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Seminario 10 PARTE B Introducción a la Genética Medica - María Paz Bidondo — Transcript

by Biología Molecular y Genética FMED - UBA · 8,608 words · 1,427 segments · language en · Watch on YouTube

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0:03Hola, espero que estén bien. Soy María
0:05Pazvidondo y vamos a comenzar a ver la
0:08parte B del seminario 10.
0:14Previamente en el seminario A vimos a
0:17qué llamábamos genotipo, es decir, a
0:20esas
0:20secuencias específicas que en general
0:23son genes y a sus alelos y cómo eh esos
0:28genes en
0:30comparación de los alelos entre sí de un
0:33individuo y con una secuencia de
0:36referencia hablábamos si había
0:38homocigosis,
0:40heterocigosis, heterosigosis compuesta,
0:43oisigosis. Hablamos también diferentes
0:46niveles en los cuales uno podría definir
0:50un fenotipo y poder hacer asociaciones
0:54entre genotipo y fenotipo, es decir,
0:56determinadas variantes. y una
0:58característica evaluar, por ejemplo, un
1:01fenotipo clínico que sea individuos
1:03sanos versus individuos afectados dentro
1:06de una familia o dentro de una población
1:09o al revés a partir de un fenotipo
1:12clínico como puede ser algún signo de
1:14alguna afectación, ver qué tipo de
1:17variantes podrían estar asociadas y si
1:19esas variantes tenían además el valor
1:24potencial de ser patogénica, es decir,
1:27productora de esa enfermedad. Muchas
1:31veces tenemos la información del
1:33genotipo a través de secuenciación, la
1:36información del fenotipo a través de
1:38diferentes técnicas de acuerdo al nivel
1:40de organización que estemos evaluando el
1:42fenotipo. Pero nos
1:45queda muchas veces los interrogantes de
1:49cuál es el mecanismo que hace que el
1:52producto de esa variante o los productos
1:56interactúen entre sí, a nivel con otros
1:58contextos génicos y ambientales para
2:01generar ese fenotipo. Es decir, ¿qué
2:03pasa a nivel molecular? ¿Qué pasa con la
2:06regulación de la expresión? ¿Qué pasa
2:08con los comportamientos celulares
2:09durante el desarrollo embrionario que
2:11terminan dando este
2:15fenotipo? En este en esta segunda parte
2:18o parte B nos vamos a dedicar como toda
2:20esta información y que cada vez se
2:23amplía más con la incorporación de la
2:26genómica a la medicina. Todo esto que
2:29vamos viendo de las correlaciones entre
2:31el genotipo y fenotipo forman parte de
2:34una rama o especialidad médica que puede
2:38aplicarse a distintos ítems del proceso
2:42salud enfermedad. Con esto les quiero
2:44decir que los genetistas médicos y los
2:47genetistas clínicos somos de de base
2:51médicos generales que salimos de la
2:53facultad de medicina y que luego hacemos
2:55una residencia de tres o 4 años de
2:58acuerdo en qué institución la hagamos y
3:00que nos recibimos entonces de esta
3:02especialidad que es la genética médica.
3:05Les cuento que uno de los lugares en
3:08donde se puede hacer la especialidad
3:10genética médica es en el Centro Nacional
3:14de Genética Médica, Senagem. La
3:16especialidad dura 4 años y está en este
3:20momento localizado en el Hospital
3:22Rivadavia de la ciudad Autónoma de
3:24Buenos Aires. ¿Qué es lo que hacemos los
3:27genetistas clínicos o cómo aplicamos
3:30nuestra
3:32especialidad en los pacientes, en las
3:35poblaciones, en las familias? Bueno,
3:37muchas veces evaluamos riesgos, es
3:40decir, buscar
3:42variantes para detectar portadores de
3:45diferentes tipos de entidades que se
3:47puedan a través del asesoramiento
3:50genético establecer el riesgo de
3:52ocurrencia o de recurrencia y entonces
3:54que las personas puedan tomar decisiones
3:58informadas respecto a la prevención.
4:00Otras veces hacemos pruebas de detección
4:03prenatal, ya sea en cuanto al genotipo,
4:05al cardiotipo del producto de la
4:08gestación o a nivel morfológico, puede
4:11ser la detección prenatal, por ejemplo,
4:13a través de la ecografía, ir viendo si
4:15hay o no detección de alguna
4:17malformación. También hacemos algunos eh
4:21tamizajes o privados a nivel neonatal en
4:24recién nacidos, principalmente buscando
4:27posibles enfermedades metabólicas y
4:30tratando entonces de prevenir sus
4:32secuelas a través de un tratamiento
4:34oportuno.
4:36También hacemos directamente
4:38diagnósticos de enfermedades, tanto de
4:40las enfermedades que llamamos
4:42clásicamente monogénicas, donde hay un
4:44gen principal causante, como las que
4:47llamamos de los trastornos comunes o
4:49poligénicas o multifactoriales, que
4:52también la vamos a ir viendo en los
4:53próximos seminarios.
4:56Muchas veces las variantes que
4:59encontramos en el genotipo nos pueden
5:01servir para elegir un determinado
5:03tratamiento o como factores pronóstico y
5:06seguimientos de algunas enfermedades del
5:08adulto, como son las neurodegenerativas
5:10o las oncológicas. Y hoy en día, además,
5:13la rama de la farmacogenómica trata de
5:16identificar según las variantes génicas
5:18de los individuos, cuáles son las
5:21terapias, los medicamentos que van a
5:23tener para esa persona menores efectos
5:27adversos y mayor
5:30efectividad. Otra de los tratamientos
5:32que está hoy en día avanzando mucho son
5:35aquellos basados en edición génica y en
5:38terapias génicas.
5:41Por lo tanto, las consultas, como ven,
5:44en esta rama o especialidad pueden ser
5:47preconcepcionales. Una pareja que
5:50planifica su embarazo y antes de
5:52planificarlo quiere saber sus riesgos,
5:55puede ser prenatales durante la
5:56gestación, como les comenté
5:58anteriormente, pueden ser en el recién
6:00nacido, en la etapa pediátrica, en la
6:02adolescencia o en la adultez.
6:05¿Qué
6:06hace un médico genetista en la
6:11consulta?
6:13Hacemos básicamente los mismos pasos que
6:16los otros médicos clínicos.
6:20Primero hacemos esto que ya les conté,
6:23que vienen muchas veces los pacientes en
6:26distintos momentos de su ciclo de vida y
6:29lo que hacemos primero, esto que se
6:30llama anamnesis, es preguntar
6:33antecedentes propios y familiares y con
6:37ello vamos confeccionando un árbol
6:40genealógico. realizamos exámenes físicos
6:43completos, es decir, los revisamos a los
6:46pacientes y ahí hacemos una primera
6:48integración diagnóstica. Nos
6:50preguntamos, ¿esta persona y su familia
6:53tiene factores de riesgo? ¿Tiene algunos
6:55signos específicos? Y a partir de ahí
6:58decimos, "Bueno, tengo esta hipótesis
7:00principal del problema de salud que está
7:02teniendo y estas hipótesis secundarias."
7:06Con esta juego hipotético de hipótesis
7:09principales y secundarias, pues bien,
7:11decidimos para poder comprobar o
7:14rechazar estas hipótesis hacer
7:17interconsultas con otras especialidades
7:19como puede ser un endocrinólogo, un
7:21neurólogo, un cardiólogo. Podemos pedir
7:24un test genético específico. Vamos a ir
7:27viendo que hay distintos test como
7:28secuenciación, como PC de resalero
7:30específicas, como que podemos hacer si
7:33necesitamos CGH o calenticos, etcétera.
7:37Hacemos quizás la el pedido de estudios
7:39complementarios para saber cómo están
7:41los órganos internos que no observamos
7:44en la revisión física externa. Por
7:46ejemplo, podemos pedir radiografías,
7:48podemos pedir tomografías o resonancias
7:51cerebrales. Hacemos búsqueda
7:53bibliográfica y búsca en base de datos
7:55para saber qué eh fenotipos parecidos a
7:59los de nuestros pacientes ya han sido o
8:01no identificados previamente o si las
8:04variantes. Y con estos resultados
8:06volvemos a pensar y decimos, "Bueno,
8:10pudimos confirmar una hipótesis con el
8:12mayor grado de certeza, pudimos rechazar
8:15las demás. Si sí lo hicimos, pasamos a
8:18una etapa que es la de asesoramiento
8:21genético, es decir, contar cuál es el
8:24diagnóstico específico, cuáles son los
8:27las pautas de seguimiento, los riesgos
8:29de recurrencia, cómo mejorar la calidad
8:31de vida de este paciente y de esta
8:32familia. Y si no, pues bien, volvemos a
8:35reverberar en revisiones del examen
8:38físico, otra vez más interconsultas,
8:41otros estudios genéticos, planteando
8:43nuevas hipótesis.
8:45Hoy de todo este recorrido vamos a
8:48centrarnos principalmente en la
8:50confección de los árboles
8:53genealógicos. Ya vamos a ver un poquito
8:56de examen físico, pero como esto es
8:58primer año de medicina, no vamos a estar
9:00centrados en eso ahora. Y el
9:03asesoramiento genético, que es otra de
9:05las partes importantes de este
9:08recorrido, seguramente lo vamos a ver en
9:10uno de los últimos
9:12seminarios. ¿Para qué preguntamos? ¿Para
9:16qué armamos árboles genealógicos? Para
9:19pesquisar factores de riesgo que nos
9:22sirva prevenir o que nos sirva para
9:25orientar un
9:27diagnóstico? ¿Para qué nos sirve
9:29preguntar? Para detectar personas
9:31afectadas lo más oportunamente posible
9:35para dar acceso al individuo, a su
9:38familia o a la población que estemos
9:41estudiando al derecho a la salud. es
9:43decir, al acceso, por ejemplo, de
9:46estudios de entidades
9:48genéticas. Vamos a conocer algunas
9:50condiciones o factores de riesgo.
9:53Ejemplo, una condición de riesgo puede
9:55ser la edad materna del nacimiento
9:58cuando es avanzada, por ejemplo, mayor a
10:0135 años. al nacimiento. Uno dice, esta
10:05persona tiene una condición de edad
10:07materna avanzada que le aumenta la
10:11probabilidad de tener gestaciones con
10:13trisomías de autozonas. Es decir, en
10:16lugar de tener, por ejemplo, dos
10:18cromosomas 18, que la gestación presente
10:21tres cromosomas 18. es una condición de
10:26riesgo, me aumenta la probabilidad
10:29respecto a otros grupos etarios, pero no
10:32quiere decir que sí o sí esto tenga que
10:35ocurrir. Lo mismo con la edad paterna
10:38avanzada al nacimiento. También puede
10:41explicar la aparición de variantes
10:44patogénicas, mutaciones nuevas en
10:47justamente por producto de esta mutación
10:50durante la
10:51espermatogénesis y el aumento de los
10:54ciclos de proliferación a medida que
10:57aumenta la edad del progenitor
11:00masculino.
11:02consanguinidad, es decir, parejas que
11:04tengan relaciones parentales entre sí,
11:07que sean primos, hermanos, tío y
11:09sobrina, etcétera, va a ser un factor de
11:12riesgo para algunas entidades que ya
11:14vamos a ver que las clasificamos como
11:16autosómicas recesivas y para otras
11:19entidades que las clasificamos como
11:21multifactoriales. También cuando una
11:23familia nos cuenta que hubo pérdidas
11:26espontáneas y recurrentes de
11:27gestaciones, empezamos a pensar en que
11:30puede haber una aportación de entidades
11:33que son balanceadas, traslocaciones
11:36recíprocas que se desbalancean en el
11:38producto de la gestación y también saber
11:41si las personas que están afectadas de
11:43qué sexo cromosómicos son, es decir, qué
11:47cromosomas sexuales tienen, si xx o xi
11:50justamente para poder distinguir
11:53algunas entidades como son las ligadas
11:55al
11:56cromosomado. Es decir, no preguntamos
11:59por preguntar, preguntamos porque hay un
12:02objetivo de derecho a la
12:05salud
12:06[Música]
12:08influyente. Todos estos datos que
12:10preguntamos, por ejemplo, ¿cuántos
12:13recién nacidos o pérdidas gestacionales
12:16tuvo la familia? Eh, si hay gente con
12:19discapacidad cognitiva, si hubo alguna
12:22persona en la familia que no haya podido
12:25gestar, etcétera, los tenemos que anotar
12:29y sistematizar y
12:32estandarizar todos esos datos que
12:36estamos recabando. Y hay muchos años una
12:41nomenclatura para los árboles
12:43genealógicos que está estandarizada y
12:45que es internacional.
12:48Principalmente el grupo de Benet es el
12:50que viene año tras
12:53año desde la época de los
12:5690
12:57sistematizando la simbología y
13:00publicándola y
13:01actualizándola para todos los países.
13:04Quiere decir que una persona, un
13:06profesional médico anota una genealogía
13:10en China, Estados Unidos, en Rusia, en
13:12Sudáfrica, en Argentina, en Francia, de
13:15la misma manera. Y como acá está en
13:18inglés, ¿no?, que dice que justamente
13:22esta la confección de árboles
13:25genealógicos es una competencia
13:28estándar, o sea, básica y estandarizada
13:31y sistematizada para todos. los
13:34profesionales de la salud. Es decir,
13:36esta praxis la tenemos que conocer todos
13:39los profesionales de salud, enfermeros,
13:42quinesiólogos, obtétricos, médicos,
13:44médicos de la rama que sean, no
13:46solamente los genetistas.
13:49Vamos a ver entonces cómo graficamos los
13:52antecedentes familiares relevantes y
13:55cómo relacionamos a través de los
13:57árboles genealógicos
14:00ello. Este es el texto que utilizamos,
14:04¿no? Donde está en este artículo la
14:07nomenclatura. La van a tener seguramente
14:10subida en el campus también. Eh,
14:12lamentablemente está en inglés. Es
14:15inglés el idioma en el que Benet es su
14:18idioma. digamos, en el que Benete
14:21escribe y igualmente van a ver que eh lo
14:25podemos traducir y digamos que tampoco
14:29es tan difícil entender, digamos, el
14:32significado de las palabras aunque estén
14:34en inglés. Por ejemplo, cuando tenemos
14:37que graficar cada individuo, aquellos
14:40cuyo género sea masculino, utilizamos
14:43una figura que es el cuadrado. Aquellos
14:46cuyo género es femenino, utilizamos una
14:49figura que es el círculo y a cuyo cuyo
14:53género no está especificado. Ponemos por
14:56ejemplo o rombo. Escuchan que estoy
14:59usando la palabra género y no estoy
15:02usando la palabra sexo. Quiere decir que
15:06acá vamos a representar en estas figuras
15:09el género por el cual se autopercibe la
15:13persona. Acá están viendo que hay
15:16palabras y números fuera de la figura y
15:20por ejemplo está la B de born, o sea, de
15:23nacimiento. Y para este en esta
15:25anotación me están poniendo el año de
15:28nacimiento, ¿no? Para contar la edad.
15:30Una de las formas es poner, por ejemplo,
15:32el año de nacimiento o poner
15:34directamente 30 años. La y es de year,
15:37que
15:38es año en inglés o 4 meses. Este mo es
15:43de month en inglés, que significa meses.
15:46Quiere decir que por fuera de la figura
15:48el número que estoy poniendo indica la
15:51edad de esa persona. Luego, si alguna de
15:55estas personas están afectadas, voy a
15:58pintar, voy a sombrear, ¿sí? Esa figura.
16:02Y si tiene más de dos condiciones o una
16:04condición que tiene muchos signos
16:06diferentes, pues bien, voy a poner una
16:09referencia particionando la figura y
16:11diciendo, bueno, este símbolo de rayas
16:13horizontales va a significar esto, todo
16:16sombreado va a significar lo otro, las
16:18rayas verticales o las diagonales otra
16:21para poder ver gráficamente cómo se
16:25distribuyen esos signos o esas
16:27condiciones en los diferentes individuos
16:30que componen ese árbol. árbol
16:31genealógico o esa familia.
16:34Cuando ponemos números adentro de la
16:36figura, esto es afuera, es la edad,
16:38adentro, es la cantidad de personas que
16:41tienen ese género. Entonces, acá lo que
16:43estoy diciendo, acá hay cinco eh varones
16:46o cinco personas de género masculino.
16:49Sí, hay veces que tenemos familias que
16:51son muchos individuos, no sé, te dicen
16:53que son ocho hermanos, ninguno tiene
16:55ningún antecedente y te dicen son cinco
16:57varones, tres mujeres. Entonces, para no
17:00dibujar cinco cuadraditos, haces un
17:02cuadradito, un cinco adentro y lo
17:04abrevias. Si alguien falleció, cacho la
17:07figura y puedo poner o la edad de
17:11fallecimiento o la fecha, el año en el
17:14cual falleció.
17:18Acá hay una diferencia muy sutil en lo
17:20que llamamos consultante y probando. Sí,
17:24la persona que consulta, es decir, la
17:26que viene a la consulta, la vamos a
17:30señalar con una flecha. Esta es la
17:33persona que nos vino a consultar, aunque
17:34vamos a graficar a toda su familia.
17:37Ahora, el probando a veces es la misma
17:40persona que consultó, ¿no? Y entonces
17:43capaz que está afectado y eh y además de
17:48eso va a ser con el que voy a empezar el
17:51estudio. Es decir, cuando una persona
17:54que consulta no es el afectado ni es la
17:58persona en la que voy a empezar a hacer
17:59los test genéticos, lo voy a poner como
18:01consultante, lo señalo y nada más. Pero
18:05si esa
18:07persona además de consultar es afectada
18:12y es la que tengo mayor posibilidad de
18:15encontrar quizás la variante patogénica
18:17por lo que estoy evaluando, esa persona
18:20se transforma en probando.
18:22Necesariamente el probando tiene que ser
18:24el consultante, ¿no? Puede ser que haya
18:26venido a consultar s la abuela y el
18:29probando inicialmente sea el nieto, por
18:33ejemplo. Luego tenemos pérdidas fetales
18:37que ponemos si sabemos
18:39el sexo en este
18:41caso ponemos las figuras y tachamos esa
18:46figura y ponemos de cuántas semanas fue
18:48la pérdida. Si de 28 semanas, 30
18:51semanas, 34 semanas. Esto, fíjense que
18:54además le agregamos al símbolo para
18:58distinguirlo de de este, ¿no?, que son
19:01fallecimientos en individuos
19:03postnatales. Le ponemos SB, que
19:05significa ste bird o feto
19:09muerto. Ahora, si fueran abortos, que
19:12los abortos son previos a la semana
19:1724, vamos a utilizar estos triangulitos.
19:21Si fue un aborto
19:23espontáneo y no estuvo afectado un
19:26triangulito blanco. Si fue un aborto, si
19:30fue una decisión, de terminación del
19:33embarazo y no está afectado, pues bien,
19:37el símbolo sin sombrear pero
19:40tachado. Si fue un embarazo extópico, es
19:44decir, una gestación que, por ejemplo,
19:45en lugar de implantarse en el útero fue
19:47en una trompa uterina, tiene y no está
19:50afectado, tiene esta misma simbología,
19:53pero abajo le agregamos ese t que viene
19:55de extópico, o sea, fuera de lugar.
19:59fuera del lugar
20:01correcto. Ahora, en estos casos en los
20:04que está afectado, ya sea por un una
20:07detención espontánea, un aborto
20:09espontáneo del embarazo o por una
20:11terminación provocada o una decisión de
20:14terminación del embarazo, entonces la
20:17diferencia como es afectado, lo
20:19sombreamos a los dos, pero la que fue
20:21una terminación electiva es la que
20:24tachamos la figura. En el caso de cómo
20:29representamos el embarazo, si sabemos,
20:32por ejemplo, el sexo cromosómico,
20:34podemos poner la figura cuadrado,
20:37círculo o rectángulo. Y adentro de la
20:40figura ponemos la letra P. Fíjense que
20:44la P afuera de la figura es probando,
20:47sea la persona en la cual es afectada y
20:50voy a empezar a hacerle los estudios.
20:53Pero si la letra P está adentro de la
20:56figura, no me está hablando de probando,
20:59sino que me está hablando de embarazo,
21:02pregnancy. Y la P va a la gestación, no
21:07a la gestante. No le pongo una P a la
21:09mujer gestante, le pongo P a la
21:13gestación. Hay algunos símbolos más.
21:16Vamos a chequear algunas cosas que me
21:19parecen importantes. Quédense tranquilo
21:21que no vamos a ver los 100 símbolos
21:24diferentes que hay, pero vamos a ir
21:27observando aquellas que son
21:28interesantes. Una de las cosas que para
21:31poder tener una
21:33representatividad y poder ser
21:35informativo el árbol genealógico, como
21:38mínimo necesitamos que eh pueda contener
21:43información de tres generaciones.
21:45ejemplo, abuelos, padres, hijos con los
21:49respectivos tíos y sobrinos.
21:53Otra de las cosas importantes, la
21:56calidad de los datos para luego realizar
21:59esto que venimos insistiendo desde la
22:01parte A de este seminario, las
22:03correlaciones, genotipo, fenotipo.
22:07Ejemplo, miren este símbolo. este
22:10símbolo hay una mujer que tiene un
22:13asterisco. Me dice que el asterisco me
22:15habla de que fue evaluada la
22:18documentación por nuestro equipo o que
22:21si no lo hicimos nosotros, por ejemplo,
22:23el estudio, hicimos una revisión y está
22:26verificada la información. ¿Qué quiero
22:28decir con esto? No es lo mismo que esta
22:31mujer me diga, "Nunca tuve ningún
22:33problema cardíaco a que venga y me haya
22:38mostrado que tiene un
22:40ecocardiograma que dio negativo, o sea,
22:44que descarta el ecocardiograma, por
22:46ejemplo, malformaciones de las cavidades
22:49cardíacas. Entonces, obviamente, el
22:52grado de calidad del dato para la mujer
22:54que me dice, "No, yo nunca me pasó nada
22:55en el corazón. Ah, tengo un
22:57ecocardiograma." Pues bien, cuando yo
22:59tengo que hacer estas correlaciones
23:01genotipo fenotipo, buscar variantes que
23:04sean realmente significativas para la
23:07patología que está que está padeciendo
23:10esta persona, entonces si tengo este
23:13grado de no, mira, tiene un
23:15ecocardiograma que está refiriendo que
23:18no tiene malformación cardíaca, aquellas
23:21variantes que estén asociadas a
23:22malformaciones cardíacas, por ejemplo,
23:24podría tomar la decisión, si me
23:27conviene, No, un montón de cosas de
23:29descartarlas y mirar otras
23:33variantes. Otra de las eh simbologías
23:36que me parece importante que es la de
23:39portador o carrier en inglés. Es decir,
23:43una persona que es portadora quiere
23:46decir que tiene la variante que estoy
23:48buscando. Esto puede ser
23:51porque voy a hacer un test y me dio que
23:55tiene la variante a nivel tengo el
23:57genotipo o bien porque de la
24:00consecuencias que estoy viendo del árbol
24:02genealógico me da como resultante por
24:05las generaciones previas y por las
24:06generaciones que le suceden luego que es
24:09un portador obligado. Y entonces, ¿qué
24:11hago con la figura? Si no está afectado
24:14y es un portador de esta variante que
24:17estamos analizando, le pongo un puntito
24:19en el centro. Fíjense de vuelta que la
24:23P, vuelvo a nombrar esto, cuando está
24:27afuera me simboliza el probando. Cuando
24:31está adentro de la figura me está
24:34simbolizando el embarazo, pregnancy. Y
24:37portador no va con ninguna P, va
24:40directamente con un puntito en el centro
24:42de la figura. ¿Sí? Esto lo recalco
24:45porque muchas veces tienen estos errores
24:48en la interpretación de los árboles
24:51genealógicos. Sigo viendo la calidad de
24:53los datos y me fijo en este caso. Miren,
24:56vamos a combinar ambas cosas, los
24:59portadores con la documentación de la
25:02evaluación. Miren lo que tengo acá.
25:05Tengo una eh personita de sexo femenino
25:09o de género femenino afectada. Por eso
25:13está sombreada su eh figura y tiene un
25:17asterisco, o sea, que se le hizo un
25:19estudio y es confiable, fue verificado.
25:22Ese estudio, en lugar de darle negativo,
25:24como le dio acá, le dio positivo. ¿Y qué
25:27se encontró? Se encontró que tiene una
25:30variante, en este caso está simbolizada
25:33desde el punto de vista de la proteína,
25:34o sea, una delesión que involucra la
25:37pérdida de la fenildanamina 508. y una
25:40segunda variante incierta, o sea, como
25:43la patología requiere dos variantes para
25:47poder expresarse, esta que ya la vamos a
25:50ir viendo, que es
25:51fibrosisquística, medio positiva una e
25:54incierta la otra o todavía no
25:59identificada por las características que
26:02tiene el árbol genealógico y el genotipo
26:04me dio que el progenitor masculino
26:07positiva para una de las dos variantes.
26:09La otra es W type, o sea, que tiene esta
26:12y la otra en este caso es Wi Type, ¿sí?
26:16Es un portador. Y la madre, como
26:18necesito dos variantes para que el la
26:21nena tenga la afección, es una cortadora
26:24obligada. Y fíjense que tiene una
26:27variante wild type, que en esta gráfica
26:29de acá, y la
26:30variante incierta que estamos buscando.
26:34Entonces, tengo acá el genotipo definido
26:38de estos dos individuos con una variante
26:42desconocida, una de esta que viene de la
26:44mamá y utilizo también el signo de
26:48portador. Y acá de vuelta estoy diciendo
26:50que hay un feto
26:52masculino que por eso tiene la P que
26:55está afectado. Seguramente esta afección
26:58como es trisomía 18 debe tener varias
27:01malformaciones que las puedo ver por
27:03ecografía y además de eso le hice un
27:06estudio de cariotipo que me dio
27:09positivo.
27:11CBS en muestra de vellosidades coriales,
27:14en donde tiene un cromosoma de más que
27:18es el 18. En lugar de tener 46
27:21cromosomas tiene 47. El sexo cromosómico
27:25es masculino y el que le sobra es el 18.
27:29Sigamos a
27:31ver qué se les ocurre a ustedes acá o
27:36qué información podemos empezar a
27:38interpretar de esta
27:40genealogía. Dijimos mínimo tres
27:43generaciones. Vemos que hay tres
27:46generaciones. La forma de colocar las
27:49generaciones es de la más antigua a la
27:52más nueva. Vamos avanzando en los
27:54números romanos. primera generación,
27:57segunda y tercera. Estamos viendo que
28:01esta P señalando me está señalando como
28:05probando a una persona
28:08femenina, un de género
28:11femenino que se llama Ana y que tiene 15
28:15años y tiene algún signo o afección
28:18porque está pintada, no está la
28:20referencia de cuál, pero está pintada.
28:22¿Qué más podemos decir de Ana? Que Ana
28:25tiene una hermana que es hija del mismo
28:28papá y de la misma mamá. Acá vemos los
28:31progenitores de Ana. ¿Ven como la pareja
28:33se une con una línea horizontal y la
28:36descendencia surge después de la línea
28:40vertical?
28:41Con respecto al papá de Ana, lo que
28:44vemos es que él tiene dos hermanos, es
28:47decir, que Ana tiene una tía y un tío
28:51paterno. Del lado de la mamá de Ana
28:54también hay dos hermanos varones y una
28:57hermana femenina. Quiere decir que Ana
29:00tiene un, dos, tres tíos maternos, dos
29:05masculinos y una femenina. ¿Qué más
29:08tenemos? a los abuelos de Ana, Jorge y
29:11su abuela paterna. Y acá los abuelos
29:14maternos. Vemos que Jorge tiene el
29:17símbolo de que está fallecido. ¿A qué
29:20edad falleció? A los 77 años. ¿De qué
29:24falleció? Acá hay una sigla que es IAM,
29:28infarto agudo de miocardio, de un
29:31infarto en el corazón, en el músculo del
29:34corazón. ¿Ven como en este primer árbol
29:39genealógico podemos identificar un
29:41afectado que es el probando? Su edad,
29:44quién es y las relaciones que tienen con
29:47los otros familiares. O sea, ¿quién es
29:49quién? ¿Quién es el abuelo? ¿Quién es el
29:51tío? ¿Quién es el papá? ¿Quién es la
29:53mamá?
29:55Ahora fijémonos este árbol de Ana, cómo
29:59aumentaron la información obtenida. Ese
30:03símbolo de Ana que estaba pintadito en
30:07rojo era le hicimos era un fenotipo
30:12síndrome de, o sea, nació con una
30:14condición que a nivel fenotípico clínico
30:18se la define como síndrome
30:21de se le hizo algún estudio, sí,
30:24confirmatorio y revisado, tiene
30:26asterisco y el estudio le dio positivo.
30:29En este caso es un cariotipo en el cual
30:32le dio que tiene un cromosoma de más en
30:36lugar de 46 47 y el cromosoma que está
30:40de más es el 21, o sea, que tiene una
30:43trisomía 21. La trisomía 21 se asocia a
30:48síndrome de dada. Seguimos mirando. Un
30:52dato más es que apareció que la mamá se
30:54llama Beatriz y que en este momento
30:56tiene 55 años. Si hacemos la resta entre
31:0255 - 15, quiere decir que Beatriz tuvo
31:06Ana a los 40 años. Acá tenemos algo que
31:10podemos llamar un factor o una condición
31:12de riesgo. La edad materna avanzada de
31:15Beatriz tenía 40 años cuando Ana
31:20nació. Miramos otros símbolos, así vamos
31:24viendo cómo cómo funcionamos con los
31:26árboles genealógicos. Algunos ya
31:29conocemos la P adentro de la figura es
31:32pregnancy,
31:33esarazo de En este caso el feto todavía
31:36no sabemos su sexo, su género, nada, no
31:40podemos identificar. Pusimos una
31:43figura de indeterminación que es el
31:47rombo. Esta pareja que es
31:51cuya persona masculina es el
31:53consultante. Fíjense que tiene flecha y
31:55nada más. no está ni afectado ni tiene
31:58la PE probando. Tuvo con su pareja
32:02reproductiva un hijo previo y este
32:05embarazo que está en curso. Sin embargo,
32:08esta mujer ya tuvo un hijo varón previo
32:11con otra pareja. Ven que no está metido
32:13en esta en esta lazo de hermandad, está
32:16por fuera.
32:18Y este eh progenitor masculino, esta
32:22parte de la pareja, también tuvo una
32:24hija previa con otra mujer de la cual
32:27ahora está separado, por eso está esa
32:29línea tachada en el vínculo. Y esta
32:32mujer, por otra parte, tuvo un aborto
32:35espontáneo no afectado con otra pareja.
32:39Sí. Fíjense como acá tenemos un montón
32:42de símbolos que empezamos a reconocer.
32:49Tenemos también algunos símbolos que
32:51pueden ser útiles, por ejemplo, cómo
32:53marcamos la consanguinidad. Si los dos
32:57progenitores, por ejemplo, son primos,
32:59hermanos entre sí, hacemos una doble
33:01línea en la pareja.
33:04Si la
33:06descendencia tiene que ver con procesos
33:09de gemelación y la gemelación es
33:12monopozigótica, tiene esta simbología,
33:15es decir, provienen ambos de la misma
33:17célula huevo, entonces van a tener la
33:19misma información genética. Si es
33:22disigótica, esta gemelación es producto
33:25de dos células huevos diferentes, por
33:27los cuales no van a tener la misma
33:30información genética, sino que van a
33:32compartir el ambiente
33:34uterino, pero van a presentar la misma
33:37variabilidad que cualquier otro grupo de
33:41hermanos. Y cuando no sabemos si es
33:44monosigótica o disigótica, ponemos este
33:46signo de pregunta. ¿Qué pasa en los
33:49casos de fertilización y técnicas de
33:52reproducción asistida? Muchas veces
33:54puede haber una pareja donde haya un
33:58donante de gametas. Acá lo que estamos
34:00viendo es que de esta
34:03pareja hay un embarazo en curso. Vemos
34:06la P que no sabemos todavía el sexo del
34:11feto. Y la mujer en este caso aportó los
34:15ovocitos, pero los espermatozoides
34:19fueron dados por un donante. Entonces,
34:24al donante de los espermatozoides lo
34:27pusimos la letra D de donante adentro de
34:32la
34:33simbología. También es importante saber
34:36si una pareja no tiene hijos tiene que
34:39ver a una decisión personal o a un caso
34:43ya definido de infertilidad.
34:47Entonces, a partir de eso, fíjense que
34:49cuando no hay descendencia, de acuerdo a
34:51si es una infertilidad definida o no
34:55tener hijos por una cuestión de eh
34:57decisión personal, las rayitas son
35:01diferentes. También las decisiones
35:04personales pueden podemos saber si hubo
35:08una técnica terapéutica involucrada como
35:11es la basectomía en este caso o la
35:14ligadura tubará, ¿no? la ligadura de
35:17trompas, como se dice más
35:19coloquialmente, o si la infertilidad
35:22alude un problema de asospermia, por
35:25ejemplo, o sea, acá estamos indicando
35:27las razones y las conocemos, ¿sí? Es
35:30decir, la falta de espermatozoides o
35:33entidades que tienen que ver
35:35con alteraciones en el endometrio, como
35:39puede ser la endometriosis o que haya
35:42endometrio fuera anómalo y fuera de
35:45lugar.
35:48Les cuento algo más que puede pasar con
35:51estos eh árboles genealógicos y su
35:54simbología estandarizada
35:57internacionalmente. Hay veces que en
36:00publicamos un caso, una familia, porque
36:03estamos analizando, por ejemplo, una
36:05variante muy importante en este caso de
36:08un gén en especial asociada a esclerosis
36:11lateral amiotrófica. Esto está sacado,
36:13como ven, de un
36:15artículo científico que está publicado
36:18en Nature y esta
36:20variante, fíjense que todas las los que
36:24fueron estudiados en la familia o esta
36:26familia en su composición que tiene
36:29cuatro generaciones, ¿no? Generación 1,
36:312, 3 y cuatro, en lugar de
36:35ponerle sus géneros, a cada individuo se
36:38le puso rombo. ¿Por qué me preguntarán
36:41que no no saben los género de cada
36:43individuo? Sií. Pero se trató de
36:46preservar justamente esa información de
36:49género para que nadie pudiera
36:52identificar a qué familia pertenece esta
36:58esta segregación genotípica en donde W
37:02significa el alelo, variante W type y M
37:05la variante diferente, es decir, la que
37:07tiene la mutación por sustitución. C por
37:11G en el nucleotido
37:1471. Entonces, de esta manera es una
37:17forma de poder hacer una publicación,
37:20pero por el otro lado también respetar
37:23la confidencialidad de los datos
37:26personales o
37:29familiares. ¿Algo más respecto a la
37:31simbología y el género de las personas?
37:34Bueno, muchas veces el
37:38sexo asignado al nacimiento coincide con
37:41la elección de género de las personas,
37:44pero hay veces que no. Entonces, ¿de qué
37:46manera podemos graficar eso? Justamente
37:49también teniendo en cuenta eh las
37:52diferentes condiciones de salud que
37:54pueden partir a partir de la de los
37:59distintos géneros y los distintos sexos.
38:02Entonces, este gráfico, este cuadro
38:05doble entrada, que es donde está la
38:07simbología que también es del grupo de
38:09Benet, como ven acá, el 2021 que se
38:13publicó en el 2022, revisando justamente
38:16estas cuestiones de cómo simbolizar
38:19género y sexo. Entonces, en una misma
38:23persona se llegó a esta eh a este
38:27consenso
38:28estandarizado. Ejemplo, síganme
38:31despacito. Acá está en estas columnas el
38:34sexo al nacimiento, que puede ser un
38:38sexo que haya sido asignado por los
38:40genitales externos. Muchas veces el sexo
38:43a nivel del nacimiento, el bebé nace, se
38:46le miran los genitales internos,
38:48externos, perdón. O sea, si tiene vulva
38:51y o si tiene escroto y pene y a partir
38:54de ahí se le dice vulva vagina femenino,
38:57pene escroto masculino, ¿no? Esa puede
39:00ser la forma más simple, más más eh
39:03popular de asignar sexo al momento del
39:06nacimiento, pero obviamente es un sexo
39:08definido
39:10exclusivamente por eh los genitales
39:12externos. Entonces, fíjense que uno a
39:15nivel de nacimiento quizás
39:18asignó con esa categoría genitales
39:21externos quiénes son masculinos, quiénes
39:23son femeninos o aquellos que tenían
39:26genitales indeterminados no se los
39:31asignó. Después vamos a ver qué
39:35pasa con el género. Esto van a estar en
39:39las filas, ¿sí?
39:42Es decir, que uno puede autopercibirse
39:46masculino, femenino o no
39:49binario. Entonces, aquel que fue
39:52asignado masculino al nacimiento por sus
39:55genitales externos y su género por
39:59autopercepción y identificación es
40:02masculino, le vamos a poner una figura,
40:05como venimos poniendo en este caso, un
40:07cuadrado y nada más que eh si no está
40:10afectado ni nada su eh edad en este
40:14momento, 56 años.
40:16Si la persona fue asignada masculina por
40:20sus genitales externos a nivel de
40:22nacimiento, pero hoy en día se percibe
40:25como femenina, la vamos a graficar como
40:29femenina, un
40:31círculo, y vamos a poner su edad, pero
40:35vamos a agregar esta sigla a que
40:39significa fue asignada masculina al
40:43nacimiento. justamente para poder
40:45entender que si bien se autopercibe
40:48femenina y tiene esa identificación a
40:52nivel persona, puede tener aún eh
40:57órganos sexuales internos masculinos que
41:01desde el sistema de salud deberíamos
41:03controlar, como puede ser, por ejemplo,
41:05a los 56 años y más adelante. ¿Qué pasa
41:08con la próstata?
41:12¿Qué pasa con la persona que fue por sus
41:14genitales? asignado masculino al
41:16nacimiento, pero hoy en día se
41:18identifica no binario. También le vamos
41:22a poner amab, es decir, asignado
41:24masculino al nacimiento, su edad, pero
41:29como se identifica no binario, vamos a
41:31poner un rombo en su eh como símbolo
41:35geométrico de su
41:38persona. parecido, pero digamos con con
41:42una definición de asignado femenino al
41:44nacimiento. Va a ocurrir en estos
41:47casos. Esta persona fue por sus
41:51genitales externos asignada femenina al
41:54nacimiento, pero hoy se percibe como
41:57masculino. Le hago el cuadrado, que es
42:00su género de identificación, y le agrego
42:03la información de que fue asignada
42:05femenina. Esta fue asignada femenina al
42:08nacimiento y se autorreconoce,
42:10autopercibe como femenina. Nada, le hago
42:12nada más que el círculo y le da. No
42:14tengo que agregar
42:16ninguna ninguna leyenda.
42:19Y esta fue asignada femenina esta
42:22persona al nacimiento, pero hoy se
42:24identifica con un género no binario.
42:27Entonces le hacemos el rombo siempre,
42:31como ven, si es cuadrado, círculo o
42:34rombo tiene que ver con la
42:36autopercepción del género de la persona.
42:39¿Qué pasó a nivel de los genitales
42:41externos en el nacimiento? Lo vamos a
42:43agregar con estas
42:45leyendas acá. Esta persona fue no
42:50asignada, o sea, sus genitales externos
42:52no permitieron asignar sexo al
42:54nacimiento. Esto pasa con todos ellos.
42:57Entonces todos ellos van a tener esta
43:00sigla de no fue asignado al
43:03nacimiento, pero hoy se autopercibe
43:06varón, así que le hago el símbolo
43:08cuadrado de varón, se autopercibe
43:11femenino, le hago el círculo que tiene
43:14que ver con el género femenino o no
43:16binario, se autopercibe y entonces su
43:19género va a estar representado con el
43:21rombo.
43:24unas datos más. Como ven, hay un montón
43:27de de cuestiones que podemos poner, pero
43:31eh charlemos algunas este situaciones
43:35reproductivas. En este caso
43:38hay un varón tras género, ¿sí? Fíjense
43:43que fue asignado femenino a nivel del
43:46nacimiento. Sí, pero se autopercibe
43:50varón desde su género. Es un varón trans
43:54que tiene su
43:57pareja y entonces lo que hicieron fue
44:02ambos subrogar, o sea, utilizar sus
44:05gametas.
44:06Él pudo dar para esa célula huevo sus
44:10gametas espermatozoides y esta persona
44:13pudo dar sus gametas
44:15oocitos, poder generar el producto de la
44:19fecundación, la célula huevo,
44:22pero decidieron
44:25subrogar el útero en otra persona. ¿Sí?
44:29Entonces, esta es la
44:32persona que es la que tiene, en este
44:34caso en su útero la gestación.
44:41Y acá hay otros casos en donde además de
44:46subrogar, hay también donación de eh
44:50pobocito, no solo subrogación, o hay
44:54doble donación, ¿no? Doble donación de
44:59[Música]
45:01gamitas. ¿Qué más puedo ver como
45:05importancia al analizar la genealogía?
45:09¿Cómo se distribuyen los signos clínicos
45:12o las condiciones de afectación?
45:15¿Quiénes son los afectados? ¿Cómo se
45:17distribuyen? Entonces, fíjense en este
45:20primer
45:21ejemplo. La generación uno, hay un
45:24afectado. La generación dos hay dos
45:26afectados. La generación tres, hay
45:27afectados. Hay afectados en todas las
45:31generaciones y vienen todas de la misma
45:33rama. La rama, en este caso, para este
45:36individuo es la rama paterna, su papá,
45:39su abuelo paterno, su tía paterna. Este
45:43tipo de
45:44distribución la vamos a llamar una
45:47patrón vertical, en donde en todas las
45:50generaciones y mayormente una misma rama
45:53hay afectados.
45:56Esto nos va a ir dando pistas luego
45:58cuando vayamos viendo entidades
45:59autosómicas dominantes, autosómicas
46:02recesivas ligadas al X. Vamos a ver que
46:05en cada una de ellas hay un patrón
46:08especial de distribución. Por ejemplo,
46:11el patrón vertical puede ser uno de los
46:14patrones que vamos a observar en las
46:16entidades autosómicas dominantes, más
46:20aún cuando hay una transmisión varón
46:23varón de una determinada variante
46:26genotípica, o sea, de una generación
46:29inmediatamente a la siguiente un padre a
46:31un hijo varón, es muy probable con este
46:34patrón vertical que la entidad pudiera
46:37tener un tipo de herencia autosomic.
46:40cominante. Les estoy adelantando algo
46:42que van a ver en próximas clases en un
46:45patrón horizontal. ¿Qué significa? Que
46:47veo que los afectados, miren, a
46:49diferencia del anterior, están todos en
46:51la misma generación. Acá es la 1, dos,
46:54tres. En la generación tres y
46:56además pertenecen todos a la misma
46:59hermandad. Y acá tengo portadores. Okay.
47:04Este es un árbol de patrón horizontal
47:06que muy frecuentemente uno lo podría
47:09asociar a entidades
47:11autosómicores y hay veces que no hay un
47:13patrón específico. Veo un afectado solo
47:16y no tengo ningún afectado
47:21más. Bueno, miremos este este árbol.
47:25Vamos a empezar a pensar juntos este
47:28árbol. ¿Qué es lo que estamos
47:33viendo? Y entonces vemos que hay tres
47:37generaciones, que hay estudios positivos
47:40con genipo
47:42comprobado. Vemos afectados, ¿se
47:44acuerdan? Los afectados son los
47:46sombreados. ¿Qué patrón tienen estos
47:49afectados? y lo vemos vertical
47:51generación 1 2
47:543. Vemos los genotipos y vemos que este
47:58afectado es tiene un genotipo
48:01heterocigota white type, una delesión
48:05que pongámosle la cualidad en este caso
48:07que supiéramos que es patogénica.
48:11Mientras que este otro individuo que ya
48:13falleció también tiene un estudio eh de
48:16genotipo y en este caso le dio wild type
48:19while type, ¿sí? O sea, que es homogota
48:22para la variante white
48:25type. Acá vemos el probando, ¿sí? La P
48:29señalando también es una persona
48:32afectada y tiene el mismo genotipo que
48:35su papá. White de lesión. Su hermano
48:38también white type de lesión y su hija
48:42también white type de
48:44lesión. Pero, ¿qué más observamos en
48:46esta segunda generación? que acá hay
48:49otro individuo que no está sombreado,
48:53parece no estar afectado, sino la
48:56simbología es sana y tiene el mismo
48:58genotipo de lesión y sus hijos, que son
49:02todos afectados aún no los hemos
49:05estudiado desde el punto de vista
49:07genotípico, pero su pareja vemos que
49:11tiene ambos alelos con homoigosis wide.
49:16¿Qué es lo que nos llama la atención de
49:19esta segunda
49:21generación? ¿Qué proviene? Es el hijo de
49:25este afectado, es el hermano de estos
49:28afectados, que sus hijos son afectados y
49:30que además comparte el genotipo de los
49:34otros afectados para ese gen. Este es un
49:39caso en el cual uno dice,
49:41"Uy, por un lado parece ser que hay un
49:44salto generacional. No, o sea, hay esta
49:47generación está afectada, esta está
49:49afectada, pero él, aunque sus hermanos
49:51lo están, él no está afectado. Pero de
49:54lo que me está mostrando este árbol
49:58genealógico es claramente un caso de
50:02penetrancia incompleta. Es decir, tengo
50:05el
50:06genotipo, pero en el 100% de los casos
50:10que tengan esta variante de lesión no me
50:12está dando afectado. Posiblemente deben
50:16haber otros genes modificadores de
50:18efecto que no tomamos en cuenta en en
50:22esta genotipicación, que pueden estar
50:25interactuando con esta variante de
50:27lesión y no favorecer su expresión. Pero
50:30eso lo vamos a ir viendo más adelante.
50:33Por ahora, quédense con esto. Esto es un
50:35caso de penetrancia incompleta. Tiene el
50:39genotipo, pero no está
50:43afectado. Miremos este otro árbol.
50:47cada vez como que le vamos poniendo más
50:50información para que lo vayan este
50:54trabajando, vayan eh como acercándose a
50:58la interpretación de los árboles
51:00genealógicos. El probando es Diego,
51:02tiene 15 años, está en la tercera
51:05generación de esta familia que fui
51:07interrogando y él tiene, como vemos acá
51:10en la referencia insuficiencia mitral.
51:13Su papá es Esteban, de 45 años. también
51:17tiene insuficiencia mitral, pero además
51:20ha tenido disección de ahorta, además ha
51:23tenido dilatación, o sea, las ambas
51:25cosas empezó con la dilatación y terminó
51:27con la disección de la ahorta y además
51:29ha tenido luxación del cristalino, o
51:33sea, la mitrán, la cristalino alterados
51:36y gravemente todos.
51:39Silvia es la mamá de Diego, tiene 40
51:41años, acá salió dos veces, 40, eh, y no
51:46está afectada. Y los hermanos de Diego,
51:48aparentemente no están afectados. Los
51:51hermanos de Silvia tampoco y los papás
51:52de Silvia tampoco. Sigamos mirando la
51:56rama paterna y vemos que Esteban tiene
51:59hermanos. Sí, tiene unas hermanas que
52:02son gemelas disigóticas, lo que la gente
52:06llama mellizas entre sí. de las cuales
52:09ambas tuvieron insuficiencia de la
52:11mitral en rojo y dilatación de la horta.
52:15No llegaron a la disección, ¿no?, de la
52:17horta, la parte más grave, pero sí ya la
52:19tienen dilatada, o sea, que hay que
52:21cuidar a estas gemelas porque pueden
52:25terminar luego en una disección de
52:28ahorta y una de ellas tiene la P, la P
52:32adentro de una figura de un rombo. ¿Qué
52:34era eso? Embarazo. Pregnancy. Sí.
52:38La P afuera probando. Fíjense, ella es
52:41la embarazada, pero no le pongo la P a
52:43la embarazada, le pongo la P al producto
52:46de la gestación, al embarazo.
52:50Sí. El otro hermano, insuficiencia
52:52mitral y una subluxación del cristalino.
52:56O sea, no está luxado del todo, está
52:58subluxado. Esteban lo tiene peor, tiene
53:00luxado directamente cristalino. Este lo
53:02tiene subluxado al y tiene un hijo que
53:06tiene insuficiencia. y está muy grave,
53:08tiene disección de la horta siendo tan
53:10chiquito. Él no, pero el hijo sí. Y
53:14ellos tienen como papá Esteban, su papá
53:18se llama Raúl, ya falleció a los 69
53:21años. Una endocarditis, quiere decir una
53:23infección bacteriana seguramente de esta
53:26válvula mistral que estaba insuficiente.
53:28Además hizo la disección de la horta, la
53:31luxación del cristalino. Terminó mal
53:33Raúl con estendocarditis y falleció.
53:37¿Qué tenemos
53:38acá? Bueno, se acuerdan que en la parte
53:42A de este seminario habíamos hablado,
53:44por ejemplo, de una entidad que se
53:46llamaba Marfan, que podía tener
53:48alteraciones de aborto, alteraciones en
53:50la columna, que en este caso en esta
53:52familia nadie tiene el verde, que podía
53:54tener alteraciones en el cristalino, en
53:57la mitral. Bueno, otra vez, este es un
53:59caso de esta enfermedad que se llama
54:01síndrome de Marfán y que habíamos dicho
54:03que hay el mismo gen, el gen que
54:06codifica la
54:07fibrilina. Su variante podía ser, ¿se
54:10acuerdan? Pleotrópica, es decir, agarrar
54:13diferentes órganos que no están
54:15relacionados entre sí, la columna, el
54:17cristalino, la horta, la
54:19mitral. La misma variante patogénica
54:22hace efectos en varios órganos
54:24distintos.
54:26Y por otro lado estamos viendo también
54:29expresividad variable adentro de una
54:31misma familia. Es decir, tenemos algunos
54:35que ya tienen la disección de la horta y
54:38otros que han tenido la dilatación
54:41solamente o dilatación y la disección
54:44después en forma secundaria. Algunos
54:48tienen solo la luxación del cristalino y
54:51otros menos la subluxación del
54:54cristalino. Entonces acá también estamos
54:57viendo que esta entidad, además de ser
54:59pleotrópica, varios órganos afectados
55:03distintos, hay distinta gravedad. Hay
55:06algunos que tienen la luxación del
55:08cristalino, otros la subluxación, que es
55:10algo más leve. Unos tienen la dilatación
55:13de la horta y los otros ya tienen la
55:15disección de la horta que es más grave.
55:18Entonces en este caso estamos
55:23viendo una ejemplo de pleiotropía y
55:26expresividad variante. Y nos preguntan
55:30algo más. ¿En qué generaciones
55:31predominan los afectados? Y en la uno,
55:34en la dos y en la tres de una misma
55:36rama. Es claramente un patrón vertical.
55:40¿Hay preponderancia algún sexo, género
55:43en los afectados? No hay tantas mujeres
55:45como varones. Y en este caso ninguno es
55:48transgénero ni tiene un sexo asignado
55:50diferente. O sea, que en este caso la
55:53palabra sexo aludiría o concordaría
55:56también con la palabra género. Los
56:00signos pertenecen a una misma entidad
56:02diferente. Eso va a depender de lo que
56:04uno sepa de cada entidad. Al principio,
56:06si uno no sabe que esto es marfá, que
56:09está dado por el síndrome de Marfan,
56:10podía pensar, uy, es una familia que
56:12tiene distintas enfermedades que se
56:15están distribuyendo o el
56:17heredando. Es informativa esta
56:19genealogía. Por supuesto, veo, tengo un
56:23montón de signos y de distribución de
56:25estos signos que me resultan muy
56:27informativos. solicitaría algún otro
56:30estudio y sería importante quizás ir
56:34chequeando la parte clínica de los otros
56:36hijos de Esteban, preguntar a esta mujer
56:39que está embarazada si se está haciendo
56:42controles o no de este embarazo, ver si
56:44quiere conocer o no si este embarazo
56:47tiene la posibilidad de tener la
56:49variante,
56:51etcétera. Miremos otro árbol
56:55genealógico. A ver si reconocen
56:58símbolos. Sí. ¿Dónde están los
57:01afectados? Bueno, los tenemos todos
57:04concentrados en la generación cuatro. En
57:07las demás no hay
57:09afectados. ¿Cuál es el probando este
57:13individuo de la generación cuatro? ¿Qué
57:16es? ¿Cuál es la entidad de la cual están
57:19afectadas? alvinismo, es decir, que
57:22tienen disminución del pigmento cutáneo
57:25melanina. Sí, puede ser, por ejemplo, un
57:27alvinismo oculocutáneo que le falte la
57:30pigmentación en el iris, en los cabellos
57:33y en la piel. ¿Qué otros símbolos ya
57:35podemos reconocer acá? El signo de
57:39portador. Sí, acá es justamente una
57:42entidad este tipo de alvinismo
57:44autosómico recesivo, para lo cual los
57:47afectados uno espera que tengan las dos
57:50variantes, que sean ambas patogénicas,
57:53ninguna w type y los cavers o
57:56portadores, uno esperaría la
57:58heterosigosis, ¿no? Una variante w type
58:01y la otra la variante
58:03patogénica. ¿Quién es? ¿Qué otro? ¿Qué
58:06otro signo más vemos acá? La doble raya
58:09en la en los papás, en los progenitores
58:13de estos afectados. ¿Se acuerdan que era
58:15un símbolo de
58:17consanguinidad? ¿Qué relación de
58:19consanguinidad tienen? Y chusmemos a
58:21ver, en la generación
58:24anterior, esta persona es la mamá de
58:28este individuo y a la vez es la tía
58:33paterna de
58:35ella. Y para este otro
58:40portador, él es el papá de ella y además
58:44el tío, que son hermanos, estos dos es
58:46el tío paterno de él. Quiere decir que
58:49esta pareja está constituida por primos
58:52hermanos. Seguramente uno de estos dos
58:56de la primera generación va a ser el
58:59portador, pero no sabemos cuál es el
59:03portador solamente desde lo clínico.
59:06Deberíamos en este
59:08caso hacer el genotipo de cada uno de
59:13ellos para saber cuál de los dos es el
59:17portador. Entonces nos preguntan, ¿en
59:19qué generación predominan los afectados?
59:22En la cuatro.
59:23Es un patrón del tipo y la hermandad de
59:25tipo
59:27horizontal. Pertenecen todos a la misma
59:29entidad. Sí. Y aparte no hay signos
59:31diferentes, sino que están todos
59:33pintados iguales, sin
59:36referencia. ¿Hay preponderancia a algún
59:38sexo? No hay tanto varones como mujeres.
59:42¿Es informativa esta genealogía? Sí,
59:45porque además tengo el factor de riesgo
59:47de consanguinidad que me está dando idea
59:50de que hay varios portadores
59:54obligados. Puede ser esta otra persona
59:57portadora obligada, puede ser, pero no
1:00:00lo sabemos. Tiene un 50%, ya lo vamos a
1:00:03ver más adelante, de probabilidad de ser
1:00:06portadora. En cambio, este, al tener
1:00:08todos sus hijos afectados, es seguro un
1:00:12portador de la variante patogénica. Esta
1:00:16imagen que es la tapa de un libro que se
1:00:18llama Alicunia, retrato de un
1:00:20continente, es un libro que les voy a
1:00:22recomendar que lo escribió un genetista
1:00:24argentino, Eduardo Castilla, junto a su
1:00:26hijo y que relata su historia personal
1:00:29en Aicuña, un pueblo en La Rioja en la
1:00:34cual han predominado durante mucho
1:00:36tiempo los albinos. La frecuencia de
1:00:39albinos en alguñas es mucho más alta, es
1:00:4320 veces más alta que la estimada
1:00:47generalmente y va a tener que ver con un
1:00:49efecto de que durante muchos años hubo
1:00:54pobladores de una misma familia que
1:00:56fueron quedándose en Alicña.
1:01:00Tienen que leer el texto, pero es
1:01:01bastante interesante cómo hay procesos
1:01:04de herencia y cuidado de la tierra, de
1:01:06que no perder la tierra que habían
1:01:08heredado, que generan que sea como un
1:01:12aislado no geográfico, porque si bien
1:01:14hay montañas, pero sí un aislado
1:01:18socioeconómico en el cual las personas
1:01:21prefieren quedarse que irse a otra
1:01:25población y eso genera que haya una
1:01:27mayor frecuencia de una variante que va
1:01:30a dar un alvinismo
1:01:32oculocutano. Es muy interesante como
1:01:34está relatado y la genealogía de Apuña
1:01:38que tiene más de 15
1:01:40generaciones
1:01:43documentadas. Vamos cerrando. ¿Por qué
1:01:45es importante las genealogías? Porque
1:01:48represento gráficamente individuos
1:01:51relacionados
1:01:53biológicamente, puedo representar sus
1:01:55condiciones o factores de riesgo, puedo
1:01:58representar sus diferentes signos
1:02:00clínicos o directamente una entidad
1:02:03clínica cerrada como es el albinismo. En
1:02:06este árbol yo la cerré ya la entidad con
1:02:08alvinismo, pero en estos otros veíamos
1:02:11signos de una entidad que después la
1:02:14pude haber cerrado como médica clínica,
1:02:16médica genetista, como marfan.
1:02:21Obviamente me permite la visualización
1:02:23de patrones específicos de herencia,
1:02:25poder sospechar, como habíamos hablado
1:02:28antes, si es vertical, si es horizontal,
1:02:33si tiro más para una entidad autosómica
1:02:35dominante, una autosómica
1:02:39recesiva. Hay simbologías específicas
1:02:42para decir la calidad del dato, si tiene
1:02:44un estudio positivo o no, si no tiene
1:02:46estudio. simbologías para los contextos
1:02:49reproductivos diferentes para distinguir
1:02:52entre género, sexo cronosómico y sexo de
1:02:54genitales externos al nacimiento.
1:02:57Importantísimo. No es recomendable
1:03:00inventar símbolos localmente. O sea, ay,
1:03:03no se me ocurre cómo poner esto, invento
1:03:05un símbolo para mis árboles
1:03:08genealógicos. No usar la genealogía
1:03:13estandarizada internacionalmente no solo
1:03:15nos permite comunicarnos, no importa de
1:03:18qué país sea ni de qué eh idioma, sino
1:03:21que puedo hacer
1:03:23comparaciones entre los resultados de
1:03:25distintos estudios. Puedo llegar a
1:03:28comparar.
1:03:32Por último, de lo que vamos a ver hoy,
1:03:34también lo que hacemos después de la
1:03:36anamnesis y la confección, no vamos a
1:03:38hacer todo este recorrido sino hasta
1:03:39acá, es el examen físico completo, es
1:03:42decir, evaluar a cada persona de la
1:03:44familia que nos ha venido a
1:03:46consultar
1:03:48sistemáticamente de pies, de cabeza a
1:03:52pies o de pieza a cabeza. Todo medimos
1:03:54hasta la circunferencia cefálica, la
1:03:56talla, el peso, buscamos signos en los
1:03:58ojos, en las narices, en las los el las
1:04:02manos, patrones de de surcos de manos,
1:04:04de pies, vemos si tienen osuelos, vemos
1:04:07si tienen manchas en la piel, los
1:04:09ascultamos y vemos cómo respiran, vemos
1:04:11cómo están los ruidos cardíacos. Bueno,
1:04:14un examen completo muy
1:04:16minucioso. Tan minucioso es que tenemos
1:04:19muchos signos que nos van a servir, por
1:04:23ejemplo, para hacer búsquedas sobre
1:04:25determinadas condiciones clínicas sobre
1:04:27una enfermedad en especial cuando no
1:04:30tenemos sospecha y también para ir a
1:04:32buscar las variantes. Pero imagínense si
1:04:35cada médico anota los signos de la
1:04:37manera o las entidades de la manera que
1:04:40quiera, es muy difícil después poder
1:04:43hacer estas búsquedas, poder comparar o
1:04:46poder estandarizar resultados o poder
1:04:48usar las eh los programas
1:04:51biinformáticos. Entonces, ya hace muchos
1:04:53años que hay una forma estandarizada con
1:04:58código para poner cada rasgo fenotípico,
1:05:01que son estos códigos HP que vienen de
1:05:05humanotype ontology, ¿sí? Y dentro del
1:05:08humanote ontology también hay una
1:05:11herramienta que se llama phenomizer, o
1:05:13sea, una forma de realizar búsquedas de
1:05:16fenotipo en donde uno pone estos códigos
1:05:19HP y busca qué distintos diagnósticos
1:05:24clínicos podrían corresponder y qué
1:05:27variantes o qué genes y sus variantes
1:05:30podrían estar asociadas para ir a buscar
1:05:34test genéticos específicos dirigidos o
1:05:37hacer los filtros durante los las
1:05:40panelizaciones bioinformáticas en la
1:05:42secuenciación masiva. Entonces, fíjense,
1:05:45por ejemplo, hay algunos signos que son
1:05:48muy mínimos. Estos son unos hoyelitos a
1:05:51nivel, no sé si los ven, hay un hoyelito
1:05:53y otro a nivel del labi inferior. Hay un
1:05:56código HP que es este triple 0196 que
1:06:00acá dice justamente lower lipit es el
1:06:03labio inferior. Pit es agujerito. Sí.
1:06:06agujeritos del labio inferior. Y si yo
1:06:09pongo en fenomizer que me
1:06:12busque entidades que tengan esto, me
1:06:14puso tres. Hay otros signos como por
1:06:17ejemplo discapacidad cognitiva que me
1:06:19puede poner 100 entidades diferentes. O
1:06:23sea, dependiendo qué signo ponga puede
1:06:25ser muy restringido o muy amplio el
1:06:29espectro de enfermedad que voy a buscar.
1:06:32Y fíjense, una de ellas eserwood,
1:06:35síndrome de Vanderwood.
1:06:36Y cuando lo busco tiene un valor de
1:06:39ptamente significativo y hasta sé cuál
1:06:42es el gen que está asociada esta entidad
1:06:45para ir a buscarle las variantes
1:06:47patogénicas. Ven como vamos usando el
1:06:51fenotipo, un fenotipo estandarizado en
1:06:54un código para hacer una
1:06:57búsqueda a nivel del genotipo de una
1:07:00determinada variante y hacer estas
1:07:02correlaciones genotipo fenotipo y poder
1:07:05hacer diagnóstico en este caso en este
1:07:10pacientito. Bueno, ya vamos a seguir en
1:07:12otros seminarios haciendo el recorrido.
1:07:15Hoy nos quedamos acá en esta primera
1:07:17parte del recorrido y quería terminar
1:07:21poniéndole esta frase para todos ustedes
1:07:24que es de Albert Einstein, no es mía,
1:07:27que dice, "Todos somos genios, pero si
1:07:29juzgá a un pez por su habilidad de
1:07:32trepar árboles, vivirá toda su vida
1:07:35pensando que es un inútil."
1:07:38Muchas gracias y acuérdense que las
1:07:41preguntas tenemos un espacio en
1:07:44discusión de seminarios para que puedan
1:07:47ir a hacerlas. Espero que les haya
1:07:49servido el seminario 10 tanto su parte A
1:07:53como su parte B. Gracias.

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