos del cromosoma X, es
6:05decir, no están en el cromosoma I, están
6:09en los dos cromosomas X, sin
6:11embargo, se expresan en uno solo de los
6:14cromosomas X, ya que el otro cromosoma X
6:17está en gran parte
6:21inactivado. está inactivado
6:23prácticamente todo el cromosoma X, salvo
6:26la región pseudoómica 1, la región
6:29pseudoautoómica 2 y algunas otras
6:32pequeñas regiones de el cromosoma X.
6:36Esto hace que de todo el cromosoma X,
6:40los genes que están en la región, que
6:43normalmente se debería inactivar, hay un
6:4515 o 20% que escapan a esa inactivación
6:49y se expresan de ambos cromosomas
6:54X. ¿Cómo se comportan los
6:57cromosomas durante la división celular?
7:01Bueno, repasando un poco lo que ya se ha
7:04visto en biología
7:07celular y tomando eh para comenzar a los
7:11autosomas, es decir, los cromosomas 1 al
7:1522 durante la mitosis, ustedes saben que
7:18antes de comenzar la la mitosis, eh, la
7:21mayoría de nuestras células son células
7:25diploides, o sea, que tienen dos copias
7:28de cada uno de estos autosomas. Hm.
7:31Supongamos que este es el cromosoma uno.
7:33Tenemos una copia que proviene eh de la
7:36madre y una copia que proviene del
7:38padre. Eh, durante la fase S se duplica
7:43el ADN, o sea, que cada una cada uno de
7:45estos cromosomas va a
7:48tener dos cromátides hermanas. Es decir,
7:53estos cromosomas se llaman homólogos. El
7:55uno proveniente del padre con el uno
7:56proveniente de la madre son homólogos.
7:59El dos proveniente del padre con el dos
8:01proveniente de la madre son homólogos.
8:03Eh, tienen una sola cromátide en el
8:06brazo en el brazo corto y una sola
8:08cromátia en el brazo largo. Luego,
8:10cuando el ADN se duplica, tienen dos
8:13cromátides. Esas cromátides se llaman
8:16cromátides
8:18hermanas. ¿Qué es lo que ocurre cuando
8:21culmina la división
8:24mitiótica? Una, uno de los cromosomas,
8:27las cromátidas hermanas se separan. Uno
8:29de los cromosomas paternos va hacia una
8:31célula, el otro va hacia la otra célula
8:33y lo mismo ocurre con el cromosoma
8:35materno. Cada uno va a una célula
8:37diferente. Entonces, las dos células
8:40fijas son idénticas a las células que a
8:43la célula que le dio
8:45origen. ¿Qué es lo que pasa durante la
8:49meyosis? La meosis, recuerdan ustedes,
8:51es la división que ocurre solamente en
8:54las células terminales del ovario y del
8:56testículo, es decir, en los ovocitos y
9:00espermatocitos para dar origen
9:03finalmente a las gametas.
9:06partimos de la misma situación. Es
9:09decir, tenemos acá, por ejemplo, eh en
9:12una célula
9:13diploide dos cromosomas uno, el
9:16cromosoma uno paterno y el cromosoma uno
9:19materno, que durante la etapa S o la
9:23fase S duplican su ADN y entonces cada
9:27uno va a tener sus cromátidas
9:31hermanas, pero
9:33durante la primera división meiótica,
9:37¿qué es lo que ocurre? ocurre el
9:39apareamiento y el
9:42entrecruzamiento de eh
9:45las de las
9:47cromátidas y eso hace que cuando termina
9:50la división meiótica, la primera
9:53división
9:55mediótica, quedan células
9:58con 22 autosomas y un cromosoma sexual,
10:02pero que tienen el doble de el material
10:07genético del ADN.
10:08pero ya con un intercambio. Es decir, no
10:10son como en este caso
10:12eh una totalmente proveniente del padre
10:16y otra totalmente proveniente de la
10:17madre, sino que tienen un poco de
10:20material intercambiado en una de sus
10:23cromáticas. Y luego cuando se terminan
10:26separando estas células que terminan
10:29dando los gametos, es decir, el
10:30espermatozoide y lobocito secundario,
10:33finalmente el
10:34óvulo, vamos a
10:37tener una sola, un solo
10:42cromosoma eh en cada gameto que va a
10:48tener probablemente una parte de eh ADN
10:53intercambiada.
10:59¿Cuándo ocurre esto? Bueno, repasemos un
11:03poco y pongamos esto en perspectiva
11:05general. Ustedes recuerdan, durante la
11:08vida
11:10fetal, las espermatobonias se
11:12multiplican por
11:15mitosis, mientras que las ovoas
11:19comienzan la meiosis y aparece ya el
11:22obocito primario durante la vida fetal.
11:24Esta es una diferencia que hay entre el
11:26testículo y el ovario.
11:29Luego se detiene la
11:31meyosis. El hobocito uno se detiene
11:35durante la meosis uno, durante toda la
11:38infancia y recién va a retomar la
11:40meiosis durante el desarrollo puberal en
11:43la mujer para terminar formando el
11:46obocito secundario que va a ser
11:49fecundado por el espermatozoide. En el
11:52varón las espermatoonias se dividen por
11:55mitosis y luego recién en la pubertad
11:59comienza la meosis, esa que en la mujer
12:02había comenzado en la vida fetal y
12:04después se detuvo. En el varón no existe
12:07hasta el desarrollo puberal. recién en
12:10el desarrollo puberal comienza la
12:12meiosis uno, que va a dar lugar a un
12:15espermato secundario y luego la meiosis
12:17dos que va a dar lugar a una espermátide
12:20que termina eh dando lugar al
12:22espermatozoide. Ya allí no hay más
12:24división celular, simplemente hay una
12:27remodelación de la morfología de la
12:30célula, que de ser una célula redonda
12:32termina siendo una célula alargada y con
12:39cola. Ahora bien, ¿qué es lo que ocurre
12:42con los cromosomas sexuales durante la
12:45meyosis?
12:47Durante la meiosis, los cromosomas
12:49sexuales solamente se pueden aparear en
12:53esa región que dijimos, que es la región
12:55pseudoautosómica. Acá está ilustrado
12:58solamente un apariamiento en la región
12:59pseudoautosómica uno, pero podría
13:01ocurrir lo mismo en la región
13:03pseudoautosómica dos.
13:06Y acá esquemáticamente el tamaño del
13:09cromosoma X y del cromosoma I son
13:10iguales, pero como ya dijimos
13:12anteriormente, el cromosoma I es mucho
13:14más pequeño que el cromosoma X.
13:17Entonces, ¿qué es lo que termina
13:18pasando? Bueno, durante la meiosis uno
13:23vamos a tener que estos cromosomas que
13:25tienen el doble de ADN se van a separar,
13:28va a ir a parar cada uno de estos
13:31cromosomas a una de las células que se
13:33llama espermato secundario. O sea, cada
13:36espermato secundario va a tener, además
13:40de un cromosoma uno al cromosoma 22
13:44duplicado, va a tener o bien un X
13:47duplicado o bien un I con el doble de
13:51ADN.
13:54Y recién en la segunda división
13:57meiótica, las espermátides resultantes
14:00van a
14:03tener un cromosoma simple, que podrá ser
14:06en el caso de los cromosomas sexuales o
14:08un X o un Y. Okay. Van van a hacer va a
14:11haber dos espermátides con cromosomas X
14:15y dos espermátides con cromosomas I, de
14:18los cuales algunos van a tener un poco
14:21de intercambio de material genético
14:24proveniente de las regiones
14:26pseudoautosómicas de estos cromosomos.
14:32Algo parecido pasa en el ovario. La
14:36cronología es un poco diferente porque
14:37dijimos que ya comienza durante la vida
14:39fetal, luego se detiene en la infancia y
14:42vuelve a retomar en la pubertad. Pero lo
14:46que vamos a tener básicamente es un
14:48cromosoma X proveniente de la madre y un
14:50cromosoma X proveniente del padre.
14:53Acá el intercambio material genético
14:56ocurre igual que en los autosomas,
14:58porque como son los dos homólogos, allí
15:01el intercambio puede ocurrir en todo el
15:05cromosomo. Y en definitiva, lo que
15:08ocurre es parecido a lo que ocurre en el
15:10testículo, salvo que obviamente todas
15:13las células van a recibir cromosomas X
15:16con o sin intercambio de material
15:19genético para que al final de la meiosis
15:22dos cada uno de los ovocitos tenga al
15:27ser secundado tenga un solo cromosoma X
15:31que puede tener intercambio en general,
15:35intercambio material genético.
15:39Entonces, repasando un poco lo que
15:41habíamos visto en el seminario anterior,
15:44recordamos que los individuos Xi van a
15:47dar origen a la mitad de sus gametas que
15:51van a aportar un cromosoma X y la otra
15:53mitad de sus gametas que van a aportar
15:55un cromosoma I, o sea, espermatozoides
15:57que van a aportar X o I. en tanto que eh
16:00los ovocitos siempre llevan un cromosoma
16:03X, por lo cual obviamente es el
16:07cromosoma del espermatozoide el que
16:09define el que determina el sexo
16:11cromosómico del individuo. Y de acá
16:14podemos deducir
16:16que los individuos 46 Xi el X va a
16:21provenir siempre de la madre. Es decir,
16:24para que se forme un individuo Xi, si el
16:27padre le aporta un cromosoma I, la madre
16:29le tiene que aportar un cromosoma
16:31X. Y el I se hereda siempre del padre.
16:34Obviamente la madre no tiene cromosomas,
16:36no le puede eh pasar a su hijo un
16:40cromosoma ahí en los individuos XX. En
16:44cambio, cada uno de los cromosomas X se
16:46va a se va a eh recibir de eh uno de los
16:51progenitores, uno de la de la madre y
16:53uno del padre.
16:55Ahora bien, vamos a ver que
16:59no la totalidad de los dos cromosomas X
17:03están activos. General, uno de los
17:05cromosomas X en su mayor parte, como ya
17:07dijimos, se inactiva. ¿Cuál es el que se
17:11inactiva?
17:13Bien, fíjense ustedes este fenómeno de
17:17inactivación del cromosoma X.
17:20Las mujeres en general, digamos, los
17:22individuos 46x tienen dos dosis de la
17:26gran mayoría de esos genes, de esos 800
17:29genes específicos del
17:32x, en tanto que los individuos 46xi
17:36tienen una sola dosis porque esos genes
17:38que son específicos del x no están en el
17:41cromosoma I.
17:47Pero si uno compara un individuo 46x y
17:50un individuo 46xi, no hay diferencia en
17:54cuanto a la cantidad de las proteínas
17:56que están codificadas por esos 800 genes
17:59que están en el cromosoma X. Uno podría
18:02pensar que si los dos cromosomas X
18:06estuvieran
18:07activos, los individuos XX tenían
18:10tendrían el doble de la cantidad de ARN
18:13y por lo tanto de proteína. de estos
18:15genes que son específicos del x y que no
18:18están en el i. ¿A qué se debe que no
18:20haya el doble? Bueno, esto se debe al
18:23proceso de inactivación del X que fue
18:26descrpto por
18:28esta eh profesional inglesa que se
18:31llamaba Mary Lion Orion, en la década de
18:361960 y que describió que un cromosoma X
18:40en cada célula femenin somática
18:43femenina se
18:46inactiva. Esto resulta en una
18:48compensación de dosis. Entonces, ya no
18:50hay dos dosis activas, por más que haya
18:53dos cromosomas de estos 800 N
18:55específicos del X, sino que en general
18:57hay una
18:59zona, igualando así la cantidad de
19:02producto
19:04génico del cromosoma X, eh, ARN,
19:08proteína en hombres y en mujeres o en
19:10individuos 46x y en individuos
19:1446xi. Esto se llama lionización.
19:17H, que lo pueden ver escrito con y o con
19:19i latina, eh, o bien inactivación del
19:23cromosoma
19:27X. ¿Qué es la inactivación del cromosoma
19:30X? ¿Cómo ocurre la inactivación del
19:33cromosoma X?
19:34Bueno, vamos a ver que esta inactivación
19:37tiene estas tres características.
19:40es aleatoria, fija e incompleta. Vamos a
19:43ir viendo qué quiere decir esto de
19:46aleatoria, fija e
19:51incompleta. Primero, el X proveniente de
19:55la madre y el X proveniente del padre en
19:58un individuo XX, por supuesto, se
20:01inactivan aleatoriamente. O sea, a veces
20:03y en algunas células se inactiva el X
20:05paterno y en otras se inactiva el X
20:08materno. Esto hace que aproximadamente
20:11la mitad de las células del embrión
20:14tienen el X paterno que está inactivado
20:17y el 50% del X materno que está
20:21inactivado. O sea, la mitad de las
20:23células tienen uno activo y el otro
20:25inactivo y la otra mitad de las células
20:28aproximadamente tienen eh al revés.
20:33Eh, y esto, esto es lo que se llama
20:36mosaicismo de el X inactivado, porque
20:39son mosaicos, algunos tienen inactivado
20:41el X paterno, algunas células, y otras
20:43células tienen inactivado el X
20:47materno. Ahora bien, por eso es
20:51aleatorio. Eh, el X inactivo en una
20:55célula. Una vez que se inactivó, eh,
20:57supongamos que acá está inactivado el X
21:01patern, todas las células derivadas de
21:04esa célula van a tener inactivado el X
21:07patán.
21:09Por eso se llama fijo o
21:11permanente. Eh, la inactivación es fija
21:14o permanente. Una vez que se inactivó el
21:17X, todas las células que derivan de esa
21:19célula van a tener el mismo X inactivo,
21:24sea el paterno o el
21:26materno. Como consecuencia de eso, las
21:29mujeres normales tienen dos poblaciones
21:31celulares distintas, una con un X activo
21:34de origen paterno y otras con un X
21:37activo de origen mata. Lo que decíamos
21:42mosaicism. ¿Cómo se manifiesta esto?
21:45desde el punto de vista citogenético, es
21:46decir, si
21:47tomamos
21:49células y las analizamos en el
21:52microscopio, hay que teñirlas, por
21:54supuesto, en metafase durante la
21:57división
21:59celular,
22:01eh
22:03vemos, perdón, durante la interface
22:05vemos que hay un corpúsculo que se tiñe
22:11y ese corpúsculo se llama corpus músculo
22:15de barro o cromatina
22:19sexual. Eso refleja el cromosoma X que
22:23se
22:25inactivó. Entonces, si tenemos un
22:28individuo que es
22:3046x, eh las mujeres en condiciones
22:33habituales, eh las células van a tener
22:36un corpúsculo de bar. ¿Por qué? porque
22:37tiene un X activo y un X inactivo que
22:41forma esta este corpúsculo de bar o
22:44cromatina sexual. En los individuos 46
22:47aquí sí como hay un solo cromosoma X y
22:49está activo, no hay corpúsculos de
22:53bar. En
22:55las personas con síndrome de Turner, el
22:57síndrome de Turner se caracteriza, el
22:59clásico se caracteriza por tener un
23:02cariotipo 45x, o sea, hay un solo
23:04cromosoma X. ese cromosoma X no se
23:07inactiva, no hay corpúsculo de bar, a
23:10pesar de que son fenotípicamente
23:12mujeres. O sea, desde el punto de vista
23:14fenotípico, eh tanto las mujeres 46x
23:17como las 45x son mujeres. Estas tienen
23:21un corpúsculo de bar y estas no. ¿Por
23:23qué? Porque se inactiva un corpúsculo de
23:27se inactiva un cromosoma X cuando hay
23:29dos, no cuando hay uno
23:33solo. Y si tomamos una mujer triple X, o
23:36sea, una mujer
23:3847X, va a tener dos corpúsculos de bar.
23:41¿Por qué? Porque queda un cromosoma X
23:43activo y los otros dos se inactivan. Y
23:46si tomamos en cambio un individuo con un
23:51cariotipo
23:5247xi, esto se conoce como síndrome de
23:54Clean Felter, va a haber también un
23:57corpúsculo de bar. ¿Por qué? porque un
23:59cromosoma X queda activo y el otro se
24:01inactiva. Entonces, como verán, el hecho
24:04de tener un corpúsculo de bar no nos
24:06habla del sexo eh
24:11fenotípico anatómico del individuo, sino
24:14que nos habla de cuántos cromosomas X
24:17tiene ese individuo. Si tiene dos
24:20cromosomas X, tendrá un corpúsculo de
24:22bar. Si tiene un solo cromosoma X, no
24:24tendrá corpúsculo de bar. Y si tiene dos
24:26cromosomas
24:28X, perdón, tres cromosomas X, va a tener
24:31dos corpos
24:35curivales. Ahora
24:37bien, en células del de tejidos
24:41extraembrionarios, por ejemplo, de la
24:42placenta, allí ya la inactivación del X
24:46no es aleatoria, es siempre el
24:50paterno. Otra excepción a la
24:53inactivación del X ocurre en las células
24:56germinales del ovario, en los ovocitos,
24:58donde los dos X están activos. O sea,
25:00allí no hay una
25:02inactivación de uno de los cromosomas
25:06X. ¿Cómo se produce esta inactivación
25:10del cromosoma X? comienza en una región
25:14del cromosoma X que tiene un
25:18megabase y que se denomina X o centro de
25:23inactivación del X. ¿Y dónde se ubica?
25:26se ubica en el brazo largo del cromosoma
25:29X, en la región 1 y en la banda 3, o
25:32sea,
25:36XQ13. Este centro de inactivación del X
25:40contiene el gen
25:45Xoxist, que
25:47está más
25:49precisamente en XQ13.2,
25:53dos, o sea, brazo largo del cromosoma X,
25:57región 1, banda 3, subbanda
26:02dos. Y este
26:04genis se transcribe únicamente en el
26:08cromosoma inactivo. Fíjense ustedes, no
26:11se transcribe en el cromosoma X activo y
26:14se transcribe únicamente en el cromosoma
26:16X
26:17inactivo. ¿A qué da origen? ¿A una
26:20proteína? no da origen a un ARN largo no
26:26codificante de unos 17 de unas 17 kbases
26:31y obviamente se detecta en general en
26:33las mujeres porque tienen un cromosoma X
26:36inactivo y no en los hombres porque en
26:38general no tienen un cromosoma X
26:40inactivo, salvo como dijimos el síndrome
26:42de Cleanfelter o algunas
26:45variantes. Este ARN largo codificante e
26:51que se llamaist permanece en el núcleo,
26:53es decir, no sale del núcleo y lo que
26:56hace es recubrir a ese cromosoma X
26:59inactivo y recluta otras
27:02proteínas de la célula que inhiben la
27:06transcripción del resto del cromosoma X.
27:08Entonces, el resto del cromosoma X está
27:09inactivo, no transcribe el ADN de
27:13Cromosoma X no transcribe, salvo como ya
27:16dijimos en las dos regiones,
27:18pseudoautosómica 1 y pseudautosómica 2 y
27:20algunas otras pequeñas regiones que
27:22escapan a la inactivación
27:26del actúa entonces
27:30este genis eh desencadenando una señal
27:34que induce la condensación del cromosoma
27:37inactivo, que es lo que va a formar ese
27:39corpúsculo de bar o cromatina sexual.
27:45Si los cromosomas X adicionales se
27:48inactivan, es decir, si una mujer tiene
27:51dos cromosomas X, pero uno se inactiva.
27:54Si un individuo XXi tiene dos cromosomas
27:59X y uno de ellos se inactiva, si una
28:02mujer XX tiene tres cromosomas X, de los
28:06cuales dos se
28:08inactivan, ¿por qué estas
28:10personas XXI
28:15XX que tienen esos cromosomas X
28:20adicionales se ven afectadas
28:22enotípicamente? Porque el síndrome de
28:24Clean Felter tiene algunas
28:26características que son diferentes de un
28:28individuo
28:3046xi. El que tiene 47xi síndrome de
28:33Clean Felter, tiene algunas
28:35características diferentes del varón
28:3746xi. La mujer
28:4047x tiene algunas características
28:43diferentes de la mujer 46x.
28:49Si los cromosomas esos
28:52extra anormales se inactivaron
28:55completamente, uno podría esperar que no
28:58hubiera diferencias entre el 47xi y el
29:0246xi o entre la mujer 47x y la mujer
29:0746x. Bueno, ¿a qué se debe que sí hay
29:10diferencias? Bueno, se debe a que la
29:12inactivación es completa, es incompleta,
29:14perdón. H, como ya dijimos, hay partes
29:18que no se inactivan. Eh, entonces la
29:21inactivación del x, dijimos, es
29:23aleatoria. Ocurre en algunas
29:26células. La inactivación del x paterno y
29:28en otras la inactivación del x materno
29:31es fija una vez que se inactivó toda la
29:34el x paterno, por ejemplo, todas las
29:36células que derivan de esa célula van a
29:37tener inactivo el X paterno en la
29:40célula. inactivo el X materno. Todas las
29:42células que deriven de esas células van
29:44a tener inactivo el X materno y es
29:47incompleta como hemos visto
29:53acá. ¿Qué quiere decir esto? que es
29:55incompleta. Entonces, si tomamos, por
29:57ejemplo, la región pseudoautosómica uno,
30:01hm, tiene todos estos genes, hm, una
30:05cantidad de genes. Eh, dijimos que hay
30:08800 genes que son específicos del X que
30:12se expresan de uno solo de los dos
30:13cromosomas, pero hay algunos que como
30:16los que están en la región seautosómica
30:18uno, los que están en la región
30:19seautoómica 2 y en algunas otras
30:21pequeñas regiones del cromosoma X que
30:24escapan a la inactivación. Eh, hay
30:26aproximadamente 15 a 20% de los genes
30:29del cromosoma X que escapan a esa
30:32inactivación, o sea, que se expresan en
30:34doble dosis.
30:42Y esto hace, por ejemplo, que los
30:45individuos
30:4647xi y los individuos
30:4947x, a pesar de que tienen un cromosoma
30:53X activo y los otros cromosomas X
31:00inactivos, tienen alta estatura.
31:05¿Y a qué se debe esto? que en la región
31:09que escapa a la inactivación del X, o
31:12sea, la región, en este caso, la región
31:15seautoómica
31:171 que no se condensa, que no se
31:20inactiva, o sea, que está activa en los
31:24dos cromosomas X que tiene el 47xi y en
31:29los tres cromosomas X que
31:31tiene las mujeres 47
31:35XX, está este
31:37Shocks que se expresa en dosis excesivas
31:42porque escapa a la inactivación. Y este
31:46gen shocks es un codifica para un ARN
31:52que está relacionado con el
31:55crecimiento, una proteína que está
31:57relacionada con el
31:59crecimiento. Entonces, cuando hay un
32:01exceso, el individuo crece más. Por eso
32:04los individuos 47xi y las mujeres
32:0847x eh son más altas que lo
32:14habitual. Otro ejemplo aquí de
32:17inactivación aleatoria.
32:22Este es el ejemplo de este gen
32:25GPR143 que codifica para un receptor
32:29acoplado a proteína
32:31G que se expresa exclusivamente en los
32:34melanocitios y en el epitelio
32:37pigmentario de la
32:40retina. Este gen entonces que ya dije se
32:43llama GPR13 o también se llama OA1.
32:47mapea está localizado en el brazo corto
32:51del cromosoma 2, región 2, banda 2,
32:55subbanda 2, o sea,
32:59XP22.2. Cuando hay una variante
33:03patogénica en este gen ocurre el
33:08alvinismo ocular ligado al cromosoma X.
33:12¿Por qué? Porque falta melanina en la
33:15retina.
33:18Normalmente si uno hace un fondo de ojo
33:21en una mujer
33:2646x, vamos a ver que eh si
33:32nosotros vemos un fondo de ojo de una
33:35mujer 46x, vemos que está inactivado de
33:39manera aleatoria, o sea, que hay como un
33:43mosaicismo de inactivación. En aquellos
33:46lugares donde se
33:48inactivó el X que tiene la variante
33:53patogénica, no va a haber melanina y se
33:55ve de colorcito más claro. En cambio, se
33:58inactivó el X nor eh que tiene la
34:03variante patogénica y quedó activo el X
34:06que tiene la variante normal, va a haber
34:09melanina y se ve de color masó.
34:13Repito, entonces hay un mosaicismo de
34:18inactivación. En algunas células y todas
34:20sus derivadas se inactivó el X normal,
34:24por lo tanto se expresa el X que tiene
34:28la variante, la mutación y no hay
34:31melanina. En otras células se inactivó
34:35el X que tiene la variante patogénica
34:37que tiene la mutación. Se expresa el X
34:40normal que tiene el GPR 143 normal. Sí,
34:44hay melan.
34:49Muy bien. Ahora ustedes van a ver o van
34:51a escuchar muy
34:54frecuentemente que las enfermedades
34:58ligadas al X, cuando se se habla de
35:00herencia ligada a los cromosomas
35:02sexuales, que las enfermedades ligadas
35:05al X son aquellas que transmiten las
35:08mujeres y sufren los varones.
35:11Bueno, vamos a discutir un poco esta
35:14afirmación.
35:18Si miramos este árbol
35:21genealógico, donde
35:23tenemos una pareja con un varón no
35:26afectado y una mujer
35:28portadora, que tuvieron varios hijos, de
35:31los cuales algunas mujeres, las mujeres
35:34acá son
35:36portadoras y el varón es afectado y
35:39además cada una de estas mujeres
35:42portadoras tuvo algún varón afectado.
35:46Y mujeres nunca afectadas son o
35:49portadoras o sanas. Eh, y esto se repite
35:52siempre hacia abajo. Esta mujer
35:53portadora, o sea, portadora sana, ¿no es
35:56cierto? No afecta, no no enferma. Tiene
36:00un hijo enfermo, pero todas las
36:03mujeres son sanas, algunas portadoras,
36:06otras no portadoras. Entonces,
36:08efectivamente, parece verificarse que
36:11las enfermedades ligadas al X son
36:14aquellas que transmiten las mujeres y
36:16sufren los
36:18bares. Siempre es así. Miren este otro
36:21ejemplo. Este es otro
36:26génal cuando miramos en posición
36:32235, si el aminoácido es cisteína no es
36:37normal. Ahora si en posición 235 el
36:40aminoácido es tirosina, la I es de
36:42tirosina, la C es de cisteína, de
36:44aminoácido citeí, esto es normal, o sea,
36:47la
36:48variante normal o la variante de
36:51referencia, ¿cómo se llama? Eh, es
36:54eh
36:56cuando
36:57mutó y la variante es da lugar a una
37:02cisteína, esta es la variante
37:04patogénica.
37:06En este caso, fíjense ustedes en esta en
37:09este árbol genealógico que es un poquito
37:10viejo, por eso el varón está de la
37:12derecha, debería estar de la izquierda,
37:14eh, con las normas actuales para dibujar
37:17árboles genealógicos. Entonces, este
37:19varón es sano, la mujer es sana,
37:23tuvieron dos
37:25hijas, pero fíjense ustedes que este
37:28varón es sano, pero
37:30portador de una variante en este gen que
37:33está en el cromosoma X. Y por lo tanto,
37:36como tiene un solo cromosoma X, le pasó
37:38el cromosoma X a sus dos hijas y las dos
37:42hijas tuvieron esto que se llama falla
37:46ovárica
37:50primaria. O sea, las dos hijas fueron
37:53enfermas por haber recibido el alhelo
37:56del padre. Entonces, ya no se cumple
37:59esto de que las enfermedades ligadas al
38:01X son aquellas que transmiten las
38:02mujeres y sufren los varones.
38:08El objetivo de la materia, por eso no es
38:11que ustedes aprendan estas nemotecnias
38:13de
38:14memoria, que repitan sin pensarlo, sino
38:17que comprendan los mecanismos
38:20subyacentes a las diferentes
38:22enfermedades de causa genética. también
38:24que comprendan los mecanismos de la
38:26transmisión de los caracteres normales
38:29de padres a
38:31hijos y que puedan explicar el modo de
38:34transmisión.
38:38Eh, entonces más estrictamente
38:41deberíamos decir que las enfermedades
38:43ligadas al X son aquellas que se generan
38:45como
38:46consecuencia de las secuencias de ADN
38:49presentes en el cromosoma X, o sea,
38:52están ligadas al
38:55X. Es consecuencia de secuencias que
38:59están en el cromosoma X y que pueden
39:01estar alteradas.
39:04Y así podemos
39:06distinguir la herencia ligada al X de
39:09enfermedades con transmisión de tipo
39:11recesiva
39:13y
39:15dominante, al igual que con los autoos
39:17pueden ser recesivas o
39:20dominantes. ¿Cómo podríamos definir a
39:23las ligadas al x recesivas? se
39:26manifiestan cuando el individuo carece
39:29de un alelo normal en el X activo. O
39:32sea, si el X activo no tiene un alelo
39:37normal o si los 2x eh digamos el el de
39:42los 2x el que está activo no tiene un
39:44alero normal, va ese individuo va a
39:47manifestar la enfermedad. O sea, en un
39:49individuo Xi, el único X tiene no tiene
39:54un alelo normal.
39:55va a manifestar la
39:57enfermedad en un individuo
39:59XX. Si el X que está
40:03activo el alelo normal, tiene el alelo
40:05mutado, va a manifestar la enfermedad.
40:08Si en cambio el x que está activo en un
40:10individuo xx es el que tiene el alelo
40:13normal, no va a manifestar
40:16la cambio, las ligadas al x dominantes
40:20se manifiestan cuando el individuo tiene
40:23un alelo anormal en el x activo. En el
40:27caso del xi es el único x y en el caso
40:30del
40:32xx
40:35eh es el x que está
40:40activo. Entonces vamos a ver esto con
40:42algunos ejemplos. Nuevamente les vuelvo
40:45a repetir, todos estos ejemplos que
40:47damos son para ilustrar, para dar
40:49ejemplos concretos y no hablar de manera
40:52abstracta. no quiere decir que ustedes
40:53se tengan que
40:55aprender el ejemplo
40:57que yo vi en el
40:59seminario. Entonces, este es el caso de
41:03esta proteína que es un
41:06receptor, el receptor de tipo dos de la
41:10arginina vasopresina o también llamada
41:12hormona antibiurética.
41:14El receptor del tipo dos de arginina
41:17basopresina se expresa en el riñón, en
41:21una
41:23eh estructura del riñón que se llama
41:26tubo
41:27colector y participa en la reabsorción
41:30de agua. Eh, hormona
41:33antidiurética hace reabsorber agua en el
41:36riñón. Entonces, no se pierde agua por
41:38el
41:38riñón, disminuye el volumen de orina que
41:42perderíamos si esto no funciona
41:45correctamente. Ese gen está en el
41:48cromosoma X, en el brazo largo, en
41:53XQ28. Muy bien. ¿Qué es lo que pasa
41:55cuando hay una anomalía en este gen?
41:58Obviamente el receptor no funciona, hay
42:01una resistencia a la hormona antiurética
42:03o arginina basoprefina y por lo tanto se
42:07pierde un montón de agua por el riñón, o
42:09sea, se orina cantidades
42:11extraordinarias, muchos litros por día.
42:14Eso se llama diabetes insípida
42:17nefrogénica. Eh, no tiene nada que ver
42:19con la
42:21diabetes que más común que nosotros
42:23conocemos, que es la que está
42:25relacionada con el metabolismo de los
42:26hidratos de
42:28carbono. Entonces, veamos este ejemplo
42:32de árbol genealógico, donde tenemos un
42:35varón sano y una mujer que es portadora,
42:38no enferma, pero portadora. Eh eh vamos
42:42a poner un signo más cuando el cromosoma
42:44X tiene el gen normal y un signo menos
42:48cuando el cromosoma X tiene el alelo
42:51mutado, o sea, la variante
42:56patogénica. Entonces, ¿cuáles son las
42:58posibilidades con esta pareja? Y
43:00bueno, como obviamente los varones van a
43:04recibir de su padre el cromosoma I, el
43:07cromosoma X lo van a recibir de su
43:08madre. Si recibe el de cromosoma X de su
43:12madre normal, va a ser sano. En tanto
43:16que si recibe de su madre el alelo
43:18mutado, el cromosoma con el alelo
43:19mutado, va a ser enfermo. Las hijas, en
43:22cambio, no van a ser enfermas ninguna de
43:25las dos, pero una de ellas va a ser
43:26portadora, o sea, esta va a ser
43:29heterocigota porque tiene un alelo
43:32normal y un alelo mutado. eh va a ser
43:36heterocigota, va a ser una portadora
43:39sana, no va a manifestar la enfermedad,
43:41va a ser una portadora sana. Esta va a
43:43ser una homocigota no afectada, es
43:46decir, es sana y además no es portadora,
43:48no se lo va a transmitir a la
43:52descendencia. Este es un emisigoto. ¿Por
43:54qué hemisigoto? Porque los varones
43:56tienen un solo cromosoma X, por lo por
43:59lo tanto tienen un solo alelo para el
44:05ABR2 y este va a ser enfermo y este otro
44:08va a ser hemisigoto pero
44:13sano. Entonces, hasta aquí. Las
44:16enfermedades ligadas al X son aquellas
44:18que transmiten las mujeres y sufren los
44:19varones. Y sí, este sería un ejemplo que
44:22sí cumple con esa característica.
44:26Y la típica descendencia es que el la
44:30mitad de los individuos
44:3346xi van a ser enfermos y la otra mitad
44:36van a ser sanos y no portadores. Esto
44:39que vimos acá. Y en cuanto a la
44:41descendencia XX, la mitad van a ser
44:44sanas portadoras y la otra mitad van a
44:47ser sanas no portadoras.
44:51Veamos este otro ejemplo, esta otra
44:55familia donde el enfermo es el padre,
44:58¿por qué tiene la variante en la BPR2,
45:01en el cromosoma X? El único cromosoma X
45:03que tiene, por lo tanto, sufre de
45:06diabetes insípida nefrogénica. Orina
45:10litros por día, varios litros, 6, 8
45:13litros, un montón.
45:16en tanto que la mujer es sana y no es
45:20portadora, es decir, tiene los dos
45:22alelos normales. ¿Cuáles son las
45:24posibilidades? Bueno, obviamente los
45:26varones van a recibir de su padre el
45:28cromosoma I, que no tiene nada que ver
45:31con el ABPR2, y van a recibir de su
45:33madre el cromosoma X normal. Por lo
45:37tanto, los dos varones van a ser sanos y
45:39no portadores. En cambio, las mujeres
45:43van a recibir de su padre el cromosoma X
45:47mutado, o sea, el cromosoma X que porta
45:50el ABPR2 con la variante
45:53patogénica y van a recibir de su madre
45:56un cromosoma X normal, o sea, van a ser
45:59las dos sanas pero portadoras. O sea,
46:02las dos son heteroigotas, tienen un
46:05lalelo normal y un alelo
46:07mutado. No van a manifestar la
46:09enfermedad, pero sí van a ser
46:10portadoras. En tanto que los dos varones
46:13son emisigotos,
46:15dijimos los dos no afectados, o sea,
46:17sanos, no
46:19portadores. O sea, que
46:22acá podemos decir que las enfermedades
46:24ligadas al X son aquellas que transmiten
46:26las mujeres y sufren los varones. Puede
46:28ser, pero en realidad acá el que está
46:31sufriendo es el padre, ¿no es cierto?
46:33Bien. ¿Cómo es la descendencia? Ya no es
46:36igual que en el caso anterior. Acá el
46:39100% de los descendientes
46:4246xi son sanos y no partadores y el 100%
46:47de la descendencia 46x van a ser sanas y
46:51portadoras.
46:55Veamos este otro ejemplo. Ya hay un
46:57ejemplo mucho más raro, ¿no? Se tienen
46:59que
47:00juntar un varón enfermo con una mujer
47:03portadora. Para estas enfermedades que
47:06son raras no es muy común. ¿Dónde podría
47:09ocurrir esto? Y bueno, en comunidades
47:12muy endogámicas, pequeñas y endogámicas,
47:14se casan entre ellos, eh, o tienen hijos
47:17entre ellos y entonces cuando hay
47:19consanguinidad, por ejemplo, entonces
47:22allí puede ocurrir este caso, si no es
47:25poco
47:27frecuente. Veamos este caso cómo es. Acá
47:30siempre, por supuesto, el padre le va a
47:32transmitir a sus hijos varones el
47:34cromosoma I y la madre le va a
47:38transmitir y le va, perdón, y el padre
47:40le va a transmitir a sus hijas el
47:42cromosoma X afectado
47:45forzosamente. La madre, por su por su
47:48parte, va a poder transmitirle a sus
47:52hijos, tanto varones como mujeres, ya
47:55sea el cromosoma X normal o el cromosoma
47:58X afectado. el cromosoma X normal o el
48:00cromosoma X afectado. Entonces, como ven
48:03acá, eh se da que vamos a tener
48:08una mujer que es homocigota o bien
48:11heterocigota compuesta, no podemos
48:14saberlo, ¿no es cierto? Porque a lo
48:16mejor este afectado acá no es igual que
48:19este afectado acá. Tiene una variante
48:21distinta, una mutación distinta, no
48:23necesariamente la misma mutación. Hm.
48:26Eso se llama heterocigota
48:29compuesto, eh, o puede ser que sea la
48:32misma, entonces va a ser homocigota
48:34afectado. Eh, esta va a ser enferma.
48:38Esta otra, en cambio, va a ser
48:41heterocigota, porque tiene un X afectado
48:45y un X
48:47normal. Va a ser igual que su madre,
48:49portadora sana.
48:52De los varones vamos a tener uno que es
48:54emiciigoto
48:57afectado, como ocurre, como ocurrían las
49:00familias anteriores, y otro que es
49:02emisigoto no afectado, o sea, sano. O
49:04sea, que acá no podemos decir que las
49:07enfermedades ligadas al X son aquellas
49:08que transmiten las mujeres y sufren los
49:10varones, porque acá la sufre la mujer
49:14también, como lo vemos
49:17acá, eh, y la descendencia.
49:22va a ser diferente de los casos
49:23anteriores, ya que vamos a tener entre
49:26los Xi 50% de enfermos y 50% sanos no
49:29portadores. Eso se es parecido al
49:32primero de los casos que les mostré.
49:34Pero en la descendencia XX vamos a tener
49:3750% enfermas, eso no era el caso en los
49:41en el primer ejemplo que les mostré, y
49:4350% que son sanas portadoras.
49:49Muy bien. Ahora
49:51veamos, vamos un poquitito más allá, eh,
49:55una complejidad un poquitito
49:58mayor. Supongamos que nosotros hacemos
50:01el análisis
50:03genético,
50:05eh,
50:07y en estos casos que habíamos
50:11visto, encontramos que el cariotipo va a
50:15ser normal.
50:17el análisis genético más sencillo que
50:19podemos hacer, digamos, el cariotipo es
50:22normal tanto en el
50:24Xi como en el XX. O sea, si le hacemos
50:27un cariotipo a estos eh a esta familia,
50:30no nos va a dar gran información para el
50:33diagnóstico.
50:37Entonces le hacemos una secuenciación
50:40del gen a
50:42BPR2 y resulta que cuando hacemos la
50:45secuenciación del gen ABPR2 se
50:50encuentra en el gen ABPR2 que está en el
50:53cromosoma X. En esta posición eh todas
50:56las posiciones de cada una de las bases
50:59están numeradas en el genoma. Hm.
51:02Bueno, encontramos en este caso una
51:06delesión de tres bases de una adenina,
51:10de una citina y de otra
51:12citina en el exón 3, en esta posición
51:16posición
51:17413 a 415, o sea, falta
51:22la adenina 413, la citina 414 y la
51:26citina 415. Hay una delesión de tres
51:31bases. Eso, ¿cómo repercute en la
51:33proteína? Termina faltando una hisidina,
51:37un
51:38aminoácido isidina. Hay una delesión de
51:41la isidina
51:46138. Muy bien, analizamos a toda la
51:50familia y resulta que el padre
51:53obviamente tiene esa variante
51:56patogénica.
51:58en un alelo, porque el padre es
52:00emisigoto, tiene un alelo
52:04mutado. El hijo normal, el hijo sano,
52:07obviamente tiene el otro alelo, tiene el
52:08alelo normal que viene de la madre, o
52:11sea, el que se llama de referencia o
52:13wild
52:15type. Es
52:17emicioto no afectado.
52:23hijo que es igual que el padre. Fíjense
52:26ustedes, los dos son enfermos, los dos
52:28tienen diabetes insípida, nitrofigénica,
52:30pero resulta que no tiene la misma
52:32variante que el padre. ¿Por qué? Porque
52:35heredó una variante de la madre. Del
52:38padre no hereda el cromosoma X, del
52:40padre hereda el cromosoma I.
52:43Forzosamente. Un individuo 46xi no puede
52:46heredar el cromosoma X del padre en
52:48condiciones habituales, ¿no es cierto?
52:50No vamos a pensar en excepciones
52:51rarísimas que
52:55Bueno, entonces cuando le hacemos el
52:57estudio genético, no tiene la misma
52:59variante y ¿qué es lo que pasa? No
53:03amplifica, no se encuentra nada, no se
53:05encuentra la secuencia del gen ABPR2 en
53:08este
53:10individuo. Analizamos a la madre y la
53:14madre debería tener dos alelos, un alelo
53:18normal y un alelo mutado. Bueno, el
53:20alelo normal lo encontramos
53:23efectivamente, pero el otro alelo no se
53:25amplifica.
53:28Lo mismo que pasó en el
53:30hijo y cuando analizamos a las mujeres,
53:33esta que era portadora sana tiene el
53:37alelo del
53:39padre, el alelo mutado del padre y tiene
53:43el alelo normal más es normal que viene
53:46de la
53:48madre. ¿Y qué pasa con la otra hermana?
53:52La otra hermana tiene el alelo mutado
53:57que viene del padre de este cromosoma X
54:00acá y tiene el alelo mutado que viene de
54:04la madre, este otro X acá que no
54:06amplifica. O sea, es la misma variante o
54:09la misma mutación en los dos alelos. No,
54:12no es la misma variante misma mutación
54:14en los dos alelos.
54:16Eh, entonces, ¿qué es lo que pasa acá
54:19que no amplifica? y probablemente haya
54:22una delesión, ya no de tres pares de
54:24base, sino una delesión mucho más grande
54:27del genr2 que hace que cuando uno hace
54:31la amplificación por PCR no se
54:34amplifique. O sea, que esta mujer acá es
54:39no es homocigota. Si fuera homocigota
54:41tendría que tener dos de estos. Es una
54:44heterigota compuesta.
54:47una variante con una delesión de tres
54:49pares de bases y otra variante con una
54:51gran delesión, mucho más grande, a lo
54:53mejor todo el geno, todo un
54:56exón. Muy bien, eso se llama
54:59heterocigota compuesta y está obviamente
55:01afectada, es
55:03enfermo, a diferencia de su hermana que
55:05es heterocigota, pero no es heterocigota
55:08compuesta, es heterocigota, tiene un
55:09alelo afectado y un alelo normal. Ella
55:12es una portadora sana.
55:17Entonces, la pregunta es, si yo quiero
55:20detectar
55:22esto o esto, me sirve hacer una PCR. Eh,
55:26recuerdan ustedes, una PCR es una
55:28técnica donde se amplifica una secuencia
55:32de ADN. En este caso, lo que vamos a
55:34tratar de amplificar es la secuencia
55:36correspondiente al genpr.
55:42Entonces, si yo digo que acá hay una
55:45delesión de tres pares de
55:48bases, yo hago la PCR y luego hago un
55:53gel en el cual ese producto de
55:57PCR va a migrar de acuerdo con su
56:01tamaño. ¿Ustedes creen? Eh, acá tenemos
56:04un marcador de tamaño de de del ADN.
56:08Estos son 500 pares de base, 600, 700,
56:12800, 900 y 1000. Eh, o sea, que este
56:16producto de PCR que se amplificó acá,
56:18esta secuencia de ADN que se amplificó
56:21acá debe tener, a ver, 500,
56:24600, 700 aproximadamente pares de bases.
56:28¿Ustedes creen que vamos a ver una
56:30diferencia entre un producto de 700
56:33pares de bases y otro de 697 pares de
56:36bases? No se ve, eh, no sirve una PCR
56:40para detectar una diferencia de tres
56:42pares de
56:44base. Ahora sí sirve para detectar una
56:48grande lesión. ¿Por qué? Porque no se va
56:51a
56:53amplificar, no existe esa secuencia, por
56:55lo tanto, en la PCR no se amplifica.
57:04Entonces, ¿qué es lo que podemos hacer
57:06para tratar de
57:08detectar
57:09esta
57:12eh esta de lesión? Eh, porque con la PCR
57:16lo único que podemos decir es no
57:17amplifica, pero ¿cuánto es lo que no
57:19amplifica?
57:22es todo un exón, todo el gen, más de un
57:24gen, etcétera. Bueno, para eso existen
57:27otras técnicas como son el arrey CGH o
57:30el MLPA, que ustedes van a ver más en
57:33detalle ya más
57:37adelante. Volvemos entonces a analizar
57:41esta frase que decíamos acá, que se
57:44manifiestan las derivadas al x
57:46recesivas, se manifiestan cuando el
57:48individuo carece de un alelo normal en
57:50un x activo. Y volvamos entonces al caso
57:54del receptor este que está en los
57:57melanocitos y en el epitelio pigmentario
57:59de la retina que se llama GPR
58:03143 codificado por un gen que está en el
58:06brazo corto del cromosoma X y en el
58:11cual la mujer tenía un alelo mutado y un
58:16alelo normal. En este caso, el varón es
58:18sano, o sea, el único alelo que tiene en
58:20su cromosoma X es normal.
58:22y que por lo tanto van a tener una
58:24descendencia de este tipo, hm, como ya
58:27habíamos visto para otros casos, es
58:29decir, donde los varones van a recibir
58:32el I de su padre, que no tiene nada que
58:35ver con la enfermedad, y el X, en un
58:37caso va a ser un X normal y en otro caso
58:39un X anormal. Por lo tanto, este va a
58:41ser enfermo y este no. Y en las mujeres
58:45también van a recibir el X normal de su
58:48padre y de su madre pueden recibir el X
58:51normal o el X anormal. Entonces, una va
58:55a ser no portadora y la otra va a ser
58:57portadora, pero las dos están no
58:59manifiestan la enfermedad, ¿no? O sea,
59:02tenemos un individuo que es em hem
59:04emisigoto no afectado. Emisigoto tiene
59:07un solo
59:08alelo, otro que es emisigoto pero
59:11afectado, enfermo. Eh, y tenemos una
59:14hemicigota, no homocigota, perdón, no
59:17afectada, sana, no portadora, y una
59:21heterocigota que en general es portadora
59:26sana, pero que puede tener, como les
59:28había mostrado yo, si
59:31predomina el x eh si el x normal, o sea,
59:38el x
59:41este mayor oritariamente
59:43inactivado. Entonces, en la retina el
59:47que va a estar activo es el X
59:50anormal y por lo tanto va a tener zonas
59:55de albinismo ocular.
59:58En general, como dijimos que esto es
59:59aleatorio, no va a ser toda la retina,
1:00:02pero dependiendo de cuá qué proporción
1:00:05de la retina está
1:00:07inactivada, está el el X, digamos,
1:00:10inactivo, el X normal, va a sufrir eh la
1:00:14enfermedad con mayor o menor gravedad.
1:00:18Entonces, ya en este caso tampoco se
1:00:21aplica la frase de que las enfermedades
1:00:23ligadas al X son aquellas que se
1:00:24transmiten que transmiten las mujeres y
1:00:26sufren los varones, porque esta mujer,
1:00:29al igual que esta otra podría estar
1:00:31sufriéndola a al menos de
1:00:34forma. Muy bien, pasemos a el caso de
1:00:38las ligadas al x, pero ya
1:00:42dominantes. Eh, estas se van a
1:00:44manifestar obviamente siempre. ¿Por qué?
1:00:46porque van a tener
1:00:48un eh un alelo
1:00:53afectado que en el caso del varón es el
1:00:56único y en el caso de la mujer es uno de
1:00:58los dos, pero eh si está en la zona, por
1:01:01supuesto, del cromosoma X que está
1:01:03activo, se van a manifestar. Eh, un
1:01:06ejemplo de esto es eh la el raquitismo
1:01:11hipofofatémico ligado al cromosoma X.
1:01:14Esto se debe a que hay una variante
1:01:17patogénica en este gen, en el gen FECS,
1:01:21que está codificado en el cromosoma X,
1:01:26brazo corto, región 2, banda 2, subbanda
1:01:301 y subbanda 1, x 22.11.
1:01:39Eh, y eh este gen FEX
1:01:43normalmente eh codifica para una
1:01:46proteína que regula la expresión de este
1:01:49factor
1:01:50FGF23, que es a su vez un regulador del
1:01:54metabolismo del fosfato. O sea, cuando
1:01:56esto funciona mal, lo que pasa es que se
1:01:59pierde fosfato por la orina. El
1:02:02individuo tiene el fosfato bajo en
1:02:05sangre, por eso se llama hipo, porque
1:02:07está bajo. fosfato en sangre, émico
1:02:11quiere decir sangre, eh raquitismo
1:02:15hipofosfatémico y que se manifiesta
1:02:17clínicamente con deformidades óseas,
1:02:20estatura baja, anomalías en los dientes
1:02:23y niveles de bajo fosfato en sangre
1:02:26porque se pierde ese fosfato por el
1:02:29riñón, no se reabsorbe a nivel renal el
1:02:32fosfato, se pierde por la orina y por lo
1:02:35tanto en la sangre el fosfato está
1:02:36abajo.
1:02:39Y entonces acá tenemos un ejemplo de una
1:02:41familia donde la que tiene el X afectado
1:02:45es la mujer. Eh, tiene un X normal, pero
1:02:47tiene un X afectado, X menos afectado.
1:02:51El varón tiene un X normal y el otro es
1:02:53un cromosoma que no tiene nada que ver
1:02:54con este ejemplo. Eh, entonces en estas
1:02:57familias, ¿qué es lo que vamos a tener?
1:02:59Y bueno, obviamente los dos varones van
1:03:01a recibir de su padre forzosamente el
1:03:03cromosoma I. eh y eh el de su madre
1:03:08puede recibir el cromosoma X normal o el
1:03:11cromosoma X mutado, en tanto que las
1:03:14mujeres van a recibir el cromosoma
1:03:17normal forzosamente de su padre y de su
1:03:19madre podrán recibir un cromosoma X
1:03:22normal o un cromosoma X con la variante
1:03:25patogénica.
1:03:27H la hija que recibe la variante
1:03:31patogénica, el X con la variante
1:03:33patogénica, va a ser heterocigota, pero
1:03:35va a ser enferma porque es dominante la
1:03:37transmisión, ¿no es cierto?, de esta de
1:03:40este rasgo, de esta
1:03:41enfermedad. La otra, como tiene dos
1:03:44cromosomas X normales, va a ser una
1:03:46homocigota sana, ¿no? Homocigota no
1:03:48afectada, no portadora.
1:03:51Este hijo va a ser emisigoto afectado,
1:03:53enfermo. Y este otro hijo va a ser, como
1:03:55ya habíamos visto en los casos
1:03:56anteriores, hemisigoto no afectado,
1:03:58sano, no portador, por
1:04:00supuesto. Entonces, nuevamente tenemos
1:04:02un ejemplo de una enfermedad ligada al X
1:04:05que no es no cumple con esto de que las
1:04:08enfermedades ligadas al X las transmiten
1:04:09la mujer y las sufren los varones, eh,
1:04:11porque acá la sufre también la
1:04:14mujer. Y en este caso la descendencia en
1:04:17el 50% de los 46xi van a ser enfermos y
1:04:21el otro 50% sanos, no portadores. Y en
1:04:25la descendencia XX el 50% van a ser
1:04:28enfermas y el 50% sanas, no portadoras.
1:04:32Eh, pero estas cosas no hay que
1:04:33aprenderlas de memoria, hay que
1:04:34razonarlas.
1:04:36Muy bien, y hasta vuelvo entonces al
1:04:38ejemplo que les había dado al comienzo
1:04:41sobre el la variante en BMP15. E BMP15
1:04:45es un gen que está en el brazo corto del
1:04:49cromosoma X en
1:04:51[Música]
1:04:5211.22 y eh codifica para un factor que
1:04:55está involucrado en la foliculogénesis
1:04:58ovárica. O sea, que en el varón no
1:04:59cumple un rol importante, pero en la
1:05:02mujer sí es muy importante para que eh
1:05:04se produzca en los folículos ováricos y
1:05:07maduren los folículos ováricos. eh
1:05:09cuando está mutado produce una atesia
1:05:12foricular que lleva a una falla del
1:05:14ovario y por lo tanto estas mujeres
1:05:17tienen una falla
1:05:19ovárica prematura o primaria eh que se
1:05:23manifiesta ya sea durante el desarrollo
1:05:25plural con una falta de desarrollo
1:05:27plural o más tardíamente con falta de
1:05:30menstruaciones de ciclos
1:05:33menstruales. Muy bien. ¿Cómo va a ser
1:05:36esta familia? Bueno, acá recuerden que
1:05:39el x que está afectado, en el ejemplo
1:05:41que yo les había dado, provenía del
1:05:43padre. Hm. Entonces, los hijos no van a
1:05:48recibir ese X del padre. Los hijos
1:05:49forzosamente reciben del padre el
1:05:51cromosoma ahí. O sea, que los dos hijos
1:05:53van a ser hemisigotos para este gen, no
1:05:56afectados, sanos, no portadores. Y de
1:06:00las mujeres, las dos van a ser
1:06:03heteroigotas y enfermas. ¿Por qué?
1:06:05Porque las dos forzosamente tienen que
1:06:08recibir de su padre el cromosoma X
1:06:10afectado y de su madre van a recibir uno
1:06:13de estos dos cromosomas X normales. Eh,
1:06:15pero como
1:06:18eh digamos esto eh al tener una sola eh
1:06:23acá hay un error, acá estamos hablando
1:06:25de ligadas al x dominante, ¿no? En este
1:06:27caso, a al tener un solo de los
1:06:33cromosomas X afectados ya es suficiente
1:06:35para manifestar la
1:06:37enfermedad, entonces las dos van a ser
1:06:40enfermas. O sea, que acá tampoco se
1:06:43cumple este dicho que las enfermedades
1:06:45ligadas al X son aquellas que se
1:06:46transmiten las mujeres y sufren los
1:06:48varones, sino que todo lo contrario. Acá
1:06:53la sufren las mujeres y la transmite el
1:06:55varón.
1:06:57Y en cuanto a la descendencia, vamos a
1:07:00tener en la descendencia Xi un 100%
1:07:04sanos y no portadores y en la
1:07:06descendencia XX un 100% de
1:07:12énfasis. Para ir terminando, vamos a
1:07:15avanzar sobre la herencia ligada al
1:07:17cromosoma I, ya no al cromosoma X, sino
1:07:20al cromosoma I. Hm. cromosoma obviamente
1:07:25lo reciben los varones de su padre
1:07:28varón. Hm. Por lo tanto, las
1:07:32mujeres van a ser sanas y no portadoras
1:07:36porque no van a recibir ningún cromosoma
1:07:38ahí. Y los varones pueden ser o van a
1:07:41ser al recibir de su padre siempre
1:07:45enfermos. Emisigotos afectados, por lo
1:07:48tanto enfermos. Eh, por lo tanto, la
1:07:51descendencia va a ser 100% enfermos
1:07:54entre los Xi y 100% sanas, no portadoras
1:07:59entre las
1:08:02XX. ¿Qué es lo que ocurre? ¿Por qué son
1:08:04tan raras las herencias ligadas al
1:08:06cromosoma I? Bueno, porque como dijimos,
1:08:09el cromosoma ahí tiene pocos genes y
1:08:11varios de esos genes, como estos que
1:08:14están mencionados acá están relacionados
1:08:16con el desarrollo del testículo, con el
1:08:18desarrollo de la
1:08:19espermatogénesis. Por lo tanto, si está
1:08:21mutado, dan infertilidad y por lo tanto
1:08:23no se van a transmitir a la
1:08:25descendencia. Es decir, si este
1:08:27individuo es infértil, no va a tener
1:08:29hijos.
1:08:32Solo existe transmisión en aquellos en
1:08:36aquellos genes que están afectados y que
1:08:39no están relacionados con la
1:08:40espermatogéesis o con el testículo. Por
1:08:43ejemplo, este gen que está acá, eh, que
1:08:46es que el que podría es dudoso, no está
1:08:48muy claro que esto sea así, pero bueno,
1:08:50es uno de los pocos ejemplos que hay de
1:08:53la variante en este gen que podría estar
1:08:56relacionada con una
1:08:58hipoacusia ligada al cromosoma I, es
1:09:00decir, el individuo es fértil y
1:09:04transmite su hipoacusia a sus hijos
1:09:07varones.
1:09:11¿Cómo se hace el diagnóstico? Entonces,
1:09:13así acá sí ya para eh terminar, ¿cómo se
1:09:17hace el diagnóstico? Obviamente siempre
1:09:19con el fenotipado profundo, es decir,
1:09:22hay que caracterizar muy bien al
1:09:24paciente para mediante el
1:09:26interrogatorio, el examen físico, los
1:09:29estudios, ya sea de imágenes, de
1:09:30laboratorio, lo que fuera, poder
1:09:32caracterizar todos los órganos,
1:09:35aparatos, tejidos que están afectados,
1:09:38decir cuál es la severidad de la
1:09:41afectación y luego entonces pasar al
1:09:46estudio del genotipo.
1:09:48ya sea por cardiootipo, por microarrey,
1:09:51por mlpa, para tratar de descartar o de
1:09:55detectar anomalías numéricas o
1:09:58estructurales en los cromóstomas
1:10:00sexuales, en el X o en el I. Y si no hay
1:10:03anomalías grandes que se puedan ver en
1:10:06el cardotipo, en el microarrey o en el
1:10:09MLPA, entonces pasar a la secuenciación
1:10:12del
1:10:13ADN, ya sea por técnicas de un solo gen,
1:10:17cuando se adopta la estrategia del gen
1:10:20candidato, es decir, la secuenciación de
1:10:22sanger, porque hay alta sospecha de que
1:10:25sea un gen
1:10:27particular o bien cuando puede haber
1:10:30varios genes como potenciales causales
1:10:33de la enfermedad se recurre a la
1:10:36secuenciación masiva o
1:10:39NGS. Hay que distinguir esto de lo que
1:10:42son rasgos o enfermedades asociadas al
1:10:45sexo, pero no a los cromosomas sexuales.
1:10:47Y acá les doy algunos ejemplos. Los
1:10:49trastornos tiroidos son más frecuentes
1:10:51en las mujeres, pero no no tienen que
1:10:52ver los conosomsexuales. Eh, hay alguna
1:10:55otra algún otro motivo que hace que sean
1:10:57más frecuentes en las mujeres. La
1:10:59hipertensión arterial, la cardiopatía es
1:11:01más frecuente en varones, pero no
1:11:02quieren tiene que ver con el cromosoma I
1:11:05o con el cromosoma X.
1:11:07O por ejemplo, el cáncer de mama,
1:11:09obviamente hay más en mujeres o el
1:11:12cáncer de próstata hay más en varones.
1:11:14Los varones no desarrollan mama,
1:11:16entonces tienen menos probabilidad de
1:11:18hacer un cáncer de mama y las mujeres no
1:11:20desarrollan la próstata. Quedan este,
1:11:23¿no es cierto? Residuos glandulares muy
1:11:25pequeños que en general no
1:11:28hacen desarrollo de cáncer.
1:11:32Y con esto damos por terminada esta
1:11:34clase. Muchas gracias por la atención.

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This page contains the full transcript of Seminario 14 Cromosomas sexuales y herencia - Rodolfo Rey by Biología Molecular y Genética FMED - UBA, generated from the public captions YouTube serves with the video. The transcript has 9,039 words across 1,477 segments, with the original timestamps preserved so you can click any line to jump to that moment in the embedded player.

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