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Seminario 13 Diferenciacion sexual humana - Rodolfo Rey — Transcript

by Biología Molecular y Genética FMED - UBA · 15,943 words · 2,598 segments · language en · Watch on YouTube

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0:00Hola, mi nombre es Rodolfo Rey y les doy
0:03la bienvenida a esta clase sobre
0:06diferenciación sexual humana.
0:08Continuando con la unidad 8o de la parte
0:13de genética de el del programa, hoy nos
0:16vamos a dedicar esencialmente a las
0:19bases genéticas de la diferenciación
0:21sexual primaria en individuos XX y Xi y
0:27a las eh anomalías. que afectan a los
0:31cromosomas
0:32sexuales, es decir, la herencia legada
0:35ligada a los cromosomas sexuales y eh a
0:41autosomas relacionados con la
0:43diferenciación
0:46sexual. Para ello vamos a ver primero
0:50algunos conceptos sobre sexo y género
0:54para luego interesarnos en la
0:56embriología de la diferenciación sexual.
0:59Vamos a ver los aspectos anatómicos y
1:02fisiológicos de este proceso para luego
1:05adentrarnos en los aspectos genéticos.
1:09Vamos a hablar sobre la importancia de
1:12la existencia de un cromosoma
1:15y sobre los genes involucrados en el
1:19proceso de diferenciación sexual durante
1:21la vida intrauterina y los mecanismos
1:24genéticos subyacentes.
1:26Vamos a ver algunos ejemplos
1:28ilustrativos de las anomalías de las
1:31genéticas de la diferenciación
1:34sexual, para lo cual se utiliza esta
1:36sigla DSD que proviene del inglés y que
1:40se refiere justamente a anomalías de la
1:42diferenciación sexual. Vamos a ver luego
1:46algunos ejemplos de métodos diagnósticos
1:49utilizados desde el punto de vista de la
1:51genética, por supuesto, para tratar de
1:54eh diagnosticar esas
1:57anomalías y finalmente algunos ejemplos
2:00clínicos o experimentales para
2:04ilustrar eh esta
2:07clase. Comenzando
2:10entonces por los aspectos genéticos de
2:13la diferenciación sexual, podemos hablar
2:16del sexo cromosómico o del sexo génico.
2:20Acá vamos a hablar de características
2:23típicamente dimórficas. ¿Qué quiero
2:25decir con esto? El 99% o más de la
2:30población tiene un cariotipo xx o XI en
2:35su par sexual.
2:37O sea, no hay eh un degradé, sino que
2:42hay dos grandes posibilidades que
2:46abarcan más del 99% de los casos.
2:50el cariotipo
2:5146x, que habitualmente lo
2:55asociamos a un cariotipo femenino,
2:57aunque no siempre es así como ya lo
2:59vamos a ver, o un cariotipo 46xi que
3:03habitualmente lo asociamos al sexo
3:06masculino, aunque como ya vamos a ver en
3:08esta clase, no es siempre
3:13así. Luego podemos hablar del sexo
3:16génico, es decir, los genes que se
3:18expresan.
3:19y que lo hacen también de manera
3:21bastante dimórfica en algunos órganos,
3:25como por ejemplo las gónas o los
3:27genitales, o quizás un poco menos
3:30dimórfica como es en el cerebro, en el
3:33hígado, en el riñón. ¿Qué quiero decir
3:35con esto? Si tomamos las gonadas, vamos
3:38a ver que hay genes que se expresan
3:40mucho más fuerte en el testículo que en
3:42el ovario, mientras que hay otros que se
3:44expresan mucho más fuertemente en el
3:47ovario que en el testículo, claramente
3:50dimórfico. En cambio, si bien hay
3:54algunas diferencias en la expresión de
3:56ciertos genes en el hígado, quizás el
3:59hígado de un individuo XX produce más o
4:02expresa más algún tipo de genes y el
4:05hígado de un individuo Xi eh expresa más
4:09otro tipo de genes. Estas diferencias no
4:12son tan notorias como ocurren en las
4:15gónadas o en los genitales. O sea, hay
4:18un dimorfismo importante en algunos de
4:21la expresión génica en algunos órganos y
4:23un dimorfismo menos notorio en otros
4:26órganos. E incluso puede haber órganos
4:28donde prácticamente la expresión génica
4:31sea igual en el individuo XX que en el
4:34individuo XY.
4:37Esto está relacionado entonces con los
4:40aspectos
4:42anátomofisiológicos y así podemos
4:44definir el sexo de la gónada que como
4:47mencioné anteriormente es claramente
4:49dimórfico. más del 99% de los individuos
4:53tienen o testículos u ovarios y eso va a
4:57repercutir, como ya lo vamos a ver hoy y
4:59ustedes lo van a ver en la cursada de
5:01embriología en más detalle, como las
5:04hormonas producidas por esas gónadas van
5:07a determinar el sexo de los genitales,
5:10que también, como les decía
5:12anteriormente, es claramente
5:15dimórfico. Los genitales en la gran
5:18mayoría de los individuos son o
5:20completamente masculinos o completamente
5:23femeninos. En cambio, como les decía, si
5:25bien puede haber un dimorfismo en
5:28ciertas regiones del cerebro, en el
5:30hígado, en el riñón, etcétera, estos
5:33dimorfismos son menos notorios,
5:35probablemente no se vean claramente
5:38desde un punto de vista anatómico, haya
5:40que recurrir a
5:42técnicas muy sensibles para ver una
5:45diferencia entre el cerebro de un
5:47individuo Xi y el cerebro de un
5:49individuo XX o entre el riñón de un
5:51individuo Xi y un riñón de un individuo
5:54XX eh puede haber entonces, como les
5:57decía, un cierto grado de imorfismo que
6:00pero es mucho menos notorio que, por
6:02ejemplo, para las gónadas y los
6:04genitales. Y luego hay aspectos
6:07psicosociales relacionados con el sexo y
6:10el
6:11género. El sexo, la palabra sexo se
6:14utiliza en general cuando nos referimos
6:17a aspectos biológicos, es decir, los
6:20cromosomas, los genes, los tejidos, la
6:23anatomía, lo que viene hablando hasta
6:26ahora. En cambio, la palabra género se
6:29utiliza más desde el punto de vista
6:31psicosocial. Y así todos somos
6:33conscientes que en la gran mayoría de
6:35los casos, si bien en muchos países hoy
6:38no es obligatorio asignar un sexo al
6:42nacimiento, en la gran mayoría de los
6:44casos se le asigna un sexo al
6:47nacimiento. Eso es lo que se denomina
6:49sexo legal o asignación
6:52sexual, pero luego que en general suele
6:56coincidir con las características de los
6:59genitales externos de un individuo. Es
7:01decir, el recién nacido, eh, si tiene
7:05genitales externos masculinos, se le
7:07suele asignar un sexo legal masculino y
7:10si tiene genitales externos femeninos,
7:12una asignación sexual o un sexo legal
7:14femenino. Pero luego ese individuo más
7:17adelante en su vida puede o no
7:20identificarse con ese sexo. Y eso es lo
7:22que llamamos identidad de género. la
7:25percepción propia del individuo, la
7:28autopercepción del individuo sobre cuál
7:30es su género y así puede identificarse
7:33como varón, como mujer, o con un género
7:37fluido o con un género no binario. Es
7:40decir, hay desde el punto de vista
7:43psicológico y social muchas alternativas
7:46que pueden o no coincidir con ese sexo
7:49legal asignado y es decir que puede o no
7:52coincidir con el sexo de las gonas y el
7:54sexo de las de los genitales. Existe
7:57otro concepto que es el de expresión de
8:00género. Aquí nos referimos más a lo que
8:03el resto de los individuos piensa sobre
8:05ese individuo, es decir, cómo ese
8:08individuo se manifiesta en la sociedad y
8:11cómo la sociedad lo asume. Esto
8:14obviamente tiene mucho que ver con lo
8:16cultural y va cambiando a lo largo de
8:19las épocas.
8:21Eh, en en una época eh un un chico que
8:24jugaba con la pelota se decía que tenía
8:27una expresión de género masculino,
8:29mientras que un un chico, una nena que
8:32jugaba con muñecas tenía una expresión
8:34de género femenino. Por supuesto, esas
8:36cosas van cambiando de acuerdo con la
8:38cultura de la sociedad a lo largo del
8:41tiempo, pero hay en general todavía una
8:44asociación de ciertas eh actividades con
8:49el género masculino y ciertas otras con
8:51el género femenino, mucho menos notorias
8:54hoy que décadas atrás. Y finalmente está
8:58el concepto orientación sexual, es
9:00decir, independientemente de cómo eh una
9:03persona sea cómo sean las las gonas, los
9:06genitales, la asignación sexual, cómo se
9:08identifique una persona, esta persona
9:11puede tener deseos sexuales hacia
9:14personas del mismo género, de otro
9:16género, de los dos géneros, de ningún
9:19género. Bien, existen diferentes
9:21alternativas. Todos estos aspectos
9:23psicosociales ustedes los van a ver con
9:26mucho más detalle en otras materias de
9:28la
9:29carrera. Nosotros nos vamos a referir en
9:32esta clase esencialmente a estos
9:34aspectos acá que son los genéticos y sus
9:37correlaciones anátomofisiológicas.
9:41Y comenzando entonces con los aspectos
9:43genéticos y más particularmente el sexo
9:46cromosómico, seguramente todos aquí
9:49saben que el sexo cromosómico de un
9:52individuo está determinado esencialmente
9:56por el cromosoma sexual que va en el
10:00espermatozoide que participa de la
10:02fecundación.
10:04Todos sabemos que las células germinales
10:06al principio, como todas las células del
10:09organismo, tienen
10:11dos pares de cada uno de los cromosomas,
10:15es decir, dos cromosomas uno, dos
10:17cromosomas dos, así sucesivamente con
10:20los 22 autosomas y además un par sexual
10:23que puede ser xx si
10:28el espermatozoide, ya los
10:31espermatozoides son igual que los
10:33ovocitos.
10:34son células aploides, es decir, tienen
10:36solamente un juego de
10:39cromosomas. Si el espermatozoide llevaba
10:43un cromosoma X y fecundó un obocito, los
10:47ovocitos siempre tienen un cromosoma X,
10:49entonces se va a originar una célula
10:51huevo oigota 46x.
10:54En cambio, sí, el espermatozoide que
10:58fecundó llevaba
11:00el el otro cromosoma que es el cromosoma
11:04y se va a formar una célula huevo
11:06oxigoto
11:0846xi. Eh, por eso, como dice de manera
11:11medio jocosa esta este gráfico es el
11:16espermatozoide el que decide el sexo
11:18genético del embrión recién
11:22formado. Sin embargo, si bien esto
11:25ocurre en el momento mismo de la
11:26fecundación, es decir, el sexo
11:28cromosómico queda determinado en el
11:31momento mismo que se forma la célula
11:34huevo cigoto, o pasan aproximadamente
11:38seis semanas en el humano, que desde el
11:40punto de vista anátomo fisiológico
11:43decimos es un periodo indiferenciado
11:46desde el punto de vista sexual. ¿Qué
11:48quiere decir esto? Quiere decir que un
11:50embrión hasta la sexta semana, sea xx o
11:54xi, va a tener esbozos gonadales,
11:57esbozos genitales y esbozos de los
11:59sistemas nerviosos central, del hígado,
12:01del riñón, de lo que ustedes eh quieran
12:04como órgano que van a ser idénticos.
12:07Imposible distinguir el esbozo de la
12:11gónada de un embrión XX del esbozo de
12:14una gónada eh de un embrión Xi hasta la
12:18sexta semana del desarrollo. A menos,
12:20por supuesto, que uno haga un análisis
12:21genético, pero sio desde el punto de
12:23vista anatómico, histológico, incluso
12:26desde la microscopía
12:28electrónica, no hay diferencias en las
12:31gónas, en los genitales y en el resto de
12:34los tejidos del organismo entre un
12:37embrión XX y un embrión Xi y por eso ese
12:40periodo se llama sexualmente
12:45indiferenciado. Y así entonces durante
12:48ese periodo que lleva 6 semanas y que se
12:51llama indiferenciado, ¿qué es lo que
12:53ocurre? Se van formando el endodermo, el
12:55mesodermo y el ectodermo. Todo esto
12:57ustedes lo van a ver con más detalle en
13:00embriología. Yo acá lo menciono muy eh
13:05sucintamente para que se pueda
13:07comprender lo que viene luego. Y
13:09entonces vamos a ver que a partir del
13:11endodermo y la cloaca se forma una
13:14estructura que es el cénurogenital que
13:16está involucrado en el desarrollo de
13:18órganos eh del aparato urinario y
13:22genital como son la vejiga, la uretra y
13:24la próstata. Del mesodermo,
13:27esencialmente del mesodermo intermedio y
13:30lateral. aparecen las crestas urinarias
13:33y
13:34adrenogonadales que van a dar en
13:36definitiva eh origen a los riñones,
13:39uréteres, epilidídimo, conducto
13:41deferente, vesículas seminales,
13:44testículos y ovarios, además de la la
13:47corteza de la glándula suprarrenal.
13:50Eh, y del hectodermo y del mesodermo se
13:54forman algunas estructuras como son el
13:56tubérculo genital, los pliegues
13:58uretrales y los repliegues
14:00labioscrotales que van a dar origen a
14:03estructuras como el clitorisol pn, los
14:06labios menores o la uretra peniana y los
14:09labios mayores o el
14:11escroto. Todas estas estructuras, vuelvo
14:14a insistir, ustedes las van a ver y la
14:16diferenciación de las mismas eh con más
14:18detalle en embriología, pero acá las voy
14:21a mencionar y es importante que tengan
14:23una una idea de base eh sobre cómo se
14:29originan. Entonces, e en la primera
14:32etapa, en esa en esas primeras seis
14:35semanas donde yo les mencioné que se
14:37forman estos esgosos, eh este esta etapa
14:41es bipotencial. Es decir, estos esbozos,
14:43como yo les decía, son completamente
14:46indiferenciados. Es imposible decir si
14:48van a dirigirse en sentido testicular u
14:51ovárico, a menos que uno haga un
14:54análisis genético. H y cómo están eh
14:58cómo son las
15:00características de estas estructuras en
15:02esas seis primeras semanas del
15:04desarrollo, es decir, en la sexta semana
15:06lo que encontramos es un par de gónadas
15:10que son eh
15:13indiferenciadas.
15:15Encontramos dos pares de conductos, los
15:18conductos de Müller y los conductos de
15:21Wolf, un seno urogenital que también es
15:25completamente indiferenciado y esbozos
15:27de los genitales externos que son
15:30nuevamente completamente
15:31indiferenciados.
15:35Y aquí me voy a detener unos minutos
15:38para que comprendan la importancia que
15:42tuvo la observación hecha por un biólogo
15:45en conejos hace ya casi 80
15:51años para entender como entendemos hoy
15:56la diferenciación sexual en sus aspectos
15:59normales y también las anomalías de la
16:02diferenciación sexual.
16:04Estos experimentos lo hizo este biólogo
16:07francés que se llamaba Alfred Jost eh en
16:10los años 1940, 1950.
16:15Y lo que él pudo determinar, insisto,
16:17esto lo hizo en embriones de conejo,
16:20pero esto es aplicable prácticamente a
16:23todos los
16:24mamíferos y, por supuesto, al humano.
16:27Esto es lo que mencioné
16:28anteriormente. En el periodo
16:30indiferenciado existen dos gónadas,
16:33conductos de Müller, conductos de Wolf.
16:36Los de Müller son los paramesonéfricos,
16:38los de Wolf son los mesonéfricos, un sen
16:41neurogenital. Y no están graficados acá
16:43los esbozos de los genitales externos,
16:45pero como decía en la diapositiva
16:47anterior, estos son totalmente
16:50indiferenciados desde el punto de vista
16:52sexual hasta este momento. ¿Qué fue lo
16:55que observó
16:57este biólogo francés? observó que,
17:00bueno, cuando esas gonas se diferencian
17:03en sentido ovárico, los conductos de
17:06Wolf desaparecen. Los conductos
17:08mesonéfricos o de Wolf desaparecen,
17:11persisten los conductos de Müller y
17:13forman las trompas, el útero y la
17:17porción superior de la
17:18vagina y los genitales externos se
17:21feminizan. Cuando en cambio esas gonadas
17:24se diferencian en sentido masculino,
17:26ocurre todo lo contrario. Allí lo que
17:29desaparecen son los conductos de
17:32Müller. Existen los conductos de Golf
17:35que forman epidídimo diferente vesículas
17:38seminales. Se forma la próstata a partir
17:41del cenuro genital y los genitales
17:43externos que acá no están dibujados se
17:45masculinizan. Ahora bien, el experimento
17:48que hizo Jos y que fue determinante fue
17:51que le les
17:53extirpó las gónadas a esos embriones de
17:56conejo antes de que ocurriera la
17:58diferenciación sexual. Es decir, en el
18:00humano esto sería antes de la sexta
18:02semana. Imagínense, estos son
18:04experimentos de
18:07microcirugía fetal en aquella época. ¿Y
18:10cuál fue el resultado? El resultado fue
18:12que todos los recién nacidos, los
18:15conejos recién nacidos, tenían aspecto
18:17femenino. No importa que fueran xx o xi,
18:21si se les extirpa las gónadas, es decir,
18:24se los castra. castrar quiere decir
18:25extirpar las gónadas antes del periodo
18:29de la diferenciación sexual, es decir,
18:30lo que en el humano, repito, sería la
18:32sexta semana, todos se diferencian sus
18:36genitales internos y externos en sentido
18:39femenino, obviamente, sino varios porque
18:42se los extirpó.
18:45Esto demostró el efecto determinante que
18:49tienen los testículos en la
18:50diferenciación de los genitales internos
18:53y externos. Para comprobarlo, hizo un
18:55experimento Just y lo que hizo fue
18:59implantar testículos en embriones que
19:02tenían ovarios y vio que eh pasa allí
19:05donde estaba el testículo pasaba
19:06exactamente lo mismo, es decir, pasaba
19:09que se diferenciaba el conducto de golf
19:12en epidídimo diferente, vesículas
19:13seminales, eh desaparecía el conducto de
19:16Müller, por lo tanto no había útero, por
19:18más que el individuo tuviera ovarios.
19:22eh con lo cual confirmó que lo
19:23determinante es la presencia del
19:25testículo. No importa que hay ovarios o
19:27que no haya ovarios. Si hay testículos,
19:30los genitales internos y externos se
19:32masculinizan. Si no hay testículos, hay
19:34ovarios o no hay ovarios, los genitales
19:37internos y externos se
19:40feminizan. Para aquella época ya se
19:43conocía el concepto de la hormona
19:45testosterona. Se sabía que los
19:47testículos producían producen una
19:49hormona que se llama testosterona o
19:52andrógenos en términos más generales,
19:54¿no? La testosterona es el andrógeno eh
19:57más eh producido en mayor cantidad por
20:00el testículo. Bueno, en vez de implantar
20:03un testículo al lado del ovario, lo que
20:05hizo implantar un cristal de
20:07testosterona. ¿Y qué fue lo que observó
20:08Jos? que si bien los conductos de Wolf
20:12se masculinizaban, formaban epidídimo
20:14diferente, vesículas seminales y los
20:17genitales externos se
20:19masculinizaban, en cambio no se producía
20:22la regresión de los conductos de
20:24Müller. Así llegó a la conclusión de que
20:28el testículo tiene una doble secreción
20:31hormonal, una naturaleza dual en su
20:34secreción testicular. Por un lado, la
20:37testosterona, que es
20:39responsable de algunos aspectos de la
20:42masculinización de los genitales
20:43internos y externos, pero había otra
20:46hormona, hormona que hoy se conoce como
20:48hormona antimuleriana o AMH y que es la
20:52responsable de la regresión de los
20:55conductos de Müller en el embrión en
20:58general X.
21:00Estos son los genitales externos que no
21:03estaban en la diapositiva anterior. Acá
21:05el periodo indiferenciado con las
21:07estructuras que yo mencioné
21:09anteriormente, el tubérculogenital, los
21:11pliegues urogenitales, los repliegues
21:14labioescrotales y vemos como a partir de
21:17la novena décimas semanas
21:19aproximadamente, ya en la en la semana
21:2211 comienza a haber diferencias entre el
21:26embrión que tiene testículos y que
21:28produce las hormonas testosterona y AMH
21:31y aquel que no tiene testículos y que no
21:34produce esas las hormonas y cómo esas
21:37diferencias se van acentuando a medida
21:39que pasa el desarrollo y al final del
21:42primer trimestre, insisto, esto ustedes
21:44lo van a ver con más detalle en
21:46embriología, pero les eh menciono que al
21:50final del primer trimestre del
21:52desarrollo ya hay una clara
21:54diferenciación, o bien en sentido
21:56masculino o bien en sentido femenino, de
21:59los
22:01genitales. Ahora bien, eh hemos dicho
22:05que en su gran mayoría los individuos
22:08que tienen un cariotipo 46x, es decir,
22:11un par de cromosomas sexuales XX, se
22:14desarrollan en sentido femenino. Por eso
22:17hablamos de un sexo cromosómico
22:19femenino, aunque lo ideal sería hablar
22:22de un sexo cromosómico XX.
22:25O bien en el caso de los XI eh se
22:28desarrollan en general sus donadas y
22:31genitales en el sentido
22:34masculino. La pregunta es, ¿hacen falta
22:38dos cromosomas X para que los genitales
22:41se diferencien en sentido femenino? ¿O
22:43bien hace falta un cromosoma ahí para
22:47que la diferenciación ocurra en sentido
22:49masculino? ¿Cuál de las dos cosas que
22:52prevalece? Y bien, la respuesta a esta
22:55pregunta vino de observaciones que se
22:58hicieron un poco después, eh, a fines de
23:01la década de 1950, ya prácticamente
23:04llegando a
23:051960, cuando se describió el cariotipo
23:09de estos dos síndromes. Los síndromes ya
23:11se conocían previamente, el síndrome de
23:14Turner y el síndrome de Clean Felter. El
23:16síndrome de Turner tienen son mujeres,
23:19es decir, uno las mira y los genitales
23:22son femeninos. En el síndrome de
23:24Cleenfelter, los genitales son
23:26masculinos. Y se observó que las en el
23:29año 1959 que las mujeres con síndrome de
23:33Turner tenían un cariotipo 45x, es
23:36decir, no tenían dos cromosomas X y sin
23:39embargo se diferenciaban en sentido
23:41femenino. tanto que los varones o los
23:44individuos con síndrome de Clean Felder
23:46tenían un aspecto, tenían testículos y
23:50genitales internos y externos
23:51masculinos, a pesar de tener dos
23:53cromosomas X, es decir, la sola
23:55presencia de un cromosoma I hacía que la
23:58diferenciación ocurra en sentido
24:00masculino.
24:02la importancia de la existencia o no de
24:05un cromosoma X sin importar demasiado
24:09desde el punto de vista de la
24:10masculinización, feminización de los
24:12genitales, si existen o no cromosomas X
24:17eh en mayor
24:19número. Por supuesto, esto va a traer
24:22aparejado algunos algunas este
24:25características físicas y funcionales en
24:28estos individuos que no voy a entrar en
24:29detalles ahora, pero lo a lo que se
24:32refiere eh de la diferenciación sexual,
24:36la sola presencia de un cromosoma ahí
24:38hace que eh las gonas se diferencian en
24:41testículos y los genitales se
24:44masculinizen, o sea, la presencia del
24:46cromosoma ahí es determinante. Entonces,
24:50en aquellos
24:53momentos, los biólogos, los
24:57médicos, los investigadores empezaron a
24:59preguntarse qué es lo que hay en el
25:02cromosoma I que es tan importante eh
25:05desde el punto de vista de la
25:07diferenciación
25:08sexual. ¿Y qué fue lo que hicieron?
25:10Empezaron a estudiar
25:13individuos, mujeres que tenían partes
25:16del cromosoma I. Si faltaba todo el
25:19cromosoma I, como uno de los ejemplos es
25:23el síndrome de Turner. Eh, síndrome de
25:25Turner puede ser un individuo que perdió
25:26completamente su cromosoma I. También
25:28puede ser que haya perdido completamente
25:29su cromosoma X, pero bueno, tomemos el
25:32ejemplo. Si perdió completamente el
25:33cromosoma I, va a tener un cariotipo
25:3645x. No tiene cromosoma I. Se diferencia
25:40en sentido femenino, es decir, sus
25:42genitales internos y externos son
25:44femeninos. Muy bien. Ahora, ¿qué pasa si
25:47en vez de faltar todo el cromosoma I,
25:49falta solamente el brazo corto del
25:52cromosoma I, el brazo Y, brazo corto del
25:57cromosoma I. Bueno, también los
25:59genitales se van a diferenciar en
26:01sentido femenino. Y así se fueron
26:05estudiando individuos 46 Xi a los cuales
26:09ya no le faltaba todo el brazo corto, le
26:12faltaba esta región del brazo corto, la
26:15región uno del brazo corto. también eran
26:18mujeres y si le faltaba la
26:23región más pequeñita, o sea, no toda la
26:26región uno, sino alguna banda de la
26:28región uno también eran mujeres. y así
26:31sucesivamente hasta que se encontró el
26:34la menor cantidad de secuencias del
26:39cromosoma I que cuando
26:42faltaban el individuo, a pesar de ser
26:45Xi, diferenciaba sus genitales internos
26:48y externos en sentido femenino, o sea,
26:50eran mujeres XI. Y así se llegó al
26:53descubrimiento de este gen, que es el
26:55gen SRI y que está en el brazo corto del
26:59cromosoma I.
27:01H, como lo ven ustedes acá, SRI viene de
27:04esta
27:05denominación del inglés y es el primer
27:10gen que se conoció, que estaba
27:13claramente involucrado en la
27:15diferenciación del testículo y por lo
27:17tanto en la masculinización de los
27:20genitales internos y externos. Este gen
27:23Sri SRI está en esta posición, es decir,
27:27en el brazo corto del cromosoma I y P.
27:311
27:321.2, o sea, región 1, banda 1, sub banda
27:37dos. y está muy cerca, ya lo van a ver
27:40más adelante
27:42cuando eh veamos cromosomas sexuales.
27:46Eh, está muy cerca de una región del
27:49cromosoma I que se llama
27:51pseudoautosómica 1. Región
27:54pseudoautosómica 1. Eh, en inglés es P
27:58R1, pseudoautómica, región
28:021. Y es una región que tiene homología
28:06en el cromosoma X. El resto del brazo
28:09corto del cromosoma I no tiene homología
28:12del X. Eh, gran parte del brazo largo y
28:17Q tampoco tiene homología del con el X,
28:20salvo una pequeña región pseudo que se
28:22conoce como región pseudoómica 2 o par
28:252, que también tiene homología con el
28:28cromosoma X. Eso ya lo vamos a ver más
28:30adelante. Pero entonces, volviendo al
28:32GEN Sri SRI, el GEN Sri SRI está en esa
28:35región y bueno, en ese momento estamos
28:38hablando de
28:401990, nos parecía que estaba todo
28:42resuelto, es decir, un individuo con SRI
28:46va a desarrollar testículos, los
28:47testículos van a producir las hormonas
28:50testiculares que llevan finalmente a la
28:53masculinización del embrión y del
28:55feto.
28:58Pero la pregunta entonces que todos
29:01empezaron a hacerse era si ese rey era
29:05necesario y suficiente y cuál era su
29:07mecanismo de acción para que cuando
29:10estaba presente o cuando está presente
29:12el embrión, el feto se masculinó.
29:16Y bueno, empezaron a estudiarse
29:19individuos 46xi mujeres y 46x varones,
29:23es decir, al revés de lo que uno hubiera
29:26esperado. Y resulta de
29:30que si bien es verdad que existen
29:34mujeres
29:35Xi sin SRI y les lo vamos a ver con más
29:40detalle más adelante, pero cómo es que
29:43puede existir una mujer XI sin sri. Y
29:47bueno, puede existir porque como yo les
29:50decía, esta región que se llama
29:52pseudutosómica 1 está presente tanto en
29:55el cromosoma I como en el cromosoma X.
29:58Durante la
30:00meiosis de el padre de este individuo
30:04que va a resultar acá, de este embrión
30:06que resulta
30:08acá, eh las regiones pseudautosómicas
30:11del X y del
30:13I intercambian material
30:16genético, como ocurre con todos los
30:19autosomas. ¿Qué es lo que ocurre si el
30:21intercambio de material genético ocurre
30:23de manera anormal? El Sri, como yo les
30:26decía en la diapositiva anterior, está
30:28muy cerquita de la región
30:29pseudautosómica. Y entonces si el
30:31intercambio ocurre de manera anormal,
30:34puede pasar que ese gen, ese
30:37rei, vaya a parar al cromosoma X. Si el
30:41gen SRI va a parar al cromosoma X y ese
30:45cromosoma
30:47X que lleva a normalmente el
30:52SRI, el espermatozoide que lleva ese
30:54cromosoma X con un SRI, fecunda un
30:58ovocito, obviamente con un cromosoma X,
31:00se va a formar un individuo XX, pero que
31:03va a tener ese RI. Si tiene RI, se
31:06diferencia el testículo. Los testículos
31:07producen hormonas masculinas y el feto
31:09se masculiniza. O sea, vamos a tener un
31:13varón xx con presencia de ese rey. La
31:18alternativa es que el otro
31:21espermatozoide, el que recibió el
31:23cromosoma I, pero sin el SRI, va a
31:26fecundar un obocito que tiene un
31:29cromosoma X. Siempre tiene un cromosoma
31:31X, se va a formar un individuo, un
31:33embrión XI, pero que no tiene el SRI. E
31:37lo llamamos SRI negativo. Si no tiene
31:39rei, no se forma el testículo. Si no se
31:41forma el testículo, no hay hormonas
31:43testiculares. El resultado es entonces
31:46un feto, un recién nacido mujer con
31:50genitales internos y externos femeninos,
31:54pero mujer Xi al fin. Ahora bien, hasta
31:57ahí entendemos
32:00todo. Podemos comprender por qué se
32:03forman mujeres XI porque no tienen ese
32:05rey o varones xx porque tienen ese rey.
32:09Pero resulta que cuando se estudian gran
32:11cantidad de mujeres Xi, el 80% de las
32:15mujeres XI tienen un Sri perfectamente
32:18normal. O sea, este mecanismo que yo
32:21acabo de explicar genético por una
32:24anomalía en la meyosis paterna no
32:28explica. Explica solamente un 20% de las
32:32mujeres XI. Pero el el otro 80% de las
32:36mujeres Xi tiene un SRI perfectamente
32:38normal.
32:40Y cuando se estudian varones xx, se
32:43observa que si bien 70 u 80% es debido a
32:48este mecanismo que yo les expliqué, hay
32:51un 20 o 30% de varones xx que no tienen
32:56ese
32:58reí. ¿A qué nos
33:00lleva a a concluir estas observaciones?
33:04que tiene que haber otros genes que son
33:07necesarios para la diferenciación
33:09testicular. O sea, ese reí es uno de
33:12esos genes, pero no es el único. Y así
33:17entonces vemos como existe en esa
33:20crestagonadal. Recuerden, yo les
33:22mencioné derivada de el mesodermo
33:25intermedio eh y del mesodermo lateral se
33:29forma la cresta urogenital. Eh, y dentro
33:34de esa cresta urogenital tenemos el
33:36esgoso de la gónada o gónada
33:38indiferenciada o cresta
33:41gonadal, en la cual hay obviamente un
33:45montón de genes que pueden expresarse.
33:50Cuando se expresa ese rey, estos genes
33:54acá que están más relacionados con la
33:57diferenciación testicular prevalecen en
34:00su expresión sobre estos otros genes acá
34:03y entonces esa crestagonadal se
34:06diferencia en sentido esticular, o sea,
34:10el sexo de la gónada que se va a ir
34:14diferenciando entre las semanas 7, 8 y
34:189.
34:19es masculino, es testicular.
34:24En cambio, si no existe ese
34:29reúnalece la expresión de estos genes
34:32que están acá en rojo, sobre todo sobre
34:34estos genes que están en azul, en esa
34:37crestaggonadal, esa crestaggonadal se
34:40diferencia en sentido ovario. Obviamente
34:44en un individuo XI la presencia de SRI
34:48hace que predomine la expresión de estos
34:50genes y se formen la diferenciación de
34:53la cresta gonadal, sea en sentido
34:54testicular. Y en los individuos, en los
34:57embriones XX, al no haber cromosoma I y
35:00no haber gen sri, predomina la expresión
35:04de estos genes en rojo y la crestagonal
35:08se diferencia en sentido
35:11ovárico. Pero pueden ocurrir en otras
35:15circunstancias que existiendo ese
35:18reominen estos genes o bien no
35:21existiendo ese reomine estos genes. Y
35:25allí vamos a ver luego algunos ejemplos
35:27de estos que llamamos DSD o anomalías de
35:31la diferenciación sexual.
35:40Bien, una vez que esto ocurrió, es
35:43decir, que la gónada se diferenció en
35:45sentido bárico o en sentido testicular,
35:49va a ocurrir, como dije anteriormente,
35:51la diferenciación de los genitales
35:54internos y externos. Y esto ocurre
35:57habitualmente entre las semanas 9 y 13,
36:00es decir, durante el primer trimestre de
36:04la gestación.
36:07Y así cuando la cresta gonadal, en
36:10general, esto ocurre en la cresta
36:11gonadal de un embrión o un feto Xi,
36:15embrión esta es hasta la séptima semana,
36:18feto a partir de la octava semana
36:21aproximadamente en el humano. Eh,
36:24entonces esta crestagonadal en el eh
36:28feto Xi se diferencia en sentido
36:30testicular. Los testículos tienen dos
36:33tipos de células desde el punto de vista
36:36endócrino importantes en este periodo de
36:38la vida. Unas son las células del Iis
36:41que producen testosterona y que va a
36:43provocar la virilización de los
36:45genitales internos de los conductos de
36:47Wolf y de los genitales
36:50externos, así como del seno urogenital
36:52donde se forma la próstata y la uretra o
36:55parte de la uretra. Eh, y por otro lado,
36:58el otro tipo de células son las células
37:02desertolen la hormona antimuleriana o
37:04AMH que va a provocar la regresión de
37:08los conductos del ovario no produce
37:11ninguna de esas dos hormonas en esta
37:13etapa de la vida, es decir, en el primer
37:16trimestre de la gestación. Por lo tanto,
37:18como les decía, los conductos de Golf
37:20entran en regresión, desaparecen porque
37:23no tienen testosterona o andrógenos en
37:26general. Los conductos de Müller ante la
37:28falta de AMH se desarrollan y forman las
37:31trompas de falopio, el útero y la
37:33porción superior de la vagina y el
37:36cénuro genital y los genitales externos
37:38se diferencian en sentido femenino.
37:48Bien, para que todo esto ocurra debe
37:50ocurrir entonces la formación, por un
37:53lado, de testosterona. Y la formación de
37:56testosterona es un proceso simple.
37:59Fíjense ustedes este proceso que se
38:01conoce con el nombre de
38:05esteroidogénesis, porque la testosterona
38:08es una hormona esteroide, no es una
38:11hormona proteica, es una hormona que se
38:14forma a partir de un lípido que es el
38:16colesterol y que tiene que ser
38:18transformada por un número de proteínas
38:21y enzimas hasta llegar a sintetizarse la
38:26testosterona.
38:28Y así ven ustedes que hay un montón de
38:31otros esteroides intermedios en todo
38:33este proceso. Intervienen muchas
38:36proteínas h con varios genes que las
38:40codifican hasta que se forma la
38:43testosterona. A su vez, esa testosterona
38:47en los genitales externos se transforman
38:50gracias a la acción de esta enzima acá
38:53que se denomina 5 alfa reducta.
38:57Esto se los los ilustro, pero no es que
38:59ustedes tengan que saber con detalle
39:01todos estos pasos, los van a ir
39:03aprendiendo más adelante en la
39:05carrera. La testosterona, les decía,
39:07gracias a la 5 alfa reducasa presente en
39:10los esbozos de los genitales externos,
39:12se transforman en un andrógeno que se
39:14llama dihidrotestosterona DHT, que es
39:17mucho más potente que la testosterona.
39:19Entonces, viriliza aún en cantidades más
39:21pequeñas los genitales externos. Todo
39:25esto gracias a que la testosterona o la
39:28de hidrotestosterona se unen a un
39:30receptor que se conoce como receptor de
39:32andrógenos, que está codificado con por
39:35un gen, gen que se llama AR, eh,
39:38receptor de andrógeno y que está
39:41presente en el cromosoma X. Fíjense
39:43ustedes, algo que parece
39:45contrainttuitivo porque uno el cromosoma
39:47X lo asocia más al sexo femenino y los
39:50andrógenos lo asocia más al sexo
39:52masculino. Pues bien, los andrógenos se
39:56unen a un receptor de andrógenos que
39:59está presente en los órganos genitales
40:02internos y externos. Y ese receptor de
40:05endrógenos está codificado por un gen
40:07que está en el brazo largo del cromosoma
40:10X en la región 1 y en la banda 2. XQ12.
40:16Eso quiere
40:19decir, por otro lado, la otra hormona
40:23testicular, la AMH, que actúa sobre los
40:26conductos de
40:29Müller, eh provocando su regresión y
40:32haciendo que en los individuos X y no
40:36exista útero. A pesar de que el esgoso
40:38del útero existió hasta la semana
40:428, esto se vea de que la AMH que está
40:46codificada por un gen que está en el
40:50cromosoma 19, fíjense en un autosoma,
40:53esta es una proteína, una hormona de
40:55tipo
40:56glicoproteica, que es producida por las
40:59células desertori del testículo y que no
41:03está en ninguno de los dos cromosomas
41:04sexuales su gen, sino que está en un
41:07autosoma como es el cromosoma 19, en el
41:10brazo corto del cromosoma 19, en la
41:13región 1, banda 3, subbanda 3, o sea, eh
41:19está codificado por el gen AMH en
41:2219P13.3.
41:26es un gen relativamente pequeño, tiene
41:29cinco exones y la secreción de esta
41:33hormona hace que la hormona eh se dirija
41:36hacia los conductos de Müller, se una a
41:39un receptor específico que está en las
41:42células mesenquimáticas de los conductos
41:44de Müller. lo van a ver con más detalle
41:46en embriología y provoque a través de
41:48estos dos mecanismos apoptóticos la
41:52desaparición de esos conductos de Müller
41:55en el feto Xi. Y por eso los varones
41:59no tienen útero, a pesar, como decía
42:02anteriormente, de haber tenido hasta la
42:04séptima semana eh los esgos que son los
42:08conductos de miola.
42:12El
42:12receptor específico del AMH se denomina
42:17AMHR2 y está codificado por un gen que
42:20tampoco está en el cromosoma X ni en el
42:22I, sino que está en el cromosoma 12, en
42:24el brazo largo del cromosoma 12, región
42:291, banda 3, sub banda 2, o sea, 12Q13.2.
42:35Pero este receptor no es suficiente.
42:38Este receptor tiene que a su a su vez
42:41reclutar otro tipo de receptor que es un
42:44receptor compartido. Es ya no es
42:46específico de la MH, sino que es un
42:49receptor que está involucrado en la
42:52señalización de otros factores de la
42:55familia de la MH.
42:58Y entre los dos, entre este receptor
43:00específico, que es tipo dos, y otro
43:03receptor compartido o no específico, que
43:05se denomina tipo uno, se produce
43:08entonces la transducción de la señal
43:11producida por la MH que lleva a la
43:14desaparición de los conductos de Muler.
43:19Y entonces vemos que existen otros
43:22factores masculinizantes, si así lo
43:24podemos llamar, además del gen SRI o de
43:28la proteína que Sri que es codificada
43:31por el gen
43:33SRI. Y esto, ¿cómo podemos cómo nos
43:38damos cuenta y cómo se interpreta?
43:40Bueno, por ejemplo, se sabe hoy que Sri
43:44activa y DAS 1, que es otro de estos
43:48genes que están en esta umna acá, por
43:51hacer que la cresta gonadal se
43:53diferencie en un sentido o en el otro,
43:55ese rey activa y DAX 1 reprime la
43:59expresión de este gen acá que se llama
44:01Sox 9. Ese rey, como ven ustedes, lo
44:05activa. En cambio, DAX 1 lo reprime.
44:09Entonces, en un feto Xi, pero que tiene
44:13una delesión del
44:15Srey, predomina esta vía. ¿Por qué?
44:19Porque no se expresa correctamente este
44:21gen que es Sox 9, no se diferencian las
44:25crestas gonadales en sentido testicular
44:27y si no hay testículos no tenemos las
44:29hormonas testiculares. Por lo tanto, los
44:31genitales se diferencian en sentido
44:34femenino y al nacimiento vamos a tener
44:36una nena e que ni nos vamos a dar cuenta
44:38que es xi hasta más adelante como ya lo
44:40vamos a ver. Lo mismo pasa en un
44:44individuo 46xi que tiene una mutación
44:48del TOOX 9, es decir, una variante
44:51génica que es patogénica, o sea, que
44:54produce una anomalía en el desarrollo
44:57que hace que esta cresta gonadal no
44:59pueda diferenciarse en es en sentido
45:01testicular. A pesar de que el individuo
45:03sea Xi y que tenga un
45:07Sri, va a pasar lo mismo. No importa que
45:11sea por falta de SRI o por falta de Sox
45:139 o de alguno de estos otros factores.
45:17Si no se forman los testículos y no
45:19tenemos suficiente cantidad de
45:20andrógenos y de AMH, como nos lo
45:23enseñaron los experimentos de Jost, la
45:26diferenciación de los genitales se hace
45:28en sentido femenino. Por lo tanto, vamos
45:30a tener una mujer XI. que
45:33es SRI positiva, tiene un SRI
45:36perfectamente normal. En cambio, podemos
45:39encontrar individuos
45:41XX que uno esperaría que tengan ovarios
45:45y que por lo tanto sean eh mujeres con
45:48genitales internos y externos
45:49completamente femeninos. Pero si en
45:52estos individuos por algún problema en
45:55la gametogénesis, que no vamos a entrar
45:57a detallar ahora de de los padres,
46:00existe una duplicación, por ejemplo, del
46:03gen Sox 9. Al haber una duplicación del
46:06genox 9, este se expresa de manera mucho
46:11más importante, hay mayor nivel de
46:14expresión que cuando hay una sola eh
46:18dosis de ese 9. Bueno, en esos casos,
46:22aunque no haya el genri, el nivel de
46:25expresión aumentado de SOX 9 hace que
46:29esta cresta gonadal se diferencie en
46:31sentido
46:33testicular y que estos testículos
46:35produzcan las
46:36hormonas testiculares que llevan a la
46:39masculinización. O sea, vamos a tener un
46:41varón XX.
46:45Eh, y acá tenemos un varón xx, rey
46:51negativo. Otro ejemplo, eh, acá estoy
46:54mencionando una serie de ejemplos que
46:55son ilustrativos. Ustedes no tienen que
46:59hacer diagnóstico, ustedes están en
47:00primer año, tienen que aprender los
47:04mecanismos, en este caso, por ejemplo,
47:05los mecanismos
47:07genéticos que ocurren en condiciones
47:10normales. Y yo acá lo que estoy haciendo
47:12es ilustrar con algunos mecanismos
47:15genéticos anómalos cómo
47:19eh el proceso normal se desvía de lo
47:23esperado. Y entonces acá tenemos otro
47:25ejemplo que son individuos que son 46xi
47:29que tienen el SRI, pero en estos
47:33individuos hay una
47:35duplicación del genx 1. El gx 1 está en
47:38el cromosoma X y si hay debería haber un
47:43solo alelo DAX 1 en un individuo Xi,
47:46porque un individuo Xi tiene un
47:48cromosoma X donde está el DAX 1 y un
47:50cromosoma I donde no está el DAX 1. Pero
47:53si por algún motivo ocurrió una
47:55duplicación
47:57del gen DAX 1 o del de la zona del
48:00cromosoma X gen DAX 1, va a haber una
48:04sobreexpresión de DAX
48:061. Y si hay una sobreexpresión de DAX 1,
48:09por más que RI esté presente, predomina
48:13esta vía de señalización y las gónas no
48:17se van a poder diferenciar en sentido
48:19testicular. O sea, tenemos un individuo
48:2246xi que es perfectamente sri positivo
48:25porque el SRI está presente, pero no
48:28desarrolla testículos. si no desarrolla
48:30testículos, la misma historia de
48:32siempre, faltan las hormonas
48:34testosterona y AMH y por lo tanto los
48:36genitales se feminizan, vamos a tener
48:38una una mujer 46x y Sri positiva.
48:42Entonces, acá les he dado una serie de
48:45ejemplos ilustrativos de mujeres
48:49Xi Ri negativas, mujeres Xi Ri
48:53positivas, varones xx rey negativos,
48:57mujeres xi rey positivas. y podría dar
49:01un sin número de ejemplos o varios
49:03ejemplos más, pero obviamente no es el
49:06objetivo de esta
49:08clase. ¿A qué nos
49:11lleva e todas estas observaciones? A la
49:14importancia de la dosis génica. Cuando
49:18los genes se expresan en su justa
49:20medida, en el individuo XI se va a
49:23formar un testículo o dos testículos,
49:26obviamente. Y en el individuo XX se van
49:28a formar ovarios.
49:30Cuando hay una alteración en la dosis de
49:34expresión de esos genes, puede ocurrir
49:37que un individuo XX tenga testículos o
49:40que un individuo Xi no tenga testículos.
49:45Vamos a ver otros ejemplos también de
49:48anomalías de la diferenciación sexual,
49:50pero que ya no tienen que ver con la
49:51dosis
49:53génica, es decir, con que haya más
49:56copias de un gen o menos copias de un
49:59gen. En este caso, fíjense ustedes, se
50:02conoce hoy que algunos factores que
50:04están en esta cascada de eventos, como
50:07son SOC 9 y SF1, SOC 9 y SF1
50:12activan la expresión del gen
50:18AMH en
50:20individuos que tienen variantes con
50:24pérdida de función, mutaciones o
50:25variantes patogénicas que hacen que se
50:28pierda la función del Sri que se pierda
50:31la función de Sox 9 o que se pierda la
50:34función de SF1 o que se pierda la
50:38función del propio gen de la MH, ¿qué es
50:40lo que va a ocurrir? Simplemente eso,
50:44esos individuos no van a producir AMH.
50:46Si no producen AMH, ¿qué es lo que va a
50:50ocurrir? Se va a
50:51desarrollar los conductos de Müller. Se
50:54van a desarrollar y van a formar útero y
50:55trompas. O sea, vamos a tener un varón
50:58con útero. A pesar de que si uno mira el
51:01cariotipo, hay una dosis de SRI en el
51:06cromosoma I, hay dosis de SOX 9, cada
51:10uno en uno de los autosomas donde está
51:12presente el SOX 9. Hay una sola dosis de
51:15DAX 1 en el cromosoma X de este
51:20individuo. Pero, ¿qué fue lo que pasó?
51:22¿Hay alguna variante, una mutación, una
51:25variante patogénica? Eh, la nomenclatura
51:29hoy en día es variante patogénica más
51:31que mutación. Anteriormente se llamaba
51:34mutación,
51:35eh, que hace que eh no haya expresión de
51:40la MH y por lo tanto
51:44eh se forma el útero en un varón.
51:49Otros ejemplos son que ese F1 activa,
51:52fíjense ustedes, ese F1 está acá, activa
51:55la expresión de Cri y también activa la
51:59expresión de una serie de proteínas y
52:02enzimas que yo les mencioné
52:04anteriormente que están involucradas en
52:07la síntesis de la testosterona, en la
52:09esteroidogénesis.
52:12Entonces, fíjense ustedes que un
52:14individuo que tiene variantes con
52:17pérdida de función, es decir, mutaciones
52:20o variantes patogénicas hacen que se
52:23pierda la función de este SF1 que está
52:25involucrado en este proceso y en este
52:29proceso,
52:32obviamente vamos a tener falta de
52:34andrógenos. Si si no tenemos andrógenos,
52:37los genitales se diferencian en sentido
52:40femenino, o sea, vamos a tener una mujer
52:42XI.
52:46O sea, acá estamos hablando ya no de la
52:49dosis génica, porque como dije en estos
52:52ejemplos
52:53ilustrativos, la cantidad de alelos que
52:57debe haber están presentes, pero alguno
53:01de esos alelos tiene una variante
53:03patogénica que hace que en este caso
53:06SRI, SOX9, CF1 o AMH no se expresen
53:11correctamente y por lo tanto
53:14no se masculinice el
53:18feto. Ahora bien, la pregunta que nos
53:21hacemos
53:22es, ¿por qué la crestagonadal XI se
53:26diferencia en testículo y produce
53:27testosterona y
53:30AMH? ¿Por qué la crestagonadal XX no se
53:34diferencia en testículos y no produce
53:36testosterona MH? Ya hemos visto algunas
53:39de las explicaciones en las diapositivas
53:42anteriores. Ahora bien, ¿por qué si un
53:45individuo, un feto Xi tiene su cromosoma
53:50I en todas las células del
53:53organismo, solamente se
53:56produce y testosterona en las células
53:59del testículo. Uno podría decir, bueno,
54:01todas las células del embrión Xi tienen
54:04el cromosoma ahí, por lo tanto tienen el
54:06genri y deberían producir testosterona y
54:10amh.
54:12Bueno, obviamente como vemos eh hay
54:16algunos genes como Sri que durante el
54:19periodo embrionario y fetal se expresan
54:22solamente en la cresta gonadal, pero hay
54:25otros
54:26genes de estos que están acá y esto
54:28nuevamente es ilustrativo, no es que
54:30ustedes tengan que saber de memoria
54:32dónde se expresa cada uno de estos
54:34genes, pero para que podamos entender eh
54:37estos mecanismos cómo funcionan eh
54:40algunos genes como Sox nueve se expresan
54:42además en la corteza cerebral, en los
54:44huesos que se están formando, en la
54:46glándula salivar, en el páncreas,
54:48etcétera. Otros se expresan, por
54:50ejemplo, en el vaso como es F1. Otros
54:52como WT1 se expresan en el mesonefros y
54:56el metanefros que van a dar origen a las
54:58estructuras al riñón y a las estructuras
55:00urinarias.
55:02El la única estructura que es común a
55:06todos ellos es la crestagonadal.
55:09O sea, ¿por qué la cresta gonadal se
55:13diferencia en testículo? La crestagonal
55:16XI se diferencia en testículo y produce
55:19hormonas testiculares porque una
55:22combinatoria de expresión génica, SOC9,
55:26CR R F1 WT1 que hace que esa cresta
55:30gonadal se diferencia en testículo. Las
55:33células del páncreas o le da la glándula
55:35salival expresan SOX 9, pero no expresan
55:39SRI R, no expresan SF1, no expresan WT1.
55:43esa expresión de SOX 9 suficiente para
55:46que esas células se diferencien en
55:49sentido testicular y produzcan hormonas
55:51testiculares. Hm. Entonces, acá estamos
55:55hablando de que por un lado el gen debe
55:59expresarse como es el gen sri en un
56:03lugar determinado y se expresa cuando
56:05está presente y cuando no tiene
56:07mutaciones, por supuesto, no tiene
56:08variantes patogénicas. Eh, entonces ese
56:11rei existe en el Xi, no existe en el XX
56:15y por eso el Xi diferencia sus crestas
56:18gonadales en testículos y el XX no
56:21diferencia sus crestas gonadales en
56:23testículos. Pero no solo por
56:26eso, eh, o también de esta manera
56:29podemos explicar porque un individuo con
56:31una delesión del brazo corto del
56:34cromosoma I en esta región donde está
56:37presente el gen SRI, eh si hay una
56:40delesión de esa zona y el gen SRI está
56:43ausente, entonces ese individuo se va a
56:45diferenciar en sentido femenino.
56:50Pero no es la única explicación la
56:54existencia o la no existencia de un gen
56:58determinado en el genoma del feto, del
57:02embrión y del feto, sino que también,
57:05como lo mostré anteriormente y como se
57:08ve en esta tabla, porque hay fenómenos
57:12regulatorios de la expresión génica que
57:15hacen que además de estar presente el
57:19gen en el genoma del
57:22individuo tienen que coincidir en un
57:26lugar determinado, en este caso en la
57:27crestagonadal, la expresión de varios
57:30genes para que la cresta gonadal, en
57:33este caso
57:3446xi, se diferencie en sentido
57:38testicular.
57:41Ahora bien, hablamos de que el gen esté
57:45presente y que se
57:48exprese, pero eso es suficiente y no.
57:51Fíjense ustedes acá les voy a dar
57:53algunos ejemplos que son experimentales
57:56en ratones, pero uno podría pensar lo
57:58mismo para el ser humano. Eh, estos son
58:01estas son tres cepas de ratones: FBB,
58:04AKR y E.
58:07Las FBB expresan el gen
58:11SRI en con una cronología normal y una
58:15cantidad normal. Es decir, en la cresta
58:18gonadal de un embrión de eh el 13 a 16
58:23somitas se produce el pico de expresión
58:26de SRI. Se diferencian los testículos.
58:29Testículos producen hormonas
58:30testiculares. ¿Qué es lo que ocurre en
58:33la cepa de ratones AKR? El pico de
58:37expresión de Serrey también ocurre en el
58:39embrión de 13 a 16 somitas o
58:43aproximadamente, perdón, es entre 13 y
58:4514 y 16 y 18 somitas, tanto para el FBB
58:49como para el
58:51AKR. Pero fíjense ustedes que el nivel
58:54de expresión es más
58:56bajo en el AKR que en el FBB. O sea, la
59:00cronología es normal. Ocurre el pico de
59:02expresión de ese rey ocurre al mismo
59:04tiempo que en el individuo normal, pero
59:07la expresión de ese rey es insuficiente.
59:10No se forman testículos normales, no se
59:13producen cantidades normales de hormonas
59:15testiculares. La diferenciación de los
59:17genitales internos y externos no ocurre
59:20de la manera esperada.
59:22Y el otro ejemplo es la
59:25cepa en donde no solo que la expresión
59:29es más baja, como se ve acá, fíjense, no
59:31llega a un pico tan alto, sino que ese
59:33pico de expresión ocurre tardíamente. En
59:36vez de ocurrir en el embrión de 13, 14 a
59:3916, 18 somitas, ocurre en el embrión de
59:4319, 20, 21, 22 somitas. ocurre más tarde
59:46de lo que debería ocurrir. Bueno, allí
59:49no se forman directamente los
59:50testículos. O sea, es muy importante no
59:56solo dónde y en qué nivel, sino cuándo
1:00:01la expresión de esos genes ocurre. Otro
1:00:05ejemplo les voy a dar acá con la hormona
1:00:07antimuleriana.
1:00:09La AMH es producida por el testículo a
1:00:12partir de su diferenciación, es decir,
1:00:15desde la séptima semana, eh octava
1:00:16semana en adelante, eh las gonas
1:00:19diferenciadas en testículos producen
1:00:21AMH. En cambio, las gonas que se
1:00:24diferencian en ovario no producen AMH en
1:00:26ese momento de el desarrollo del
1:00:29desarrollo intrauterino o fetal, sino
1:00:31que recién empiezan a producir AMH a
1:00:36partir de la semana fetal 26. Ahora
1:00:39bien, fíjense la expresión del receptor
1:00:42de AMH en los conductos de Müller.
1:00:44Ocurre en la semana 7 a 9, después ya no
1:00:46hay más receptor. Desaparece la
1:00:49expresión del receptor de AMH en los
1:00:52conductos de Müller luego de la semana
1:00:549. O sea, si nosotros no tenemos
1:00:57producción de
1:01:00AMH en las semanas 7, 8 y 9, los
1:01:03conductos de Müller no van a entrar en
1:01:05regresión. ¿Qué es lo que ocurre
1:01:07habitualmente? Normalmente en el feto
1:01:11Xi la AMH está presente desde la semana
1:01:157. A partir de la semana 8 empieza la
1:01:18regresión de los conductos de Müller
1:01:20porque hay AMH y hay receptor en los
1:01:23conductos, hay AMH en el testículo y
1:01:24receptor en los conductos de Müller. Y
1:01:27finaliza cuando termina la expresión de
1:01:30los receptores de AMH. Es decir, ya en
1:01:33la semana 10 desaparecieron los
1:01:35conductos de Müller en un feto que
1:01:37produjo AMH en ese periodo. O sea, si no
1:01:42hay AMH en las semanas 8 y 10, por el
1:01:46contrario se forma el útero y por más
1:01:47que en la semana 26 el ovario se ponga a
1:01:51producir MH, el útero ya se formó, ya no
1:01:54expresa más receptor de mh y por lo
1:01:56tanto no va a entrar en regresión. Esto
1:01:59es un mecanismo que explica por qué las
1:02:01mujeres tienen útero a pesar de que el
1:02:04ovario produce mh. Es verdad, produce
1:02:06mh, pero cuando tardí, cuando el útero
1:02:10ya se formó.
1:02:13Entonces, eh lo importante es tener en
1:02:17cuenta de que las
1:02:20eh la formación normal de los genitales
1:02:23depende de las gonas y genitales,
1:02:25depende no solo de la existencia del
1:02:29gen, sino de su nivel de expresión y
1:02:32también de la cronología de su
1:02:34expresión. O sea, se debe expresar en el
1:02:37momento oportuno, en el lugar oportuno.
1:02:40Cuando eso no ocurre, existe esto que
1:02:42llamamos DSD o intercepto, digamos. No
1:02:47voy a entrar en detalle sobre la
1:02:48nomenclatura porque hay muchas
1:02:50discusiones sobre cuál es la mejor
1:02:53nomenclatura. Eh, estas son
1:02:55nomenclaturas que hoy son de las más
1:02:58utilizadas, pero ustedes podrán por allí
1:03:00ver algunas otras nomenclaturas que
1:03:02también se utilizan. Y esto de DD, que
1:03:05viene del inglés, eh se refiere a una
1:03:08discordancia entre el sexo genético, el
1:03:11gonadal y el genital. ¿Qué quiere decir
1:03:13esto? Quiere decir, por ejemplo, cuando
1:03:16tenemos individuos
1:03:1846x, pero cuyos genitales externos, en
1:03:21vez de ser femeninos, son masculinos o
1:03:24ambiguos. Es decir, no podemos decir si
1:03:26son completamente masculinos o
1:03:28completamente femeninos. Otra variante
1:03:31eh son los DSD 46Xi donde los genitales
1:03:35son femeninos o ambiguos en lugar de ser
1:03:38masculinos, como sería lo esperable. Y
1:03:42luego
1:03:44existen lo que llamamos DCD eh
1:03:47cromosómicas. ¿Qué quiere decir DCD
1:03:49cromosómicas? son estas anomalías de la
1:03:52diferenciación sexual que se deben a
1:03:54anomalías en los cromosomas y que pueden
1:03:57ser o mosaicismos o quimerismos.
1:04:00Quimerismos, por ejemplo, este que está
1:04:02acá, 46x 46xi, quiere decir que es un
1:04:06individuo que tiene algunas de sus
1:04:07células que tienen un cariotipo 46x y
1:04:11otras de sus células que con cariotipo
1:04:1346xi. Y esto se debe en general a la
1:04:17fusión de dos embriones. un embrión XX y
1:04:21un embrión
1:04:23XI muy tempranamente, por supuesto, en
1:04:25el desarrollo. Eso se llama quimerí. Eh,
1:04:29otra alternativa son los mosaicismos,
1:04:31por ejemplo, este caso donde un
1:04:34individuo tiene algunas de sus células
1:04:36que son 45x y otras de sus células que
1:04:39son 46xi. Y esto pudo haberse debido,
1:04:43por ejemplo, a que en una etapa temprana
1:04:47del desarrollo algunas células, por
1:04:50ejemplo, iban cuatro células en la etapa
1:04:53embrionaria de cuatro células. Hm.
1:04:56Una de esas células perdió el cromosoma
1:04:58I y dio origen a todas sus
1:05:01células eh descendientes con un
1:05:04cariotipo 45x. Las otras tres células
1:05:06dieron origen a células 46xi. Eh, eso se
1:05:09llama mosaicismo porque está originado a
1:05:12partir de una sola célula huevo o
1:05:14cigoto. Esto obviamente los quimerismos
1:05:17están formados a partir de dos células
1:05:20huevos ociotos.
1:05:24Muy bien. Entonces ahora vamos a ver un
1:05:28poco cómo todos estos mecanismos que yo
1:05:31les expliqué durante la diferenciación
1:05:33sexual pueden este ocurrir de manera
1:05:37anómala y dan origen a eh estos cuadros
1:05:41o estas condiciones que se conocen como
1:05:43intersexo o DSD.
1:05:46Y bueno, esto puede deberse a anomalías
1:05:50muy tempranas en cada una de las fases
1:05:52que mencionamos anteriormente, la fase
1:05:54indiferenciada, la fase de la
1:05:56diferenciación gonadal y la fase de la
1:05:58diferenciación genital puede haber
1:06:01anomalías. Vamos a ilustrar primero.
1:06:04Insisto, ustedes no tienen que hacer
1:06:08diagnóstico, no les vamos a pedir que
1:06:11hagan diagnóstico de DCD. Lo único que
1:06:14intentamos con esto es que ustedes
1:06:16comprendan como todos estos
1:06:18conocimientos de
1:06:19genética aplicados en forma conjunta con
1:06:22la embriología, la anatomía, la
1:06:25fisiología, explican la diferenciación
1:06:28sexual tanto normal como aquellas
1:06:31condiciones que se conocen como DCD. Hm.
1:06:35Entonces, ahora voy a ilustrar con
1:06:36algunos casos que vuelvo a insistir son
1:06:39solo ejemplos, no es que ustedes tengan
1:06:41que aprenderse de memoria estos ejemplos
1:06:43que yo voy a dar. Eh, y vamos a empezar
1:06:45por ejemplos que ilustran anomalías en
1:06:49esta primera fase del desarrollo, en la
1:06:51fase indiferenciada, cuando todavía no
1:06:54había ninguna diferencia en los esbozos
1:06:57de las gónas o de los genitales entre el
1:07:00embrión XX y el embrión Xi. Pero, ¿qué
1:07:03es lo que puede pasar pasar en ese
1:07:04momento? En ese momento normalmente
1:07:07deberían estar formándose los esbozos,
1:07:09deberían estar formándose las crestas
1:07:11gonadales, el conducto de Müller, el
1:07:13conducto de Golf, el cénuro genital, los
1:07:16esbozos de los genitales externos. Ahora
1:07:19bien, ¿qué pasa si, por ejemplo, hay un
1:07:22defecto temprano en la morfogénesis de
1:07:26los esbozos de los genitales
1:07:30intero en la morfogénesis de el
1:07:34cénurogenital o de los genitales
1:07:36externos? Y bueno, va a fallar la
1:07:39formación de sus derivados, pero no del
1:07:43resto de los esbozos eh genitales. Por
1:07:47ejemplo, les voy a dar un ejemplo acá,
1:07:49eh un defecto en la morfogénesis de el
1:07:52tubérculos genital, es decir, del esbozo
1:07:55del pene o del quiltis. ¿Qué es lo que
1:07:58pasa si por ejemplo falla alguno de
1:08:01estos factores FGF10 o alguno de estos
1:08:04otros factores están involucrados en la
1:08:08formación del tubérculo genital? Y
1:08:10bueno, obviamente no van a estar los
1:08:13derivados del tubérculo genital, o sea,
1:08:15en el caso de un varón vamos a tener una
1:08:18agenesia aislada del pene, como se ve
1:08:21acá. No hay pene, pero el resto se formó
1:08:25correctamente. Es decir, está el escroto
1:08:28perfectamente masculinizado y los
1:08:30testículos que están allí dentro del
1:08:33escroto. Hm. O sea, lo único que falló
1:08:36es la formación del falo, que da origen
1:08:39en el caso del varón. al pene, entonces
1:08:41va a haber una agenesia, una falta
1:08:44aislada del pene. Si fuera un individuo
1:08:47Xi, tendría esta falia eh estaría
1:08:51caracterizada por una falta del
1:08:52clítoris, pero el resto de los genitales
1:08:55estarían perfectamente feminizados.
1:08:58Y así podemos ver una serie de síndromes
1:09:04o de condiciones que se diagnostican en
1:09:07recién nacidos o más adelante en la
1:09:10vida que se deben a defectos en la
1:09:15morfogénesis temprana de los conductos
1:09:18internos o del senurogenital
1:09:21hidrogenitales externos. se manifiestan
1:09:24de esta manera y son debidos a anomalías
1:09:28eh a variantes patogénicas en estos
1:09:31genes que como ustedes pueden ver
1:09:34acá en su gran mayoría no están ni en el
1:09:38X ni en el I, sino que están en
1:09:39autozonas. Eh, por ejemplo, el gen WNT4
1:09:44que está en el brazo corto del cromosoma
1:09:461 en la región 3, banda 6, subbanda 1,
1:09:51subbanda 2. P 6.
1:09:59Y acá ustedes van a ver una columnita
1:10:01que yo les aconsejo que empiecen a
1:10:03familiarizarse. Eh, OMIM es una base de
1:10:06datos de enfermedades de causa genética,
1:10:11que es a la cual se puede acceder
1:10:13libremente por internet. Y cada uno de
1:10:16estos síndromes o condiciones está
1:10:18identificado con un código y allí
1:10:21ustedes van a poder leer las
1:10:22características clínicas, las
1:10:24características genéticas de esas
1:10:27condiciones. Entonces, estas son
1:10:29defectos muy tempranos en la
1:10:31morfogénesis, no tienen nada que ver con
1:10:34la producción de hormonas. La producción
1:10:36de hormonas en estos individuos no está
1:10:37afectada.
1:10:41Luego vamos a pasar a ilustrar qué es lo
1:10:45que ocurre cuando el defecto está en una
1:10:48etapa ulterior, o sea, los esbozos se
1:10:50formaron correctamente, pero tenemos
1:10:53algún problema en esta etapa, la etapa
1:10:56de la determinación gonadal, cuando la
1:10:59gónada tiene que diferenciarse en
1:11:01sentido testicular o en sentido
1:11:06ovárico. Esto es lo que se conoce como
1:11:08DCD. Disgenético. ¿Por qué disgenético?
1:11:12Génesis, formación, origen oo,
1:11:14formación. Los testículos o los ovarios
1:11:17no se formaron
1:11:19correctamente. Si hablamos de individuos
1:11:21XI o que tienen un cromosoma I, uno
1:11:24esperaría que se formen
1:11:27testículos. Si los testículos no se
1:11:29forman correctamente, o sea, si hay una
1:11:31disgenesia testicular y bueno,
1:11:34simplemente, ¿qué es lo que va a
1:11:35ocurrir?
1:11:37no va a haber la producción de hormonas
1:11:40testiculares esperada. Eh, tenemos que
1:11:43pensar en esto, lo que aprendimos de la
1:11:46diferenciación normal que nos enseñaron
1:11:48los experimentos eh de Jost hace 80
1:11:52años.
1:11:53Hm. Y si entonces la gónada que tiene el
1:11:58elotipo 46 que tiene el cromosoma ahí
1:12:01presente, pero que por alguno de los
1:12:03problemas que vimos eh es porque a lo
1:12:05mejor hay una delesión del genre, no
1:12:08está presente el gen SRI o el gen SRI
1:12:10tiene una variante patogénica o el gen
1:12:12Sox 9, WT1, cualquier otro de los genes
1:12:15que están involucrados en la
1:12:17diferenciación testicular, tiene una
1:12:19variante patogénica.
1:12:22que hace que el testículo no se forme
1:12:25correctamente. El resultado va a ser lo
1:12:27que aprendimos de Jos. Los genitales
1:12:30internos y externos no se van a
1:12:31masculinizar, van a ir más en sentido
1:12:34femenino y entonces van va a poder ser,
1:12:36si es un caso
1:12:38severo, una disenesia gonadal completa,
1:12:41es decir, no hay ni una célula
1:12:43testicular que se forne, vamos a tener
1:12:45una mujer con útero porque no tiene nada
1:12:47de andrógenos y nada de AMH. Si la
1:12:50digencia testicular es parcial, es
1:12:52decir, se formó un poco de testículo,
1:12:55pero
1:12:57insuficiente eh cantidad de producción
1:13:00hormonal AMH y testosterona, entonces
1:13:03los genitales no van a ser completamente
1:13:05masculinos porque no hubo suficiente MH
1:13:07testosterona, pero tampoco van a ser
1:13:09completamente femeninos porque hubo más
1:13:11AMH y testosterona de la necesaria para
1:13:14la diferenciación en sentido femenino. A
1:13:16eso llamamos genitales ambiguos o
1:13:19atípicos que ustedes
1:13:23tienen. Y así hay una serie, así como
1:13:26les mostré anteriormente para las
1:13:29anomalías de la primera etapa. Estas son
1:13:32las anomalías de esta segunda etapa,
1:13:34donde hay una serie de genes que están y
1:13:38pueden estar involucrados y en los
1:13:40cuales puede haber variantes patogénicas
1:13:42que expliquen un una DSD
1:13:48disgenética, una un intersexo o una
1:13:50anomalía de la diferensión sexual de
1:13:53tipo
1:13:55disgenética. ¿Y cuáles pueden ser los
1:13:58mecanismos patogénicos? Y bueno, puede
1:14:01haber una disgenesia gonadal, es decir,
1:14:02la gónada no se formó correctamente y
1:14:05así hay una serie de síndromes
1:14:08caracterizados. Alguno de esos síndromes
1:14:11se caracterizan solamente por la
1:14:13disgenesia gonadal y el fenotipo a nivel
1:14:17de los genitales, pero el resto del
1:14:20organismo no tiene ninguna otra
1:14:22anomalía. ¿Cuáles son esos casos? Y son
1:14:26los casos donde las variantes
1:14:28patogénicas afectan a genes cuya
1:14:31expresión se limita a las gónas, por
1:14:34ejemplo, este rey. Entonces vamos a
1:14:37tener este síndrome que lo único que
1:14:39tiene son la anomalía del testículo y de
1:14:42los genitales, pero el resto del
1:14:43organismo no tiene anomalías. En cambio,
1:14:46no voy a leer toda la tabla, pero si
1:14:49tomamos este gen acá, bueno, resulta que
1:14:52este gen está involucrado en el
1:14:54desarrollo del sistema nervioso central.
1:14:56Entonces, cuando se produce una variante
1:14:58patogénica, no solo que los testículos
1:15:01no se forman bien, no producen hormonas
1:15:02testiculares y anomalías genitales, sino
1:15:05que también hay un retraso
1:15:07neuromadurativo en ese individuo. O en
1:15:09este otro hay una
1:15:12neuropatía eh que se llama neuropatía
1:15:15minifascicular cuando está mutado,
1:15:18cuando hay una variante patogénica en
1:15:19este gen acá.
1:15:22Eh, también puede haber un fenotipo que
1:15:26no es una digesia gonadal simple, sino
1:15:29que hay, por ejemplo, tejido ovárico y
1:15:31testicular en el mismo
1:15:33individuo. Y esto puede ser con
1:15:35presencia o sin presencia de ese rey. ¿Y
1:15:38a qué puede deberse? Bueno, obviamente
1:15:40cuando es eh sin presencia de SRI, eso
1:15:44puede deberse a anomalías en algún otro
1:15:47gen como son SOC 9, SOC 10, RSPO1, WNT4,
1:15:52etcétera. Como ustedes verán acá, estos
1:15:54genes pueden estar en alguno de los
1:15:56cromóas sexuales, como SRI Ri que está
1:15:58en el cromosoma I, DAX 1, que está en el
1:16:00cromosoma X, ATRX que está en el
1:16:02cromosoma X, pero puede estar también en
1:16:05algunos otros genes que están en
1:16:07autosomas como SOC 9, que está en el
1:16:09cromosoma
1:16:1017, DHH en el cromosoma 12 y así
1:16:15sucesivamente. Esta es la localización
1:16:17citogenética y si ustedes se meten en
1:16:20internet en la página web de OMIM, van a
1:16:22poder ver clicando en el código
1:16:25correspondiente eh la descripción
1:16:28completa del fenotipo anatómico, del
1:16:30fenotipo funcional y de las
1:16:32características genéticas de
1:16:34estos individuos.
1:16:37También puede haber anomalías que estén
1:16:40limitadas a la última etapa, es decir,
1:16:43los esbozos se formaron
1:16:46correctamente, eh las gonadas se
1:16:48formaron, pero las hormonas o no se
1:16:51producen o no actúan normalmente. Es
1:16:55decir, hay una falla en la síntesis o
1:16:57hay una falla en los receptores de esas
1:16:59hormonas. Vamos a ver algunos ejemplos y
1:17:02esto es lo que se conoce como DCD no
1:17:05disgenéticas. ¿Por qué? porque no hay
1:17:07una digescia, las gonadas se forman,
1:17:10pero o bien hay un defecto aislado en la
1:17:14producción de los
1:17:15esteroides sexuales como son la
1:17:19testosterona
1:17:21eh y algunos otros esteroides sexuales.
1:17:25O bien la testosterona se forma, pero
1:17:28hay una insensibilidad a esa
1:17:31testosterona. Ya vamos a ver el ejemplo,
1:17:34por variantes patogénicas en el receptor
1:17:37de los andrógenos. O bien hay defectos
1:17:39en la síntesis de la MH o en su
1:17:41receptor. Empecemos con algunos
1:17:44ejemplos. Empecemos con el ejemplo de
1:17:47que las crestas gonadales se formaron.
1:17:50ocurrió la diferenciación testicular
1:17:52cómo tenía que ocurrir gracias a SRI,
1:17:54SOC 9 y otra serie de genes, pero
1:17:57resulta que las células de Lady de esos
1:18:00testículos tienen alguna mutación,
1:18:03alguna variante patogénica en alguna de
1:18:06esa serie de proteínas o enzimas que yo
1:18:08les dije que está involucrada en la
1:18:11síntesis de testosterona. ¿Qué es lo que
1:18:13va a ocurrir? no hay suficiente síntesis
1:18:16de testosterona y por lo tanto eso se
1:18:19llama hipoandrogenismo, es decir, hipo
1:18:21quiere decir menos en menos cantidad de
1:18:24andrógenos que las necesarias para la
1:18:26masculinización de los genitales
1:18:28internos y externos. Por lo
1:18:30tanto, si el hipoconadismo es si el
1:18:33hipoantroganismo, perdón, es severo, es
1:18:35decir, que no se produce nada de
1:18:37testosterona, vamos a tener una recién
1:18:39nacida mujer, pero una mujer sin útero.
1:18:42¿Por qué una mujer sin útero? Porque los
1:18:45testículos que están presentes en estos
1:18:47individuos, y fíjense ustedes que yo les
1:18:48digo son mujeres porque sus genitales
1:18:51externos son totalmente femeninos, pero
1:18:54sin
1:18:55útero, a pesar de tener testículos, eh
1:18:59no tienen, perdón, no son mujeres a
1:19:01pesar de tener testículos y no tienen
1:19:03útero. ¿Por qué? Porque las células de
1:19:05Certory produjeron normalmente MH, el
1:19:07receptor de la MH funciona correctamente
1:19:10y por lo tanto los conductos de Mer
1:19:12entran en regresión. Entonces tenemos
1:19:14una mujer XI sin útero. No deja de ser
1:19:18mujer porque sus genitales externos son
1:19:20perfectamente femeninos. H Pero bueno,
1:19:22no tiene
1:19:25útero e tiene testículos en su en su
1:19:29abdomen. Ahora bien, ese
1:19:31hipoandrogenismo puede ser menos severo,
1:19:33es decir, puede ser que se forme el
1:19:35testículo y que esas células de Lady
1:19:37lleguen a producir un poco de
1:19:38testosterona. un poco de testosterona
1:19:40que no es suficiente para provocar una
1:19:43virilización completa, una
1:19:45masculinización completa de los
1:19:46genitales. Eh, y por lo tanto los
1:19:48genitales quedan ambiguos. ¿Por qué?
1:19:50Porque hay menos testosterona de la
1:19:53necesaria para que los genitales se
1:19:55masculinizen, pero más testosterona de
1:19:58la necesaria para que los genitales
1:19:59queden completamente femeninos.
1:20:01Entonces, vamos a tener genitales
1:20:03externos ambiguos en un individuo XI
1:20:0646XI con testículos, pero sin útero.
1:20:09¿Por qué? Porque lo mismo que expliqué
1:20:11anteriormente, la AMH provoca la
1:20:13regresión de los conductos de me otra
1:20:17posibilidad es que los andrógenos se
1:20:20produzcan normalmente en el testículo,
1:20:22pero que la variante patogénica esté en
1:20:25el receptor de los andrógenos. Y
1:20:28entonces vamos a tener un eh fenotipo
1:20:32anatómico similar al que si no hubiera
1:20:35andrógenos. Es decir, si la
1:20:38insensibilidad a los andrógenos es
1:20:40completa, o sea, la actividad del
1:20:42receptor de andrógenos es nula, vamos a
1:20:44tener genitales externos femeninos, o
1:20:47sea, una mujer, pero como ya vimos en
1:20:50los casos anteriores, sin útero. ¿Por
1:20:52qué? Porque las células de Certolis
1:20:54produjeron normalmente, que provocó la
1:20:57regresión de los conductos de
1:21:00Müller. Cuando hay una actividad del
1:21:03receptor de andrógenos que es
1:21:05insuficiente, o sea, insensibilidad de
1:21:07los andrógenos, pero parcial, o sea, que
1:21:09hay alguna actividad remanente del
1:21:11receptor de andrógenos, entonces los
1:21:15genitales externos no van a ser ni
1:21:18completamente masculinos ni
1:21:20completamente femeninos. O sea, vamos a
1:21:22tener genitales externos ambiguos sin
1:21:28útero. ¿Qué es lo que pasa en el otro
1:21:31caso? Supongamos que los testículos
1:21:33producen andrógenos normalmente y el
1:21:35receptor andrógeno funciona normalmente,
1:21:37es decir, los genitales externos se
1:21:39virilizan, pero falla la producción de
1:21:43AMH por las células de sertori o bien
1:21:46hay una anomalía en el receptor de la
1:21:49AMH, o sea, una insensibilidad o
1:21:52resistencia a la AMH. Bueno, en ese caso
1:21:54vamos a tener un
1:21:57varón con
1:21:59útero. ¿Por qué? eh porque eh la MH fue
1:22:05insuficiente o no actuó por una
1:22:08resistencia a nivel del órgano blanco,
1:22:11es decir, de los conductos de Müler.
1:22:12Esto se conoce como síndrome de
1:22:15persistencia de los conductos de
1:22:18Mler. Son casos todos estos que yo estoy
1:22:21mencionando muy poco
1:22:25frecuentes y pueden deberse, como dije
1:22:29anteriormente, eh a variantes en el gen
1:22:34de la MH o en el gen del receptor tipo
1:22:37dos de la AMH. Ambos están, como ya
1:22:41había mencionado, en autozoma.
1:22:45Y esta tabla entonces resume un poco e
1:22:49ilustra algunos ejemplos de anomalías en
1:22:54genes involucrados, ya sea en la
1:22:57esteroidogénesis, en el receptor de
1:22:59andrógenos, en la MH o en su receptor
1:23:02que provocan trastornos en la síntesis
1:23:05de andrógenos, en la sensibilidad de los
1:23:08andrógenos o en la vía de la hormona
1:23:11antimuleriana. Es decir, son anomalías
1:23:15de la diferenciación
1:23:17sexual 46xi, pero de tipo no
1:23:24disgenético. Y vean ustedes eh algunos
1:23:28ejemplos ilustrativos de lo que es el
1:23:30síndrome insensibilidad de los
1:23:31andrógenos, donde claramente los
1:23:33genitales, esta es una insensibilidad
1:23:35completa a los andrógenos, los genitales
1:23:39eh son
1:23:41femeninos, pero esta persona tiene en su
1:23:45abdomen testículos que producen AMH, es
1:23:49decir, que produjeron AMH durante toda
1:23:51la vida fetal y sobre todo en el periodo
1:23:54de la semana. semana 7, 8 y 9 de vida
1:23:57intrauterina que hizo que los conductos
1:24:00de Müen entren en regresión. Por lo
1:24:03tanto, se trata de una mujer, pero sin
1:24:07útero. Si uno le mide los niveles
1:24:10hormonales, le hace un análisis de
1:24:11sangre a una paciente de estas
1:24:15características, la testosterona y la MH
1:24:18están en el rango masculino, porque esta
1:24:20persona tiene testículos en su abdomen.
1:24:23Ahora, lo que no tiene es bello puviano.
1:24:25Fíjense ustedes, ¿por qué no tiene bello
1:24:26puviano? Porque el bello puano necesita
1:24:29para desarrollarse de la acción de los
1:24:30andrógenos y estas personas tienen una
1:24:34insensibilidad o resistencia a los
1:24:36andrógenos. Desde el punto de vista
1:24:39genético, es un ejemplo
1:24:43típico de las enfermedades ligadas al
1:24:48cromosoma X, es decir, transmitidas por
1:24:50el cromosoma X. Y vamos a tomar este
1:24:53ejemplo de esta familia H donde
1:24:57tendríamos por un lado a este varón
1:25:02con un cromosoma X y un cromosoma I. El
1:25:06receptor de andrógenos dijimos que es
1:25:09una proteína codificada por un gen que
1:25:12está en el brazo largo del cromosoma X.
1:25:16Por lo tanto, los varones normalmente
1:25:19tienen una sola dosis, o sea, son
1:25:24emisigotas para el gen del receptor de
1:25:27andrógenos que está presente en el
1:25:28cromosoma X. El cromosoma I no posee ese
1:25:31gen. Por otro
1:25:33lado, las mujeres tienen una doble dosis
1:25:37del receptor de andrógenos, una en cada
1:25:40uno de los cromosomas X. Hm. Una mujer
1:25:43normal va a tener dos dosis de el
1:25:48receptor de andrógenos normal. Acá eh
1:25:51esquemáticamente hemos puesto un signo
1:25:53más al eh alo normal. Hm. Entonces, acá
1:25:58teníamos un individuo varón con una
1:26:00dosis del receptor de andrógenos normal
1:26:03y un una mujer con dosis del receptor de
1:26:06andrógenos normales. Ahora bien, podemos
1:26:09tener este caso
1:26:11acá donde
1:26:14eh la esta mujer es portadora. El
1:26:18símbolo este ya lo vamos a ver más
1:26:21detalle, pero el símbolo
1:26:24eh este puntito en el medio significa
1:26:29que es portadora de un alelo que acá
1:26:33pusimos ar-R quiere decir que no tiene
1:26:38un gen del receptor de andrógeno normal.
1:26:42Bueno, en la mujer no va a tener, en
1:26:45esta mujer no va a tener demasiado
1:26:47impacto porque el otro alelo sí está
1:26:50normal, por lo tanto esa mujer va a
1:26:52tener bello puviano, va a tener el
1:26:54efecto androgénico que tiene normalmente
1:26:57una mujer. Pero, ¿qué es lo que ocurre
1:27:01si este individuo acá eh recibe
1:27:05obviamente ese Xi va a recibir el
1:27:08cromosoma I de su padre?
1:27:11que no tiene receptor de andrógenos,
1:27:13porque en el cromosoma I normalmente no
1:27:15hay el gen del receptor de andrógenos,
1:27:18pero de su madre recibe el cromosoma
1:27:22X ar- es decir, aquel cromosoma X que
1:27:26tiene un gen del receptor de andrógenos
1:27:29mutado, un gen con una variante
1:27:33patogénica. Va a ser un
1:27:35emisigota mutado. Este era un hemisigota
1:27:38normal. ¿Por qué? porque tenía el
1:27:40receptor de andrógenos normal, pero este
1:27:43individuo acá va a ser un emisigota
1:27:46mutado. ¿Por qué? Porque no tiene un
1:27:49receptor, un gen del receptor de
1:27:51andrógenos normal. va a dar este
1:27:56cuadro, o sea, es
1:27:58transmitido por el X de la
1:28:01madre y se manifiesta en un individuo
1:28:05XI, que uno hubiera esperado que fuera
1:28:07varón, pero que resultó siendo mujer por
1:28:09justamente esta variante en el receptor
1:28:12de andrógenos. Esta misma
1:28:16pareja puede haber tenido como en este
1:28:18caso, un hijo Xi varón igual a su padre.
1:28:24¿Por qué? Porque recibió el cromosoma I
1:28:27de su
1:28:28padre y recibió de su madre el cromosoma
1:28:33X normal con el receptor de andrógenos.
1:28:37Entonces, termina siendo un individuo X
1:28:40con receptor de andrógenos normal y
1:28:42igual que su padre. Y pueden tener
1:28:46también esta misma pareja, una mujer
1:28:49portadora igual que su madre. ¿Por qué?
1:28:52Porque va a recibir de su padre el
1:28:55cromosoma X con el gen del receptor de
1:28:58andrógenos normal y de su madre el
1:29:01cromosoma X con el receptor de
1:29:03andrógenos con la variante patogénica.
1:29:07Desde el punto de vista
1:29:09genotípico va a ser parecida a su madre
1:29:12y desde el punto de vista
1:29:13fenotípico también.
1:29:17Hm. Es decir, va a ser una
1:29:21portadora. A su vez esta portadora puede
1:29:23dar las cuatro variantes, como ya hemos
1:29:26analizado en esta generación. Es decir,
1:29:29un una mujer Xi con variante patogénica
1:29:34del receptor de andrógenos, una mujer XX
1:29:37portadora, un
1:29:40varón
1:29:42Xi normal, hemisigota normal y una mujer
1:29:47homozigota porque tiene los dos
1:29:52cromosomas normales, los dos cromosomas
1:29:54X con un receptor de andrógenos
1:29:56normales. Entonces, acá tenemos una
1:29:58homocigota normal, acá tenemos un
1:30:01emisigota normal, acá tenemos una
1:30:05heterogigota portadora y acá tenemos una
1:30:08emitigota afectada.
1:30:14Y
1:30:16finalmente otra posibilidad que hay es
1:30:19hasta acá hemos
1:30:21visto individuos X y en los cuales la
1:30:26producción de hormonas fue
1:30:28insuficiente. Ahora vamos a ver
1:30:30individuos XX con una producción
1:30:32excesiva de andrógenos que provoca una
1:30:35masculinización de un feto que uno no
1:30:38esperaría en principio que se
1:30:39masculinice porque es xx. Y hay
1:30:42diferentes causas. Insisto nuevamente,
1:30:45ustedes no tienen que saber la clínica
1:30:48ni las causas, simplemente son
1:30:50ilustraciones para que entiendan lo que
1:30:53vinimos
1:30:55explicando. Acá estaríamos ante el caso
1:30:58de un
1:30:59embrión
1:31:01feto
1:31:0446x, en el cual se formaron los ovarios.
1:31:09Los ovarios, obviamente, entre la
1:31:11séptima y novena semana no producen AMH,
1:31:14por lo tanto, este estos individuos
1:31:17desarrollan el útero normalmente, pero
1:31:21tienen alguna fuente excesiva de
1:31:23andrógenos.
1:31:25La más común desde el punto de vista
1:31:27genético es la hiperplasia suprarrenal
1:31:31congénita, donde hay un trastorno en la
1:31:35síntesis de esteroides, en la
1:31:37esteroidogénesis que yo les mencioné
1:31:39anteriormente, que provoca un exceso de
1:31:42producción de andrógenos. En vez de ser
1:31:44una falla en la producción de
1:31:46andrógenos, una falta en la producción
1:31:48de andrógenos, es un exceso en la
1:31:50producción de andrógenos.
1:31:52Hay otras menos comunes como son la
1:31:54deficiencia de la aromatasa que también
1:31:56produce un exceso de andrógenos. O puede
1:31:58haber causas eh no genéticas como son
1:32:02tumores que se desarrollan durante el
1:32:04embarazo en la madre o en el feto y que
1:32:06producen andrógenos, tumores
1:32:09androgenizantes. Entonces, tenemos un
1:32:11exceso de andrógenos en un individuo XX
1:32:14que lo que hace es que los genitales
1:32:16externos se masculinizen. Eh, recordemos
1:32:20los experimentos de Jost y lo vamos a
1:32:22entender perfectamente. No importa si
1:32:25hay o no hay ovarios, lo importante es
1:32:27que si hay testosterona, los genitales
1:32:31se van a
1:32:34masculinizar. Eh, como dije,
1:32:36la forma genética, la causa genética más
1:32:40frecuente es la hiperplasia suprarrenal
1:32:42congénita. Y en casos muy severos, vean
1:32:44ustedes, eh esta es una recién nacida XX
1:32:48y tiene los genitales prácticamente
1:32:51completamente masculinizados. Obviamente
1:32:53lo que no tiene son
1:32:55testículos, o sea, tiene ovarios. Eh, y
1:32:58en estos casos eh se puede eh resolver
1:33:02esto quirúrgicamente y se recomienda la
1:33:05crianza en sexo
1:33:08femenino. Entonces esta tabla ilustra
1:33:12algunos ejemplos de DSD 46x con exceso
1:33:18androgénico.
1:33:21Los genes involucrados, como ustedes ven
1:33:23acá, hay diferentes genes que pueden ser
1:33:25responsables de la hiperplasia
1:33:27suprarrenal congénita. Este es el más
1:33:31frecuente y todos estos genes, como
1:33:33ustedes ven, están en autotonas, o sea,
1:33:38que la mayoría de estos
1:33:42defectos suelen ser suelen transmitirse
1:33:45en forma autosómica recesiva, es decir,
1:33:48tienen que estar los dos alelos
1:33:51afectados para que se manifieste. Y aquí
1:33:55abajo causas que no son genéticas,
1:33:57porque no todo es genético en la
1:34:01vida. Muy bien. Entonces, ¿cómo eh se
1:34:06hace el diagnóstico desde el punto de
1:34:08vista genético en estos individuos?
1:34:11Bueno, primero lo que hace falta siempre
1:34:13es lo que se llama el fenotipado, es
1:34:15decir, la
1:34:17caracterización fenotípica del
1:34:19individuo. Eh, hay que examinarlo, esto
1:34:22ustedes van a aprender más adelante en
1:34:24la carrera, hacer el examen físico, el
1:34:27interrogatorio, etcétera, etcétera. Y
1:34:30con
1:34:31eso estudios por imágenes, estudios
1:34:35hormonales de laboratorio y con eso se
1:34:39describe el fenotipo del paciente, el
1:34:42fenotipo sea
1:34:44anatómico,
1:34:45radiológico, eh hormonal del
1:34:50paciente, para lo cual cada vez más se
1:34:54utilizan términos estándar que, como
1:34:57ustedes ya vieron En una clase
1:35:02previa existen estos términos que se
1:35:05llaman HPO eh de
1:35:09de son son términos estándares que
1:35:13ustedes pueden encontrar en esta en este
1:35:16sitio web donde para cada una de las
1:35:19anomalías existe un término que está
1:35:21codificado. como un diccionario de
1:35:24términos
1:35:25estándar, estándar para eh describir ya
1:35:29sea la anatomía, los hallazgos
1:35:30radiológicos, los hallazgos de
1:35:32laboratorio,
1:35:35etcétera. Luego con todo esto se orienta
1:35:39el análisis
1:35:41genotípico, comenzando en general por
1:35:45ver cómo es el cariotipo, para lo cual
1:35:48hay diferentes técnicas para utilizar a
1:35:51utilizar. Ustedes ya las van a ver en
1:35:55han visto algunas de ellas y vamos a ver
1:35:57otras con más detalle en clases
1:36:00próximas. Eh, pero es importante saber
1:36:02si se trata de un individuo 46x, 46xy o
1:36:06con alguna DSD cromosómica, como ya
1:36:10dije, o con alguna delesión en alguno de
1:36:13los autosomas donde están los genes
1:36:15involucrados en la diferenciación
1:36:17testicular, la síntesis hormonal, los
1:36:21receptores de esas hormonas y luego si
1:36:24con esto no es suficiente para explicar
1:36:27el cuadro fenotípico, entonces se hace
1:36:30La secuenciación del
1:36:33ADN hoy en día, salvo raros casos en los
1:36:37cuales se utiliza la estrategia de gen
1:36:40candidato utilizando la secuenciación de
1:36:43de sangre, en general se hace una
1:36:46secuenciación masiva en paralelo e en
1:36:49las siglas en inglés ngs o secuenciación
1:36:52de próxima generación que analiza muchos
1:36:56genes al mismo tiempo. Se pueden
1:36:58analizar, por ejemplo, todos los genes
1:37:00que yo mencioné en las diferentes tablas
1:37:02anteriormente, todos en un solo
1:37:06eh
1:37:07procedimiento de estudio
1:37:11genético. Y ahora les voy a mostrar
1:37:14simplemente eh a modo ilustrativo un
1:37:17ejemplo eh de cómo sería. Supónganse que
1:37:20llega al consultorio un adolescente eh
1:37:23de sexo femenino de 14 años que consulta
1:37:26porque no ha tenido desarrollo puberal.
1:37:29Es decir, ya a los 14 años una
1:37:32adolescente debería tener desarrollo
1:37:34mamario y en la gran mayoría de los
1:37:36casos incluso haber tenido su primera
1:37:39menstruación. Entonces esta eh
1:37:41adolescente tiene una un retraso
1:37:44puberal. ese retraso puberal, el término
1:37:48HPO, retraso pulveral está codificado,
1:37:51eh,
1:37:54HP00823. Entonces, si utilizamos ese
1:37:56término, luego para el análisis genético
1:37:58se facilita la búsqueda del gen de
1:38:01interés. Y otra de las cosas que tiene
1:38:04este adolescente es una telarca
1:38:07retrasada. Telarca quiere decir
1:38:08desarrollo del botón mamario, desarrollo
1:38:11de la mama. Llegó a los 14 años, no
1:38:13tiene desarrollo mamario. Eso es una
1:38:15telarca retrasada que tiene su código
1:38:19HPO. Por otro lado, no tenía otros
1:38:22antecedentes patológicos ni ni
1:38:24familiares de relevancia. se le hace un
1:38:27una ecografía abdominopelviana y se
1:38:29encuentra un útero de características
1:38:32infantiles porque, bueno, ella tiene
1:38:34todas sus características en realidad
1:38:36infantiles, prepuverales, no ha empezado
1:38:38el desarrollo
1:38:40puberal. En la ecografía no se observa
1:38:43si hay ovarios o no. No se no se logra
1:38:46observar la presencia de ovarios.
1:38:48Y cuando se le hace un estudio de
1:38:51análisis hormonales, se ve que tiene una
1:38:54FCH y una LH muy elevadas. Eh, eso tiene
1:38:59también un término HPO para cada una de
1:39:02ellas. Tiene un estradiol muy bajo,
1:39:06también tiene un término
1:39:08HPO adecuado, tiene una mh no
1:39:12detectable, muy baja, igual que el
1:39:13estradiol, no detectable ninguno de los
1:39:15dos. Entonces, eso tiene un término HPO
1:39:18que se llama en este caso disminución de
1:39:20MH y tiene ese código HPO y además tiene
1:39:24una testosterona no detectable, o sea,
1:39:26una una testosterona baja que tiene su
1:39:29término HPO.
1:39:31Se le hace entonces con todo esto una
1:39:33biopsia de la gónada para tratar de eh
1:39:36por histología eh por un estudio anátomo
1:39:39patológico, tratar de definir qué tipo
1:39:43de DSD se trata y se demuestra que hay
1:39:46una disgenesia gonadal.
1:39:49Entonces tenemos acá
1:39:51una paciente que es en definitiva
1:39:5546
1:39:57Xi que tiene una digescia con Adalpura,
1:40:00o sea, no tiene nada de tejido
1:40:01testicular. ¿Qué es lo que está
1:40:03justificando? que tenga sus genitales
1:40:06internos y externos femeninos, porque
1:40:09nunca hubo testosterona, nunca hubo
1:40:12MH y que llegado a los 14 años no
1:40:15desarrolle ni las mamas ni el útero, eh,
1:40:19que queden infantiles porque le falta,
1:40:21ustedes saben que para desarrollar el
1:40:23útero y las mamas hacen falta estrógenos
1:40:26que vienen normalmente de los ovarios.
1:40:29Como esta persona no tiene ni testículos
1:40:32ni ovarios, no tiene ninguna fuente de
1:40:35estrógenos, o sea, llegamos a un
1:40:37diagnóstico clínico de DSD por dignesia
1:40:41gonadal sin afectación de otros
1:40:43sistemas. El resto, la adolescente, era
1:40:45una
1:40:46niña perfectamente normal en los otros
1:40:50aspectos. Eh, entonces, ¿dónde está el
1:40:53problema? Bueno, tenemos que pensar en
1:40:55lo que aprendimos anteriormente. El
1:40:57problema está seguramente en el en la
1:41:00etapa de la determinación de la gonada,
1:41:02de la diferenciación gonadal eh en un
1:41:06individuo XI eh en
1:41:09quien alguno de todos estos procesos
1:41:11tiene que haber
1:41:13fallado. El
1:41:15cariotipo acá en nuestro país se utiliza
1:41:19en primera instancia el cariotipo
1:41:21tradicional. Eh, y entonces el
1:41:26cariotipo, que es un estudio cromosómico
1:41:29que se realiza en linfocitos de sangre
1:41:31periférica, es decir, se le saca sangre
1:41:33al paciente, eh se toman los linfocitos,
1:41:37se cultivan de una manera especial y se
1:41:40separan los cromosomas y además se hace
1:41:43una tinción que se llama tinción de
1:41:45bandeo. Existen diferentes bandeos,
1:41:49bandeo G, bandeo C. Ustedes van a ver
1:41:52esto más
1:41:53adelante. En este caso se utilizó un
1:41:57cariotipo con una técnica de bandeo con
1:41:59un nivel de resolución de 400 a 550
1:42:03bandas. Ustedes entenderán que cuanto
1:42:05más
1:42:07eh fino es el bandeo, vamos a tener más
1:42:10cantidad de bandas y vamos a poder
1:42:11darnos cuenta si falta o no un pedacito
1:42:14del
1:42:16cromóo. En este caso se observaron 50
1:42:19células y el cariotipo fue 46xi en las
1:42:2250 células. Esta es la manera en que se
1:42:24denomina eh la nomenclatura de un
1:42:28cariotipo con estas características.
1:42:31Eh, en algunos otros casos uno lo que
1:42:34puede hacer es directamente el arrey
1:42:37CGH. Hm. Eso no quiero entrar en
1:42:41detalles, pero va a depender mucho de la
1:42:43disponibilidad. Hay algunos países donde
1:42:46eh no hay problemas económicos y la
1:42:48disponibilidad de la raíz
1:42:50cgh es mayor que la del cariotipo que
1:42:54requiere que una persona, que la raíz se
1:42:56hace con una máquina. El cariotipo es
1:42:59una persona prácticamente que se tiene
1:43:00que poner a mirar las 50 células. lleva
1:43:03mucho
1:43:06tiempo. Entonces decía, si no se
1:43:08encontró ninguna cosa en el cariotipo eh
1:43:12por aray cgh, eh, perdón, en el
1:43:15cariotipo por tradicional, entonces
1:43:19podemos sospechar que puede haber alguna
1:43:22pérdida o alguna
1:43:24ganancia de secuencias del ADN que sea
1:43:28demasiado pequeña como para ser
1:43:30detectada en un cariotipo convencional,
1:43:34pero que pueda llegar a ser detectada en
1:43:36un
1:43:37microarrey. Entonces, en este caso eh
1:43:42ilustrativo se hace un rey CGH. CGH
1:43:46quiere decir hibridación genómica
1:43:50comparativa. ¿Qué es lo que hace la
1:43:52hibridación genómica comparativa basada
1:43:55en arrey? Lo que
1:43:58hace, lo que permite es identificar,
1:44:01también se hace con ADN de sangre
1:44:03periférica y permite identificar
1:44:07comparando el genoma de este individuo
1:44:10con un genoma de referencia, un genoma
1:44:13normal, si hay pérdidas o ganancias de
1:44:16material
1:44:17genómico. Eh, en este caso se utilizó
1:44:21esta plataforma que es una plataforma
1:44:23comercial. Hm.
1:44:26permite una resolución de 100 kbases. Es
1:44:30decir, si el
1:44:32exceso o la falta, la pérdida de
1:44:37secuencias está por encima de 100,000
1:44:40pares de bases, este a raíz lo va a
1:44:43detectar que está por debajo de 100000
1:44:45pares de bases. Es decir, si se
1:44:47perdieron 50,000 pares de bases, lo cual
1:44:49es bastante, ¿no? Imagínense, una
1:44:51mutación puntual es un par de bases.
1:44:55Eh, bueno, esto este esta técnica
1:44:58detecta cuando las pérdidas o ganancias
1:45:01de material genético exceden las 100
1:45:05kbases. Existen otras técnicas de raíz
1:45:09cghes y entonces pueden detectar
1:45:12pérdidas o ganancias más pequeñas.
1:45:14Bueno, en este caso no se detectó
1:45:16ninguna pérdida ni ganancia de material
1:45:20genético, por lo menos de 100 kbas
1:45:22bases. Por lo tanto, se informa de esta
1:45:24manera. Esta es una rey que demuestra la
1:45:26presencia de un cromosoma X y de un
1:45:28cromosoma I. O sea, por uno, dice un
1:45:31cromosoma X y un cromosoma I. Y
1:45:33demuestra la presencia de los cromosomas
1:45:361 a 22 en doble dosis. Hm. O sea,
1:45:43hay un carotipo 46 Xi, 44
1:45:50autosomas y un par sexual. O sea, la
1:45:54conclusión es que no se han detectado ni
1:45:55pérdida ni ganancia de material genómico
1:45:58en la muestra
1:45:59analizada. Entonces, hasta ahora el
1:46:01cariotipo fue normal, la raíz GH fue
1:46:04normal. ¿Qué hacemos? Vamos a ver si hay
1:46:06alguna variante génica más pequeña en
1:46:09alguno de los
1:46:10genes. Eh, y así como tiene una
1:46:13vigenesia gonadal y no tiene ninguna
1:46:15otra cosa en los otros órganos que no
1:46:18sean gónadas o
1:46:20genitales, sospechamos que pueda tener
1:46:23algo en el SRI, a lo mejor una delesión
1:46:26del genre. El GN SREI mide mucho menos
1:46:29de 100 kbases, o sea, que si tiene una
1:46:31delesión del GN SRE rey, no se va a
1:46:34detectar en el array que yo les mostré
1:46:36anteriormente.
1:46:38Bueno, en este caso, entonces, ¿qué es
1:46:40lo que se le hace? Se le hace una PCR
1:46:43para amplificar el GNR también en ADN de
1:46:47sangre periférica. eh la misma muestra
1:46:49que teníamos que y que se hizo la raíz
1:46:52cgh, se puede hacer un una PCR para
1:46:56tratar de amplificar ese rey. ¿Y qué es
1:46:58lo que pasa? Cuando vemos acá está acá
1:47:02la muestra de la paciente y se ponen
1:47:05controles. Este es el control de un
1:47:07individuo 46x normal y el control de un
1:47:10individuo 46xi normal. ¿Qué es lo que
1:47:13vamos a encontrar?
1:47:15Se amplifica el gen SRI y se amplifica
1:47:18otro gen, en estos casos un gen control
1:47:20que está presente en el cromosoma 3. Eh,
1:47:23todos estos recaudos se toman, como
1:47:26ustedes ya han visto, cuando uno hace
1:47:27una PCR, para asegurarse que de que si
1:47:30uno no encuentra algo es porque
1:47:32realmente no está y no es porque falló
1:47:35algo en la técnica. Entonces, ¿qué es lo
1:47:39que uno espera encontrar en un individuo
1:47:4146x normal? Uno espera que el gen del
1:47:44cromosoma 3 se amplifique, pero que el
1:47:47SRI no, porque el SRI está en el
1:47:49cromosoma I. En un individuo 46xi
1:47:52normal, espera que se amplifique el gen
1:47:55del cromosoma A3 y se amplifique el SRI.
1:47:57Y en la paciente, ¿qué fue lo que
1:47:59encontramos? Algo igual que en el 46xi
1:48:02normal. O sea, ¿cuál es la conclusión de
1:48:05este estudio? Es que el gen SRI en esta
1:48:07paciente 46xi está presente. Ahora bien,
1:48:11¿eso quiere decir que está normal? no
1:48:13quiere decir que está presente, no
1:48:15descarta la existencia de una variante,
1:48:17por ejemplo, una dos, tres pares de
1:48:19bases que no afecten la amplificación
1:48:22por
1:48:24PCR o en las regiones reguladoras de
1:48:27este género.
1:48:28H. Entonces, ¿qué es lo que hacemos?
1:48:31hacemos un estudio de NGS, es decir, una
1:48:35secuenciación masiva en paralelos que
1:48:38analiza un montón de genes. Fíjense
1:48:41ustedes, en este caso, eh se
1:48:44analizaron todos los genes del exoma. Eh
1:48:48por eso esta técnica se llama
1:48:50secuenciación del exoma completo y se
1:48:52utiliza esta sigla W s.
1:48:56se hace un exoma
1:48:58completo y claro, cuando se hace un
1:49:00exoma completo, uno está estudiando
1:49:02todos los genes de este individuo.
1:49:04Ahora, ¿qué es lo que ocurre cuando uno
1:49:06compara el exoma de un individuo con el
1:49:09exoma de
1:49:10referencia? Eh, ese exoma que uno dice,
1:49:12"Bueno, este es un hexoma normal."
1:49:14Bueno, pero hay diferencias entre los
1:49:17individuos. Más allá de la diferencia
1:49:19que puede haber a nivel a nivel de la
1:49:21patología que uno está estudiando, los
1:49:23individuos son diferentes. Uno es más
1:49:24alto, otro es más bajo. Uno tiene ojos
1:49:26celestes, el otro tiene ojos marrones,
1:49:28eh, etcétera, etcétera. Entonces, cuando
1:49:30uno compara el exoma del paciente con un
1:49:36exoma llamado de referencia, que
1:49:39es, entonces va a encontrar un montón de
1:49:42variantes, pero no quiere decir que esas
1:49:44variantes son todas causas de
1:49:45enfermedad. Eh, fíjense ustedes, en este
1:49:47caso se encontraron
1:49:5091,000 y pico de variantes
1:49:53en 16,000 prácticamente de los
1:49:56genes. Prácticamente en todos los genes
1:49:58del genoma se encontró alguna variante.
1:50:00El genoma tiene aproximadamente 20
1:50:0225,000 genes. Bueno, acá prácticamente
1:50:04en todos los genes se encontró una
1:50:06variante y entonces, ¿qué hacemos con
1:50:08semejante cantidad de información?
1:50:11Bueno, lo que hay que hacer es aplicar
1:50:14algunos criterios. Hm. Entonces se
1:50:17empieza a filtrar y a
1:50:20priorizar esas variantes encontradas
1:50:23hasta eh ir a analizar aquellas
1:50:27variantes encontradas en genes que
1:50:29pueden ser de interés, que estén
1:50:32involucrados en la diferenciación
1:50:34sexual. Y así es como terminó
1:50:38encontrándose una seis seis genes en en
1:50:41seis vari, perdón, seis variantes en
1:50:43seis
1:50:44genes de interés, de los cuales luego se
1:50:48analizaron siguiendo criterios de el
1:50:52Colegio de Genetistas Médicos
1:50:55Americanos. Eso se llama
1:50:58ACMG, el Colegio de Genetistas Médicos
1:51:01Americanos. ACMG.
1:51:05eh que tiene una serie de criterios que
1:51:08uno analiza. Y bueno, de esos de esas
1:51:10seis variantes en seis genes, la que
1:51:12cumplió con todos los criterios
1:51:16para que sea una variante candidata
1:51:20patogénica fue esta variante en este
1:51:23gen, en el gen
1:51:25Mrs. En el gen
1:51:27MIRF que
1:51:29fue hallada de manera heterogigota. La
1:51:33variante, eh, esta secuenciación masiva
1:51:36y en paralelo, no lee el gen una sola
1:51:40vez, lo lee muchísimas veces. En este
1:51:42caso, leyó el gen 157 veces,
1:51:46particularmente esa
1:51:48variante que lo que
1:51:51hace es introducir un codón de
1:51:56terminación o codón stop en posición
1:52:01322. Hm.
1:52:03Eh, lo que hace es, a ver, en este caso
1:52:07se leyó 157 veces esa variante y se
1:52:11encontró que estaba en estado
1:52:13heteroigota. Hm.
1:52:17Eh, se encontró aproximadamente 80
1:52:21veces el la variante, o sea, el alelo
1:52:25alternativo y 80 veces, en realidad, 81
1:52:28veces la variante y 76 veces el alelo de
1:52:31referencia. ¿Por qué? Porque este es un
1:52:33gen que está en un autosoma y tiene un
1:52:37cromosoma con un alelo normal y el otro
1:52:40cromosoma con un alelo mutado. Hm.
1:52:45O sea, es
1:52:47heterocigota, una variante que produjo
1:52:50una vari una variante sin sentido, non
1:52:52sense, que produjo un codón
1:52:56determinación, un codón stop y que no
1:52:59había sido encontrada cuando se la
1:53:01comparó en bases de datos poblacionales.
1:53:04Existen en internet bases de datos
1:53:07poblacionales. Esta variante no había
1:53:10sido descripta hasta ese momento.
1:53:12Ustedes saben que cuando hay una
1:53:13variante que es muy rara en la
1:53:15población, es más probable que sea la
1:53:18causante de la enfermedad. Una variante
1:53:20que es muy común en la población, uno
1:53:22espera que no sea causante de
1:53:24enfermedad, porque si está en mucha
1:53:26gente sana, no podría ser causante de
1:53:28enfermedad. Y entonces, siguiendo las
1:53:32recomendaciones de la ACMG, este
1:53:35Colegio de Genetistas Médicos
1:53:37Americanos, eh se le da un puntaje a
1:53:40cada uno de los criterios analizados y
1:53:43en este caso esta variante termina
1:53:46sumando nueve puntos. Eh, cuando tiene
1:53:49seis puntos o más se dice que es
1:53:51probablemente patogénica y si tiene 10
1:53:53puntos o más es seguramente patogénica.
1:54:00Entonces, eh el resultado de este
1:54:04estudio eh de este estudio molecular
1:54:07utilizando esta técnica de
1:54:10NGS del exoma completo, lo que
1:54:14muestra eh es que hay una variante en el
1:54:18gen Mirf, en el Excón 6, este gen que
1:54:23está en el cromosoma E11 de manera
1:54:26heterig Oota y que esa variante es la
1:54:29causante de la enfermedad, o sea, es
1:54:32patogénica.
1:54:34Luego se estudia, ahora sí, por
1:54:37secuenciación de sangre, se va
1:54:39directamente a estudiar ese gen que se
1:54:41llama W, perdón,
1:54:43Mirf en los progenitores y se ve que
1:54:47ninguno de los dos progenitores tiene la
1:54:50variante. Entonces, se concluye que esta
1:54:53variante patogénica en el gen Mirf al
1:54:56estado
1:54:58heterocigota ocurrió de novo. O sea,
1:55:01esta paciente la tiene, pero sus padres
1:55:03no la tienen. ¿Dónde ocurrió? Y bueno,
1:55:05pudo haber ocurrido en alguna de las
1:55:08gamet de las la gametogénesis de alguno
1:55:11de los dos padres, es decir, el obocito
1:55:13o el espermatozoide. durante la
1:55:15gametogenesis, durante la meiosis, eh se
1:55:18produjo una variante, una mutación o
1:55:21antes y ese espermatozoide o ese obocito
1:55:25eh tiene la variante. El resto de los
1:55:28espermatozoidos oitos no la tienen y por
1:55:30lo
1:55:31tanto no la van a
1:55:34transmitir. Eso se llama de
1:55:38nodo. Ahora, bien, ¿cuál es el próximo
1:55:41paso? Uno va, yo les dije que existían
1:55:44bases de datos como OMIM, que es una
1:55:46base de datos de enfermedades genéticas,
1:55:50va OMIM y se fija cuál es
1:55:53el fenotipo de esta variante. Y el
1:55:57fenotipo de uno de los fenotipos de
1:56:00criptos es el síndrome
1:56:01cardiourogenital, que se caracteriza por
1:56:03tener mesocardia, es decir, el corazón
1:56:05está en la línea media en vez de estar
1:56:07rotado hacia la izquierda con anomalías
1:56:09en el retorno venoso pulmonar. con
1:56:12anomalías en la tráquia, en los pulmones
1:56:15y hernia diafragmática. Entonces uno
1:56:17dice, "Bueno, a ver si esta paciente le
1:56:19encontramos esta variante en este gen,
1:56:21tenemos que ir a ver si existen estas
1:56:23cosas y nosotros y y hasta ahora no se
1:56:26evidenció." Hay algunas cosas que
1:56:28podrían ser muy claras, pero otras no
1:56:31tanto. Bueno, entonces, ¿qué fue lo que
1:56:33hicimos? lo que se llama el fenotipado
1:56:35reverso. Vamos a buscar en la paciente
1:56:38si existen estas anomalías. Y en esta
1:56:41paciente lo único que se encontró de
1:56:42todo esto fue una meso dextrocardia, es
1:56:44decir, el corazón en vez de estar rotado
1:56:47hacia la izquierda, está del medio hacia
1:56:49la derecha y se la envió a cardiología,
1:56:53obviamente para su seguimiento. Por
1:56:54suerte es algo sin repercusión clínica,
1:56:57pero bueno, tiene su seguimiento por
1:56:58cardiología y no tiene ninguna de estas
1:57:00otras cosas. Eh, como ya hemos visto,
1:57:04eh, la expresividad fenotípica de
1:57:08algunas variantes es muy variable según
1:57:11los individuos y esta paciente solo
1:57:13tenía la mesoxtrocardia.
1:57:19Bien, entonces ese es un ejemplo de cómo
1:57:21se estudia un desde el punto de vista
1:57:25fenotípico y genotípico un paciente con
1:57:29DCD, en este caso disgenético. Bueno, y
1:57:33como verán
1:57:35cuando los centros clínicos, hospitales,
1:57:39etcétera, pueden empezar a estudiar
1:57:42muchos pacientes, en este caso con DSD,
1:57:45que es el ejemplo que estamos dando hoy,
1:57:47pueden ver cuáles son los genes más
1:57:49frecuentemente afectados. Y en este caso
1:57:51de una corte brasileña, fíjense ustedes
1:57:55que tenía como 200 pacientes
1:57:57aproximadamente, el gen más
1:57:59frecuentemente aceptado fue el gen del
1:58:02receptor de andrógenos y así
1:58:04sucesivamente con otros genes, algunos
1:58:07muy raramente afectados. Así que esto es
1:58:12algo simplemente
1:58:15ilustrativo. Lo que en definitiva con
1:58:18esta clase queremos que ustedes se
1:58:22lleven como concepto es como integrando
1:58:27la genética con la anatomía, la
1:58:29embriología, la fisiología y la biología
1:58:32molecular, uno debe llevarse como
1:58:34mensajes principales que la existencia
1:58:38de un cromosoma I en el cual está el
1:58:40genri es
1:58:44determinante para la
1:58:46diferenciación en sentido masculino, o
1:58:49sea, la importancia de la presencia de
1:58:52ciertos genes, como es el caso de ese
1:58:54rey, que además ese reí no es
1:58:57suficiente, otros genes son necesarios y
1:59:02allí eh se pone de manifiesto la
1:59:05importancia de la regulación de la
1:59:07expresión de los genes. tiene que haber
1:59:10un nivel de expresión suficiente en la
1:59:13célula o en el órgano correspondiente y
1:59:17con una cronología de expresión muy
1:59:19precisa. alcal se tiene que expresar en
1:59:21el momento oportuno, porque si se
1:59:23expresa después puede ser que eh genere
1:59:27una
1:59:28patología que las gónadas, el
1:59:30cénurogenital y genitales están son
1:59:32bipotenciales, pueden ir en sentido
1:59:34masculino, femenino, independientemente
1:59:36de que el individuo sea xx o xi, según
1:59:39qué genes y qué hormonas se produzcan,
1:59:43qué genes se expresen y qué hormonas se
1:59:45produzcan. En cambio, los conductos de
1:59:47Wolf y de Müller son unipotenciales.
1:59:49Conductos de Wolf dan solamente
1:59:51derivados masculinos. Los conductos de
1:59:53Müllers dan solamente derivados
1:59:55femeninos. Que un solo tipo gonadal es
1:59:58el que tiene preponderancia o
2:00:00importancia en la diferenciación sexual
2:00:02fetal. Y ese es el testículo. Los
2:00:04ovarios, estén presentes o no estén
2:00:06presentes, no van a
2:00:08influir en la diferenciación sexual
2:00:12fetal. Sí, por supuesto, van a influir
2:00:15luego en la adolescencia y en la vida
2:00:17adulta, pero no en la diferenciación
2:00:19sexual
2:00:20fetal y que esas gonas, esos testículos
2:00:24producen dos hormonas que son las que
2:00:26están involucradas en esa diferenciación
2:00:28sexual fetal. Unos son los andrógenos y
2:00:30la otra es la hormona antimuleriana y
2:00:34que los DCD o las anomalías pueden ser o
2:00:39tener diferentes patogenias, diferentes
2:00:42fisiopatologías subyacentes, pueden
2:00:45afectar la primera etapa del desarrollo
2:00:48sexual y entonces son malformativas, no
2:00:51afectan la producción o la acción de las
2:00:56hormonas, luego pueden afectar la
2:00:59segunda etapa, es decir, pueden ser el
2:01:02resultado de deficiencias en los
2:01:05andrógenos y o en la MH en individuos Xi
2:01:10o un exceso de andrógenos en los
2:01:12individuos XX. Y eso lleva a que haya
2:01:15una discordancia entre el cariotipo Xi y
2:01:18los genitales ambiguos o femeninos o el
2:01:20cariotipo XX y los genitales eh ambiguos
2:01:24o
2:01:26masculinos. Que las anomalías
2:01:29génicas que producen estos cuadros puede
2:01:33ser por alteraciones en la expresión, o
2:01:36sea, insuficiente o excesiva, eh un
2:01:39exceso o una insuficiente dosis génica.
2:01:43Hm. Y que puede haber una relación entre
2:01:47el genotipo o el fenotipo o no, no
2:01:50siempre hay una relación entre el
2:01:52genotipo o el fenotipo. que las
2:01:56anomalías cromosómicas, numéricas o
2:01:58estructurales pueden estudiarse mediante
2:02:02algún tipo de técnicas como son el
2:02:03cardotipo, el arrey o el mlpa, ustedes
2:02:07ya han visto en otras clases, y que las
2:02:09anomalías génicas pueden estudiarse por
2:02:11otro tipo de tecnologías como son la
2:02:14secuenciación masiva NGS o eh de un solo
2:02:20gen como es la secuenciación Sanger. y
2:02:22eso permite comprender la
2:02:25fisiopatología subyacente a esta
2:02:31anomalía. Y esto es todo lo que quería
2:02:35comentarles en la clase de hoy. Gracias
2:02:38por la atención. M.

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