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mRNA的第二战场：拆解人类首个肿瘤疫苗三期突破｜对话艾博生物CEO英博【101视频播客】 — Transcript

by 硅谷101 · 2,432 words · 2,147 segments · language zh · Watch on YouTube

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0:002026年8月19日
0:01Moderna的股价因为一条积极的三期临床试验结果
0:05一度暴涨超过200%
0:07这是一款mRNA“癌症疫苗”
0:10Moderna是一个传染病疫苗公司
0:12加上一个更大的肿瘤市场
0:14未来几乎是星辰大海
0:16无论成败更重要的是
0:18他为了大家趟出了这么一条路
0:20肿瘤疫苗在肿瘤治疗以及术后防复发中
0:24真的会起到巨大的作用
0:26个性化mRNA肿瘤疫苗
0:28是给每位患者的肿瘤制作一张专属的“通缉令”
0:32医生切除肿瘤后
0:33会通过基因测序找出癌细胞特有的突变
0:36而其中一些突变会产生
0:38正常人体里没有的新蛋白
0:40也就是新抗原
0:42用算法筛选出其中最值得攻击的新抗原
0:44把这些信息写进一条
0:46为患者量身定制的mRNA
0:48用脂质纳米颗粒进行包裹
0:50再注射进体内
0:52从而训练免疫系统识别并清除残留的癌细胞
0:56而Moderna近期的三期临床试验
0:58还联合了著名的PD-1药物
1:00Keytruda - K药
1:01K药解除肿瘤对免疫系统T细胞的抑制
1:04“松开刹车”
1:05而肿瘤疫苗帮助免疫系统“认出敌人”
1:08两者联合使用
1:10相比单独使用K药
1:11显著降低了黑色素瘤患者
1:13手术切除肿瘤后的复发和远处转移风险
1:17这也是为什么
1:18这次市场真正兴奋的
1:20远远不只是黑色素瘤这一个市场
1:23它更大的想象空间是
1:24如果我们真的可以为每一个癌症患者
1:27设计一支属于他自己的药
1:29这套方法能不能复制到更多癌种
1:31癌症疫苗并不是一个新概念
1:33科学家已经探索了几十年
1:36为什么偏偏到今天
1:37mRNA肿瘤疫苗才第一次跨过三期临床这道门槛
1:41它究竟是一个科学问题、资本问题
1:44还是制造和工程问题
1:47Hello大家好
1:48我是硅谷101的特约研究员Yushan
1:50这一期我们邀请到了
1:52艾博生物创始人、董事长兼CEO英博博士
1:56英博博士曾经在Moderna
1:57从事mRNA相关的核心研发
2:00后来回到中国创立艾博生物
2:02也一直在推进mRNA技术和肿瘤疫苗的研发
2:06未来的肿瘤治疗基本上是一把手术刀
2:10加一个个性化肿瘤疫苗
2:12和PD-1的联合就可以搞定了
2:14再落实到具体的一个层面的话
2:16你觉得5到10年可能会发生什么？
2:175到10年 PD-1获批的适应症
2:20我觉得mRNA肿瘤疫苗都会陆续获批
2:22这期视频播客
2:23我们从Moderna这次三期临床的结果出发
2:26拆解个性化癌症疫苗到底是怎么工作的
2:29它真正证明了什么
2:30还没有证明什么
2:32也聊聊Moderna、BioNTech
2:34以及中国公司正在押注的不同技术路线
2:37AI在其中到底能解决什么问题
2:39以及我们距离
2:40“为每一个癌症患者定制一支疫苗”
2:43究竟还有多远？
2:44以下就是我与英博博士的深度访谈
2:51英博博士欢迎来到《硅谷101》
2:53要不然先给我们的观众介绍一下您自己
2:55首先（我）叫英博
2:56然后是艾博生物的创始人
2:58从2006年开始
2:59我的整个professional career（职业生涯）
3:01都是在和核酸药物打交道
3:04做过小核酸做过mRNA（信使核糖核酸）
3:05然后做过基因治疗的产品
3:07所以说在回国创业的时候
3:09也就选择了mRNA
3:10作为整个公司发展的一个技术平台
3:13我看到其实您之前也有在
3:16最近这个大火的
3:17Moderna（莫德纳）的从业经历
3:19您之前在那边是担任高级科学家
3:21以及项目负责人
3:22您也一直在从事核酸行业的开发工作
3:26那您为什么会选择这个领域
3:28包括莫德纳期间
3:30是不是当时也已经参与了
3:31一些肿瘤疫苗的研发
3:33莫德纳首先是一个平台型的公司
3:36在当时也是整个mRNA领域的
3:39等于说是领头的企业
3:41方向上大致分为四个
3:43一个是肿瘤治疗
3:45然后罕见病、传染病疫苗
3:47以及个性化肿瘤疫苗
3:49这四个pillar（业务支柱）
3:51都是跟不同的合作伙伴
3:52一起建立起来的
3:54当时比如说肿瘤的话是和AZ（阿斯利康）
3:56叫Onkaido
3:57传染病疫苗叫Valera
3:59罕见病的话 Elpidera
4:00和Alexion（亚力兄制药）当时有合作
4:02最后一个是个性化肿瘤疫苗
4:04Caperna
4:05和Merck（默沙东）有合作
4:06当时整个对我来说最大的收益
4:09还是接触到了整个mRNA这样一个平台
4:13当然我个人也贡献了自己的一部分力量
4:15就是在整个的递送
4:16CMC的研发上面
4:19您当时是在这四个板块中的（哪一个）
4:21Onkaido 主要是做肿瘤治疗的产品
4:23这个也是用mRNA的平台对吧
4:25但是它和个性化的疫苗是有一些区别的
4:30莫德纳是非常专注的一家公司
4:34即使在新冠疫情之后
4:36它其实也只是专注于
4:38mRNA技术路线的发展
4:40基于这样一个平台
4:42公司来判断做什么样的治疗领域
4:44最符合逻辑
4:46后面您就回国创业
4:48然后做艾博生物
4:49您也是聚焦在mRNA这个领域吗
4:52我们只聚焦在mRNA这个领域
4:54当时像我的经历和经验的话
4:56小核酸相对比较多
4:58但是回国之前
4:59和国内一些做小核酸领域的前辈们
5:02也都聊了一聊
5:03觉得国内不缺一家做小核酸的公司
5:06而恰恰相反当时国内做mRNA
5:09相对来说公司是比较少的
5:11总有一个人要把这件事情做起来
5:14您当时回国的那个时候
5:162019年的时候
5:17国内mRNA这个产业是一个什么样的现状
5:19国内很多投资人当时对mRNA非常不了解
5:222018年年底莫德纳上市
5:25所以说大家对mRNA 至少这个领域
5:27是不得不去稍微看一看
5:29但是还是知之甚少
5:32比起小核酸从2000年初开始有发展
5:34大家对mRNA领域
5:36到底有哪些技术难题、挑战
5:38它能做什么样的事情
5:39其实了解得是非常之有限的
5:42甚至有投资人跟我说
5:43我是他见过的第一个从莫德纳回来的活人
5:48那您当时是怎么样决定离开波士顿
5:51回国去做mRNA的创业
5:54原因比较复杂
5:55最后一家公司是从Boston（波士顿）
5:57搬到了San Francisco（旧金山）
5:58对我来说从出国就一直在波士顿
6:01对我来说波士顿相当于是一个
6:03具有特殊意义的城市
6:06十几年都在这里
6:07随着公司从波士顿搬到旧金山
6:10其实也就隔着个太平洋就回家了
6:13所以说还不如我直接就回家
6:14在小核酸、mRNA、基因编辑之间
6:17选择了不是最成熟的那条技术路线小核酸
6:20但是也不是
6:21当时觉得离成熟还很远的基因编辑
6:24选择一条折中的mRNA的路线
6:26同时我认为
6:27mRNA做传染病疫苗、做肿瘤的治疗
6:30这两个方向在国内都有巨大的治疗市场
6:33我们稍微回顾一下
6:34您之前的整个研究和从业经历
6:37因为您在这个领域的经验非常丰富
6:39大概给我们介绍一下您之前的求学
6:41包括您的几个从业的经历
6:43本科本来是学生物
6:45出国的时候本科的同学已经在国外了
6:47因为我读了研究生出国
6:49所以说国外同学给我建议
6:50说你看看有没有办法去做跟药剂学相关的
6:55这样的话以后可能更接近于应用
6:58然后对我个人的兴趣也比较适合
7:00所以说我就在国外读了药剂学的博士
7:03而药剂学博士的毕业论文
7:04就是关于小核酸的递送
7:06当时的项目还是由
7:07Alnylam（小干扰核糖核酸药物公司）资助的
7:09然后加入了Dicerna（小核酸药物公司）
7:10这样做小核酸
7:11所以说小核酸对我来说
7:12工作的时间是最长的
7:14在我心里永远有一个soft corner（特殊地位）
7:16但是回国毕竟创业的时候
7:19你要考虑到
7:19一是需求
7:20二是跟自己的经验和经历相关
7:23而这就涉及到我第二份从业的经历
7:25在莫德纳
7:25因为小核酸的话
7:27在2015年左右有一个巨大的转折
7:29从LNP-based delivery（基于脂质纳米颗粒的递送）
7:31就是递送
7:32到GaINAc（N-乙酰半乳糖胺）
7:33肝脏递送
7:34而我的经验主要是基于这个递送系统
7:38就是LNP lipid nanoparticle
7:39所以说当时我是
7:40从原来的第一家公司Dicerna到了莫德纳
7:43然后做基于LNP系统的开发
7:45第三份工作
7:46就是从莫德纳到基因治疗的公司
7:48也是莫德纳的前高管创立的公司
7:51这是整个三份在波士顿的职业经历
7:54等回国的话也是基于这三份经历
7:57选了mRNA作为公司发展和立足的方向
8:01之前你在波士顿
8:02都是在业界都是在公司里面
8:04其实应该也都是有一套比较完整的体系
8:07您回到国内以后开始做mRNA创业
8:09首先是国内可能对这个领域的认知
8:11也比较有限
8:12然后您也是开始创业
8:14就从0到1开始做一家公司
8:15这个是什么样的一个转变
8:18转变是挺大的
8:19但是好处是这样子
8:21国内和国外biotech（生物科技公司）
8:23Biotech其实它并谈不上什么体系
8:25因为做的都是
8:27Emerging technology（新兴技术）
8:28技术是新的
8:29那么你要围绕着技术搭建一套成熟的体系
8:33而不是说围绕这套传统的技术
8:35搭建一套平台
8:36这几家公司
8:38它的体系其实都是围绕着技术来搭建的
8:40而我觉得在波士顿这些年的工作经验
8:45对我整个国内创立公司
8:47是有着非常重大影响的
8:50最大的一个就是我不畏惧去面对这些未知
8:54面对一个比较动荡的环境
8:56生物科技公司从来就是这样
8:57我们必须要去拥抱
8:59时刻拥抱着对于未来
9:01对于未知、对于科研的不确定性
9:03我们就来说一说最近非常大热的莫德纳
9:08是因为它跟默沙东共同开发的肿瘤疫苗
9:11在大型的临床试验中
9:13获得了三期的积极成果
9:15也导致它的股价盘中一度大涨200%
9:18是一个可能在整个生物医药的二级市场
9:21都非常罕见的事件了
9:24您怎么看待莫德纳这一次股价的飙升
9:27您觉得它增长
9:28背后是一个什么样的逻辑
9:30我们恰好在这个实验结果出来之前的
9:33一个周末
9:34开了一个off-site（异地）的战略会
9:36一共三天
9:37而我们在战略会上
9:38对于整个全球竞争格局的分析
9:41包括Wall Street（华尔街）
9:43对于莫德纳的认知
9:44认为这个公司未来的看点
9:46不在于传染病疫苗
9:47而在于肿瘤疫苗以及肿瘤治疗
9:50所以说在周中的话
9:52正好就看到莫德纳
9:53这样的一个三期临床试验
9:55一个我们不能说成功
9:56但是非常positive readout（积极的结果读出）
9:59这个实验叫INTerpath-001（III期临床试验）
10:01联合Keytruda（默沙东PD-1免疫检查点抑制剂）
10:03在黑色素瘤患者中
10:05手术切除之后
10:06它的无复发生存时间
10:09它的一个巨大的成功
10:10跟PD-1（程序性死亡受体1）相比
10:12所以我觉得这个实验验证了一些
10:17以前没有被证实
10:19没有被confirm（证实）的一些猜想
10:21第一莫德纳的天花板
10:24绝不是一个传染病疫苗的公司
10:27如果是一个传染病疫苗的公司
10:28那么它的天花板是可预期的
10:31可是如果莫德纳是一个传染病疫苗公司
10:33加上一个更大的肿瘤市场
10:36就是oncology（肿瘤学）
10:37这样的话未来几乎是星辰大海
10:39因为你可以想象整个肿瘤病人的群体
10:42还有一个就是预防性药物的定价
10:44和治疗性药物定价的空间又不同
10:47这是为什么我们觉得
10:49华尔街或者整个二级市场
10:51给莫德纳这么积极反弹
10:53或者是积极的反馈的原因所在
10:56但其实我觉得这样的反馈还只是在路上
11:00未来应该还会有更多的
11:02这种positive feedback（积极反馈）也好
11:04或者是二级市场正向的反馈也好
11:06给到这样一家公司
11:07因为对于这样的一家公司来讲
11:09我觉得面对着很大的未知
11:11尤其是做很多开创性的研究
11:13人们应该对它只有respect（敬意）
11:15首先是无论成败
11:16更重要的是
11:17它为大家趟出了这么一条路
11:19就是个性化的肿瘤疫苗
11:20或者肿瘤疫苗在整个肿瘤的治疗
11:23以及术后防复发中
11:25真的会起到巨大的作用
11:26您刚刚说它是一个星辰大海的公司
11:29默默地研究默默地耕耘
11:30帮我们的观众也简单地回顾一下
11:32莫德纳它在肿瘤疫苗的研发
11:35是一个什么样的积累
11:37然后到了今天这样的一个结果
11:39莫德纳公司成立是在2010年
11:41基于的技术平台就是整个的mRNA
11:43个性化肿瘤疫苗它带来的挑战是巨大的
11:46因为大家看到的其实还只是科研
11:49但实际上
11:51做药从来不简简单单是一个科研的挑战
11:53更多的是科研加上整个CMC生产
11:58是一个应用技术的挑战
12:00如何能把一款药生产出来
12:01而个性化肿瘤疫苗就代表着
12:04对于CMC整个生产工艺技术要求的极限
12:08因为它是一个个性化疗法的产品
12:10同时对于监管来说也是一个新的产品
12:13监管也要面临很多新的regulation（监管要求）
12:16或者是新的要求
12:18去怎么样子控制这样一款产品的质量
12:20所以我觉得在过去
12:23可能现在已经有了十几年的时间里面
12:26莫德纳作为这个行业的先驱
12:28真的是做了很多在幕后的研发、开发
12:33包括对于风险的克服
12:35是我们在屏幕前面可能感受不到的
12:39我们也非常期待它后面的积极结果
12:41您刚才讲到它的临床三期试验
12:44可能像您提到的Keytruda这些
12:45对于不是我们这个领域的观众来说
12:48可能还是需要稍微多一些解释
12:49也想请您稍微给大家介绍一下
12:52它的这个临床三期试验
12:54大概是一个什么样的设计
12:56然后它的这个像您说是一个积极结果
12:59那它对于黑色素瘤治疗到底意味着什么
13:04INTerpath-001这样一个实验
13:06是一个全球多中心
13:07大概入组了1000多位病人
13:09双盲随机疗法的这样一个实验
13:12一个arm（实验组）
13:13就是个性化肿瘤疫苗加上PD-1
13:15加上Keytruda 和Merck合作的
13:17另一个对照组就是PD-1 only（单药）
13:19在术后切除黑色素肿瘤的患者中
13:22因为是比较晚期的黑色素肿瘤患者
13:26这样的患者一般来说
13:28在手术切除掉肿瘤之后
13:31三个月到一年之内就会有复发
13:34也就是肿瘤会重新长出来
13:36那么它带给公司一个机会就是
13:40我可以在很短的时间内
13:42就可以看到我的药物是否有效
13:44如果有效的话
13:45那么它的无复发时间就应该大大地延长
13:50所以说这也是整个实验设计的
13:52一个主要终点 primary endpoint
13:54就是recurrence-free survival（无复发生存期 RFS）
13:57在这样的一个时间点的对比上
14:00个性化肿瘤疫苗联合PD-1提出的
14:02是要远远好于PD-1 only的
14:05这两个之间的差异
14:06达到了统计学的显著意义
14:08这也是大家认为
14:10这样一款产品目前它是有极大的成功率的
14:14当然最后还是要看Overall survival（总生存期）
14:17就是OS 生存率
14:18总体的生存期
14:19是否能有进一步的延长
14:21可是目前来讲
14:22无复发生存期
14:25就应该是直接对应着生存期的延长
14:28它和最早免疫原性
14:31是否能转化成生存率的延长
14:33还是不一样的
14:34因为没有复发
14:36那么必然生存期会有一定的延长
14:38刚才像您讲到它临床设计的两个arm
14:41也就是两个不同的分组
14:44一边它是联合PD-1药物
14:46我觉得可能我们也可以稍微展开讲一讲
14:48首先这个PD-1药物它是什么
14:51为什么要做这样一个联合的机制
14:53相比于不做这个联合
14:55它的这个实验设计背后的一些考虑
14:57PD-1（程序性死亡受体1抑制剂）
14:58可以被称之为肿瘤免疫治疗上
15:00最伟大的发现之一
15:02发明者也得了诺奖
15:03我们简称为
15:04Immune checkpoint inhibitor（免疫检查点抑制剂）
15:05因为肿瘤之所以能生长
15:07是因为它无限生长
15:10它可以抑制免疫系统对它的识别
15:12而PD-1的作用就是去掉
15:14肿瘤细胞对于免疫系统的这样一个拮抗
15:17使得我们的免疫系统
15:18可以作用在肿瘤细胞上
15:20使它不再能无序地生长
15:22PD-1目前已经成为
15:24整个肿瘤免疫疗法的基石
15:26就是cornerstone（基石）
15:28目前认为所有的免疫疗法
15:30其实都是应该基于PD-1的基础上
15:33一会儿可能我们还会谈到另一个
15:35甚至是对于PD-L1低表达的病人
15:37临床有些医生认为
15:38病人也仍有可能从PD-1的使用中获益
15:43而这样的话个性化肿瘤疫苗
15:45它相当于是给免疫系统点上一把火
15:48让免疫系统能更好地识别肿瘤细胞
15:51但是如果识别了肿瘤细胞
15:53可是如果能抑制免疫系统的攻击的话
15:56这就是immune tolerance（免疫耐受）的
15:57一个概念
15:58还是没有效果
15:59而PD-1就可以把这个去拮抗的作用去掉
16:03免疫系统可以识别可以攻击
16:05这样的话可以起到1加1大于2的作用
16:07所以说这也是个性化肿瘤疫苗和PD-1联用
16:10能起到非常好的这么一个疗效的原因所在
16:14对这个个性化肿瘤疫苗
16:16它在莫德纳的发布中
16:18用的是个性化新抗原疗法
16:21首先这个“个性化” 包括新抗原
16:23包括您刚刚提到利用这个肿瘤疫苗
16:25是可以帮助免疫细胞更好地去识别肿瘤
16:29那它这个个性化的新抗原疗法
16:31或者肿瘤疫苗
16:32它大概是一个什么样的机制
16:34传统的肿瘤药物
16:36大家基本上都是会面临一个
16:39杀敌一千自损八百
16:40甚至是杀敌八百自损一千的局面
16:43因为它很少可以完全区分
16:47快速分生的肿瘤细胞
16:50和快速分化的人体正常细胞
16:53所以说我们可以看到
16:55病人有这种恶心、呕吐、脱发的现象
16:57这就是因为这些药物
16:59也会攻击胃肠道的细胞
17:00以及我们的毛囊细胞
17:02所以造成这些不良反应
17:04而个性化肿瘤疫苗它的作用是
17:07我们一定是针对
17:08只在肿瘤上表达的新生抗原
17:11把肿瘤我们叫它疫苗
17:13也是因为它应用了传染病疫苗的一些原理
17:16使得我们机体把这种肿瘤细胞
17:18当作一个外来病毒来识别
17:21所以说可以起到精准杀除的作用
17:24这样的话个性化肿瘤疫苗的病人
17:26或者是受试者
17:27在临床上不良反应是极低的
17:30而且病人的依从性也会非常好
17:32可以说我们认为
17:34或者说我个人的观点
17:35个性化肿瘤疫苗
17:37可以是基于所有疗法上
17:39对于病人的一种极好的补充
17:41可以使得你的免疫系统
17:43能更有效地、更准确地杀伤肿瘤细胞
17:47而不去攻击正常的人体细胞
17:53个性化的意思就是一人一药
17:56针对不同的病人
17:57我们要有不同的药物开发
17:59每个人的肿瘤
18:01它其实是一个非常异质化的
18:04就是它的heterogeneity（异质性）
18:06是非常高的
18:07这个异质化是指的
18:09因为每一个人的肿瘤
18:10其实是自身的细胞突变产生的
18:12所以虽说都叫肠癌、非小细胞肺癌
18:16或者是都叫胰腺癌
18:17但是每个人的肿瘤是不一样的
18:19如果你把这样的一个肿瘤
18:21当作一类病来处置的话
18:23那么病人最后只能获得一个
18:26Average survival（平均生存期）
18:27预期之内的生存期
18:29但是个性化肿瘤疫苗不一样
18:31是我们每一个人的肿瘤当作一个
18:34Individual disease（个体化疾病）
18:36当作一个个性化的疾病来处置
18:38只有开发针对每个人肿瘤上面的
18:41特异性的新抗原
18:42而这就涉及到一个新抗原
18:43就是肿瘤上面特异的标记物
18:46我们把这一段识别出来
18:48把它做成疫苗打回到人体内
18:51相当于是指导免疫系统
18:53特异性地去杀伤
18:55带有这些标记物的肿瘤细胞
18:58从而可以使得免疫系统
19:00不去攻击那些正常的细胞
19:02所以说这是整个个性化肿瘤疫苗
19:04它的设计原理
19:05以及它为什么可以达到这样疗效的作用
19:08整个这个制造
19:09它大概要经历一些什么样的步骤
19:11生产过程来说的话
19:13个性化肿瘤疫苗
19:14堪称是药品制造的nightmare（噩梦）
19:16因为从开始的取样到最后产品生产出来
19:21记住它跟传统的细胞疗法还不一样
19:24因为肿瘤的病人
19:25他的病情发展是非常快的
19:27我们不可能让肿瘤病人在术后等太久
19:30业界认为4到6周是一个最佳的期间
19:32因为切除掉肿瘤之后病人不管怎么样
19:35都要有这样一段时间的恢复期再用药
19:38术后恢复期如果你能把药物生产出来
19:41就等于说是一点都没有去影响、去耽搁
19:44病人接受治疗的窗口
19:46如果是你耽搁了的话
19:48那么这些肿瘤细胞
19:49可能很快又会重新生长出来
19:51大家可想而知
19:52给治疗就会带来巨大的挑战
19:54可是在4到6周
19:55把这样一个个性化的产品生产出来
19:58对于任何公司来说
19:59符合药品生产、制造管理的
20:01这种条例的角度来说
20:03都会是一个巨大的挑战
20:04因为第一要先从病人上面取肿瘤细胞
20:08以及肿瘤旁边的正常组织
20:11两相对比测序去获取
20:15我们认为哪些可能是只在肿瘤上表达
20:20并且可能引起高度免疫原性的
20:22我们叫新生肿瘤抗原
20:24也就是neoantigen（新抗原）
20:26然后把这些新抗原用反向
20:28就是reverse engineering（逆向工程）的方式
20:30把它编码成mRNA的个性化肿瘤疫苗
20:34再包裹在LNP（脂质纳米颗粒）
20:35就是Lipid Nanoparticle
20:37脂质纳米颗粒中
20:39最后还要经过一系列的
20:40QC（质量控制）过程
20:42然后打到病人体内
20:43整个过程要在4到6周之内完成
20:46对于整个生产的挑战是非常巨大的
20:49这和生产一个Generic drug（通用型药物）
20:51或者是一个通用型的产品
20:53大量地生产、广谱型适用于病人
20:56它面临的挑战是完全不一样的
20:58可以给我们再稍微细讲一讲
21:01您说4到6周其实是一个挺长的时间
21:03从做肿瘤疫苗个性化的新抗原疗法
21:08它每一步大概是需要经历多长的周期
21:11也可以给我们稍微拆细讲讲
21:14可以稍微讲一讲几个步骤
21:16第一步是取样
21:17第二步是测序
21:18测序的这一步很关键
21:20因为它是识别我们肿瘤细胞里面
21:23特有的这些新抗原
21:25和正常细胞里面
21:27哪些是在正常细胞里面没有覆盖的
21:30所以说这一步很关键
21:31然后通过这些新抗原
21:33要通过自己的算法这点又很重要
21:36因为基于现在整个AI的发展
21:38它要预测哪些是真正有意义的新抗原
21:42这些过程都可以很快
21:44相对而言
21:45有多快
21:45随着技术的发展
21:46我们可以说是几天就可以完成
21:49有了这些序列之后我们要生产mRNA
21:52这一步通常mRNA的生产是用
21:55叫in vitro transcription（体外转录）
21:57IVT的方式
21:58那么我们需要
21:59DNA（脱氧核糖核酸）的模板
22:00这个模板获取的方式不同
22:02可以有质粒的方法
22:03可以有其他的方法
22:05所以说这里面又可以体现出每个公司
22:07对于整个CMC技术的把控和把握
22:11生产了DNA模板之后
22:12然后在DNA模板的前提下
22:14在体外就是IVT
22:16我们也叫in vitro transcription
22:17整个是cell-free（无细胞）的方式
22:19然后把mRNA生产出来
22:20生产出来之后要进行纯化
22:22因为这是产品这是药物
22:24生产出来之后的话
22:25然后得到了纯化的mRNA
22:27这一步DNA template（DNA模板）
22:29可能是要
22:31Multiple days to weeks（数天到数周）
22:34然后是到mRNA生产
22:36这个基本上一天就可以完成
22:37然后包封
22:39就是包裹在脂质纳米颗粒里面
22:41大概一天到两天也可以完成
22:42但后面因为是一个药品
22:44所以说它的质量检测它的QC过程
22:48这个是必不可少的
22:49整个这个过程
22:50我们说的就是1到2周
22:52再把它打回到病人体内
22:54所以说你可以看到 4到6周
22:56其实给我们真正留出来的生产的时间
22:59并没有想象中的那么多
23:00是要完完全全按照非常紧凑的流程来做的
23:03这也就是目前来讲
23:05为什么各个公司包括艾博生物
23:08我们都在大力发展自动化的一个原因
23:10因为如果没有自动化的话
23:12整个流程就不可能做到无人干预
23:15在这样一个紧凑的时间范围内
23:18把它完成出来
23:19您说的这个自动化
23:20是在刚刚提到的步骤中
23:22什么样的环节可以做到自动化呢
23:25几乎是从取样、测序
23:28然后测序拿到了序列之后
23:30整个过程可以通过自动化来完成
23:33这是我们目前可以做到的一个水平
23:36我再理解一下
23:36我们从术后的肿瘤患者
23:40从他切除的肿瘤组织中拿到这个样本
23:44然后把这个样本
23:46后面的环节就都挪到公司
23:48或者公司的实验室里面去进行是吧
23:50对测序的这一步
23:52样本的分析可以在医院
23:55因为这是最节省时间的
23:56任何一步转运都需要时间
23:58测序之后我们拿到了序列的信息
24:01这一步在云端就可以完成
24:02然后公司等于说是就开动
24:05自己内部的machinery（生产体系）
24:06然后整个一套流程下来
24:08把个性化肿瘤疫苗生产出来
24:09最后端到端再运回到医院
24:11自动化过程中的难点会在什么环节
24:16每一步都是难点
24:18既要它全自动不能有人干预
24:20任何一步有了人为的干预
24:22那必然就会成为一个bottleneck（瓶颈）
24:25但是每一步的话
24:26等于是你要设计出一套足够通用
24:29但又足够精准的流程
24:31可以使得每个人生产出不同的产品
24:35都能达到最后你一个质量控制的要求
24:39所以说你可以想象
24:39对这套系统的挑战是巨大的
24:41我想比如说
24:43莫德纳他们的这一个三期实验
24:44入组了1000多个患者
24:46如果是在您刚刚描述的自动化的情形下
24:50这么多病人的样本
24:52它是意味着你的这个实验室
24:54要有一个非常大的分析产能吗
24:56你可以把它理解成一台一台
24:59单独地为每个病人设计的机器
25:02来生产每一个病人需要的产品
25:04但是这1000多个病人不是同一天入组的
25:07他还是有分隔的对吧
25:10只不过是到了未来真正商业化的时候
25:12那么你面临的病人群体将是巨大的
25:14怎么办所以说这里面
25:16你又要保证每个病人生产样品
25:18或者是药物生产的及时性
25:20但是要防止交叉污染
25:21因为我们毕竟做的是每个人不同的产品
25:24就需要每个不同的机器
25:26只做一个病人的产品
25:28做完了之后
25:29它还要进行适当的消毒然后QC
25:32才能用来进行下一个病人产品的生产
25:35在这个过程中除了自动化
25:37每个公司还需要大量地应用一次性的设备
25:40这就是我们所谓的disposable（一次性设备）
25:42避免这种cross-contamination
25:44交叉污染的风险
25:45刚刚我们提到莫德纳它的这个
25:48现在临床试验设计是针对肿瘤手术后
25:52切除后的这样一些患者
25:54我知道大家对于肿瘤疫苗的
25:56一个非常兴奋的点是在于
25:58我们觉得它可能对于所有的肿瘤患者
26:01都提供了一个治愈的希望
26:03从莫德纳这个设计来说
26:05就我们怎么解读
26:06它为什么是针对肿瘤术后的患者
26:08以及这个是不是意味着
26:10其实不是每一个肿瘤患者
26:12都可以从肿瘤疫苗这里获益
26:15目前来看
26:17简单来回答你的问题是的
26:19只有术后的患者获益是很明确的
26:22因为在术后
26:24肉眼可见的肿瘤
26:26用手术刀就可以清除了
26:27我们mRNA个性化肿瘤疫苗
26:30针对的是肉眼看不见的
26:32散落在你组织中的这些
26:34你是没有办法用手术刀清除的
26:36这样的话
26:36就需要用我们体内的免疫系统来识别
26:39而个性化肿瘤疫苗
26:40恰恰就起到了这样一个作用
26:42如果原发性肿瘤在的话
26:44相当于是两股势力的对抗
26:46一股是肿瘤疫苗加上PD-1
26:48试图调动免疫系统对它进行攻击
26:50另一方面是肿瘤自身
26:52对免疫系统有一个耐受拮抗的作用
26:54这一部分目前我们只能说
26:56它还没有被完全验证
26:59但是并不代表未来它不可以
27:01下面是我个人一个完完全全的
27:05Wild imagination（天马行空的设想）
27:08未来的肿瘤治疗
27:09基本上是一把手术刀
27:11加一个个性化肿瘤疫苗和PD-1的联合
27:14就可以搞定了
27:15肉眼可见的用手术刀
27:18肉眼看不见的用个性化肿瘤疫苗
27:20调动我们整个的免疫系统
27:21来对它进行围追堵截
27:23然后对于那些不可手术的怎么办如果
27:27介绍一下什么样的患者肿瘤的形态
27:29是不可手术的
27:31我不是临床医生首先
27:32如果你已经有很多这种转移的、多发的
27:35你不可能切的部位太多对吧
27:38但是我们觉得有一点很明确
27:41从我的角度
27:41如果说我们可以用现有的药物
27:44对于肿瘤进行降级
27:46首先如果是肿瘤太大的话
27:49把它从比如说4级降到3级
27:51或者是说把它变到可以清除
27:54那么这一类病人就可以
27:56又回过头来适用于个性化肿瘤疫苗的疗法
27:59还有一种是
28:01大家认为即使手术切除可能也不会获益
28:05是因为已经有很多多发病灶
28:07微小病灶的转移了
28:09这个时候现在整个个性化肿瘤疫苗
28:11就可能改变这一认知
28:14从临床医生的角度
28:15我把最大的原发性肿瘤切除
28:18其他的很微小的肿瘤
28:20它的免疫拮抗、免疫抑制
28:21还不是很强的时候
28:22是不是通过个性化肿瘤疫苗和PD-1的联用
28:26我也能起到极大程度上去杀死肿瘤
28:30甚至是大大延长复发周期的可能
28:34我觉得它给人带来的想象空间是巨大的
28:38听您这样讲
28:39切除了一个肿瘤
28:41它可能有一些微小（病灶）
28:42转移到了身体的其他部分
28:44也可能是靠我们的PD-1药物联合肿瘤疫苗
28:50一起去清除其他的身体中的残余
28:52用了这个PD-1和肿瘤疫苗这个药
28:55它其实是分散在身体各处的
28:57是可以围追堵截其他的一些逃逸的肿瘤的
29:01微小的这些病灶
29:02对它本身的机理
29:04就是训练我们的免疫系统
29:06使得我们的免疫系统可以识别
29:08散落在身体各个部位的肿瘤细胞
29:11把它当作分散在身体各部分的病毒来处理
29:14所以说它叫个性化肿瘤疫苗
29:15但是它其实并不是一个预防性的机理
29:18它更多的是一个治疗性的机理
29:20我看到莫德纳
29:21新闻稿里面它还提到说
29:23新抗原设计针对肿瘤患者身上的
29:26可识别出来的肿瘤特异的标志物
29:28不超过34个
29:29为什么是不超过34个
29:30这个背后是有什么门道吗
29:32理论上讲有多少个我们都能做
29:35但是当mRNA达到一定长度的时候
29:39或者之后
29:40它的翻译效率
29:42它翻译成蛋白的效率可能会有所降低
29:46生产的挑战也会大
29:4834个是上限但不是生产的上限
29:51只不过是我们认为它是一个风险收益比
29:54这样的话可能是更make sense（说得通）
29:56还有一点是
29:57这个项目的开展是远在10年前了
30:01早期的时候
30:02AI以及各种算法、新抗原的预测
30:06并没有那么发达
30:08我们当时想的是整个业界
30:11即使是只有10%的命中率
30:1534个新抗原也好 20个新抗原也好
30:18我有两个新抗原
30:21可以精准地识别肿瘤细胞的话
30:24那么免疫系统就已经可以
30:26去把肿瘤细胞杀死了
30:28这跟病毒的抗原机理是一样的
30:30我们并不需要很多个
30:31我只需要识别你身体（病原体）的任意一个部分
30:33我都可以去识别肿瘤细胞
30:36所以说把上限设置到34个
30:38只不过是给自己更大的一个空间
30:40但是目前随着AI技术的发展
30:43随着预测能力的提升
30:45其实我们应该是绝大多数肿瘤的患者
30:49并不需要
30:50Up to（多达）34个这么多新抗原
30:53反而它识别了这么多的新抗原
30:56然后又都很精准的话
30:57就说明这个肿瘤疫苗
30:59它去猎杀肿瘤的概率就会更高了对吧
31:03这里面是有pros and cons（利弊）
31:05就是说量是固定的
31:07做一个新抗原的话
31:09针对这一个新抗原的免疫反应
31:10肯定是最强的
31:12如果分散到多个的话
31:13可能每一个反应就没有那么强
31:15但是也不会说是降低了30倍那个样子
31:18可是另外一点你说得非常准确
31:21或者是非常好的一个补充就是
31:23肿瘤细胞为什么抗药性这么强
31:26是因为它会逃逸
31:28所以说如果我们能覆盖的新抗原越多
31:32那么肿瘤细胞逃逸的几率也就会越低
31:35这是人类和肿瘤细胞
31:37这样一场较量和斗争中
31:41我这个网撒得越大
31:43那么理论上讲
31:44肿瘤细胞就可以杀死得越干净
31:46您说那个“逃逸” 如果我具象点去理解
31:48就相当于说可能我们针对的
31:50本来是这个肿瘤身上的新抗原
31:52结果它突变掉了
31:53所以就抓不住它
31:54但是我们因为抓手很多
31:56所以说就可以更好地去抓住它
31:58没错
31:59它一次性突变掉一个新抗原的概率很高
32:02可是一次你要突变掉5个新抗原
32:05我觉得这种概率
32:06你可以做做乘法
32:07基本上就变得非常低了
32:09我们有一个业界大概公认的标准
32:13比如说多少个抗原是
32:15比如5个或者10个
32:16多少个抗原是一个比较稳的
32:18去抓住肿瘤的底线呢
32:21我觉得每个肿瘤
32:25每个病人的情况可能都不一样
32:27一个假想就是至少
32:29只要能识别一条肿瘤抗原
32:32那么我们的免疫系统就有可能
32:34去杀死包含这部分抗原的肿瘤细胞
32:37至于要有多少个防止突变的话
32:39我觉得是需要未来
32:41真的这个临床试验随访到很久之后
32:44我们才能看到
32:45是不是要新生的肿瘤细胞
32:48是所有的这些新抗原都没有的
32:51还是说新生的肿瘤细胞也可能是包含了
32:54这34个新抗原的某几个
32:56但是实际上它就已经可以避开
32:58免疫系统对它的识别了
32:59或者它可以开发出对免疫系统的耐受
33:01是的我们还是一个临床的科学
33:04还是需要不断
33:05经由数据和实验才能看到
33:07没错
33:08即使临床试验最后观察到成功
33:10观察到生存期的延长
33:11可能还需要更长的随访期
33:13能给我们提供更多的一些信息
33:16以及科学上的判断
33:18这个实验
33:19它的设计是针对黑色素瘤的适应症
33:22我想华尔街二级市场
33:24之所以对肿瘤疫苗有这么大的希望和愿景
33:28也是因为觉得它可能未来可以
33:31覆盖到更广泛的肿瘤范围
33:34也想请您帮我们理解一下
33:37首先为什么莫德纳它先选了黑色素瘤
33:40作为第一个适应症来研究
33:43您觉得它后面再去延展到其他的肿瘤类型中
33:47可能会遇到什么挑战吗
33:49还是其实也是大概率会使用的
33:52为什么选择黑色素瘤刚才我讲
33:54比如说是它包含了
33:56临床IIB期到IV期的黑色素瘤患者
33:59原理就是因为这部分患者术后最快三个月
34:04慢一点的话一年会有肿瘤复发
34:07所以说可以给我们一个早期读出
34:09不需要去等很久很久
34:11才知道我这款产品有没有效
34:13对于我们对于科技公司而言
34:16快速成功和快速失败都可以接受
34:19这样我可以赶紧去
34:20基于我成功失败的经验
34:22去开发下面的产品
34:23但是最难以接受的就是
34:26要等很久之后我才知道答案
34:29所以说黑色素瘤等于说是
34:30第一有非常大的市场需求
34:32第二它确实可以给公司提供一个
34:35早期读出的窗口
34:36这我觉得是公司在选择适应症方面
34:40一个非常明智的策略
34:42而它目前在黑色素瘤上的成功
34:45验证了它不是针对某一个肿瘤
34:48它是针对于个性化肿瘤疫苗
34:49对于肿瘤杀伤的机理性的验证
34:52所以说对于未来其他的瘤种
34:54我们认为只是一个matter of time
34:57时间问题
34:58临床试验需要达到它经验上的进展时间
35:03就会观察到整个用药患者他的受益
35:06这个时间到底有多久
35:07所以说莫德纳很快
35:08我相信也是基于它们
35:10在黑色素瘤方面进展的一些
35:14临床结果的获取阅读
35:17所以说它们非常快速地
35:18也开了非小细胞肺癌的临床三期试验
35:21一系列的适应症
35:23接下来比较快速
35:25可能下一个会出现的读出的适应症是什么
35:29您这边了解吗
35:30我觉得我们先不要太急着
35:32去看下一个适应症
35:33因为这个实验目前只是一个无复发的终点
35:38我们还是最后希望它尽快
35:40能获得一个正式的获批
35:42而这样的话
35:42它的获批代表整个一条路线的打通
35:45就像当年新冠疫苗的获批一样
35:47所以说莫德纳快速又开发了
35:49RSV（呼吸道合胞病毒）以及流感疫苗
35:51而肿瘤疫苗我们相信也会是这样
35:53它代表着不是一个产品
35:55不是一个病种的成功
35:57是整个mRNA技术路线
35:59对于整个肿瘤治疗领域的
36:01一个巨大的突破和成功
36:03是的也非常期待
36:05不同的肿瘤
36:05它现在的标准治疗方案是有很大差异的
36:09比如说像胰腺癌
36:10大家都会说它是一个“癌王”
36:13因为现在没有很好的治疗方案
36:16对于比如说像肺小细胞肺癌
36:18因为有非常多的驱动基因异质性的一些研究
36:21所以其实也是有非常多细分的疗法
36:24它的标准治疗方案也在非常快速迭代
36:26当然对于所有瘤种来说都是一样
36:28从这个角度来看的话
36:30对于不同的肿瘤可能
36:32它现在标准的治疗方案
36:34就在不断地迭代和提升
36:36比如术前有一些像您提到的
36:38通过药物的治疗
36:39肿瘤可以有一个比较好的控制
36:41对于它后续的复发
36:42肯定也有一个更好的预后
36:44那这样的话
36:45相当于随着治疗标准的不断提升
36:49其实留给肿瘤疫苗需要解决的复发问题
36:52它验证的标准也在越来越提高
36:55如果考虑到现有的治疗方案
36:58对于肿瘤疫苗来说
36:59您觉得可能更适合的
37:01是一些什么样的肿瘤范围
37:04是不是对它的应用范围来说
37:07其实也还是有一定局限的
37:09我觉得首先对它应用范围来说
37:11应该没有局限
37:12只不过是对于它的临床方案策略上来讲
37:16临床设计上来讲的话
37:18会有比较多的挑战
37:20但是这对于病人
37:22对于患者来说也是一个好事
37:24因为就是来说
37:26如果现有的药物已经非常有效了
37:29必然会代表着他的生存期的延长
37:32如果想证明肿瘤疫苗的进一步获益的话
37:35那就要在这个生存期上有进一步的再延长
37:39可以证明肿瘤疫苗在现有的基础疗法上
37:41也可以使得病人获益
37:43这是我觉得临床设计的一个挑战
37:46就是你要观察的时间可能长
37:47但是我们观察到一点
37:49因为艾博生物自己也做肿瘤疫苗
37:52包括固定抗原的和个性化的
37:54我们发现肿瘤疫苗效果最好的时候
37:59是在你的免疫系统还比较健全的时候
38:02你不可能在免疫系统
38:03已经被化疗、放疗药物摧毁之后
38:06再用个性化肿瘤疫苗
38:07期待还能唤起这种免疫系统的激活
38:11对肿瘤细胞进行攻击
38:13有一句话就是
38:15"You can't keep beating a dead horse."
38:17(不要对已经失去作用的对象徒劳用力)
38:18这个免疫系统已经都垮掉了的话
38:21那么个性化肿瘤疫苗也是无处发力
38:24所以说对于个性化肿瘤疫苗而言
38:27他先选择了一个术后切除
38:29也就是他的免疫系统
38:30是在一个比较正常的状态
38:32当然了根据每一个瘤种病人的情况
38:35我觉得医生可能会有不同的判断
38:37包括未来它是不是一个
38:39Total game changer（彻底改变局面的因素）
38:41尽管现有的药物也比较好
38:43但是可能如果把肿瘤切除掉
38:47个性化肿瘤疫苗可以极大程度上
38:50去杀死剩余的这些肿瘤细胞
38:52可以使得无进展的生存期得到巨大的延长
38:56这一步我们未来也是翘首以盼的
38:58它有可能是改变整个肿瘤治疗
39:03一个机理机制的临床试验
39:05我们一直在说无进展生存期
39:08这个是不是意味着肿瘤疫苗
39:10或者说现在这些癌症疗法
39:12它其实达到治愈还是比较艰难的
39:17因为后面可能还要再进展
39:19正好你提到一些
39:20刚才有一个表述不准确
39:22就是在莫德纳的这个临床试验中
39:24它其实用的是无复发生存期
39:27无进展生存期和无复发还不一样
39:29无复发的话简单说就是把肿瘤切除
39:32然后肿瘤没有复发
39:34这样的话病人达到一个什么状态
39:36实际上是一个tumor-free（无肿瘤）的状态
39:38没有肿瘤了
39:39没有肿瘤
39:40那么它对于肿瘤而言
39:41它就是起到了治愈的这样一个效果
39:43相比于原来三个月到一年之内肿瘤就复发
39:49我们对于这一部分的肿瘤患者
39:51其实对他生存期的延长
39:53是有一个巨大的期待的
39:55我相信大家听到现在
39:56已经知道肿瘤这个疫苗
39:57它不是针对健康人的预防肿瘤的一个疫苗
40:01而是针对肿瘤患者
40:02但是我们识别这个肿瘤患者之后
40:04还是有很大的几率后面可以给他治愈的
40:08利用这个肿瘤疫苗
40:09没错它只不过是用了疫苗的一个机理
40:12更准确地说是
40:14用肿瘤疫苗来唤醒
40:17激活我们自身的免疫系统
40:18去攻击肿瘤细胞
40:20所以说这是它
40:21被称之为“肿瘤疫苗”的原因所在
40:24你也提到说包括像艾博生物
40:26其实除了在用这种个性化的
40:29肿瘤疫苗的技术路线以外
40:31还有一些像您刚刚说的是固定的
40:34抗原的这一些疗法
40:36确实在肿瘤疫苗研发的领域里边
40:40莫德纳的这一款药物
40:42它采取的是一个个性化的新抗原路线
40:44但在这个之外其实还有很多其他的产品
40:49其他的公司包括艾博生物
40:51都在做肿瘤疫苗的研发
40:54也想请您帮我们盘点一下
40:56现在莫德纳是第一个
40:58临床三期有一个比较积极的结果
41:00其他的一些公司
41:02在临床进展比较靠后比较接近上市的
41:06这样的一些产品管线中
41:08哪些公司在布局国内国外的
41:10它们又是采用一些什么样的技术路线
41:12治疗一些什么样的肿瘤类型
41:14首先肿瘤疫苗的这个概念不是一个新概念
41:20而肿瘤疫苗包括它的技术路线
41:22也不只是mRNA这一条技术路线
41:24它包含了核酸
41:26比如说是DNA RNA（核糖核酸）
41:28它包含了多肽
41:29像最早的在美国有一些公司
41:33我就不提名字了
41:34有些公司已经不复存在了
41:36然后还有用细胞疗法
41:38比如说病毒载体
41:39或者是DC（树突状细胞）这样的疗法
41:41所以说这几大类
41:42是整个肿瘤疫苗的技术路线
41:44它的机理可以是固定抗原的
41:48就是off-the-shelf（现货型）
41:49它的优势是比较快捷
41:52马上就可以用即插即用
41:54它主要针对的是一些
41:56Driver mutation（驱动突变）
41:57就是驱动性的突变基因
42:01像EGFR（表皮生长因子受体）
42:02像KRAS（KRAS原癌基因）
42:03但是它的挑战就是
42:05首先不是所有的肿瘤病人
42:07都一定有非常明确的突变基因
42:09其次这些突变基因在人体内
42:13已经存在了很久
42:14它是慢慢发展来的
42:16机体可能对它有了一定的耐受
42:18但是这样的话就需要看
42:20到底是疫苗的力量更强
42:22还是肿瘤让机体对它耐受的力量更强
42:26这两条技术路线
42:27个性化肿瘤疫苗和固定抗原肿瘤疫苗
42:30都是有很多的公司在做
42:32我们还统计了一下
42:33大概一半一半
42:34所以说技术路线是各有优势
42:36如果是现货型产品就可以做的话
42:39很简单
42:40更快、更便捷、成本更低
42:43如果是这些都没有的话
42:45那么个性化肿瘤疫苗带来的优势
42:48肯定是它的免疫耐受是比较低的
42:51其次它是一个个体化疗法
42:53所以说使得每个病人针对于自身的肿瘤
42:57都有了一个更好的治疗方案
42:59但是它带来的挑战就是
43:01周期长、成本要高
43:03这也是为什么艾博生物在这些年
43:07我们不断地通过自动化要开发的产品
43:11除了在科学上它是行得通的
43:15Scientifically sound（科学上成立）
43:17其次它对于中国这套病人群体
43:19还必须是affordable（可负担的）
43:21让病人可以承担得起
43:23这样一个个性化疗法的费用
43:25这样的话我们认为才是一款真正的好产品
43:28而目前来讲的话
43:29我们自己在整个个性化肿瘤疫苗的研发上
43:33我们认为我们的产品在价格上
43:35是会非常有竞争力的
43:36可以让老百姓都负担得起
43:38我们等一下再深挖
43:40您说的这个成本上的巨大优势
43:44除了莫德纳之外
43:45还有哪些国外包括国内的公司
43:50现在是在肿瘤疫苗上有比较广泛的布局
43:54如果是从技术路线来说的话
43:55可以看到比如说
43:57明确的不同的派系吗
43:58还是其实大家都是在两条腿走路
44:00很显然 BioNTech（拜恩泰科）
44:02也是在这方面有布局
44:04它的路线包括它给药的机理
44:06都和莫德纳不一样
44:08目前来讲我们觉得莫德纳的成功
44:10代表了这条技术路线的成功
44:13但是不代表其他路线不可以走得通
44:16所以说整个行业还是在一个摸索的阶段
44:19我觉得国内有很多公司
44:21国外也有很多公司在做这样一方面的事情
44:24大家前赴后继
44:25就是因为我们都看到了
44:27肿瘤疫苗在肿瘤治疗方面巨大的潜力
44:30以及它对于现有的所有疗法
44:33都可以是一个很好的补充
44:35而不是一个竞争者的角度
44:37因为其实现在中国的生物科技技术公司的
44:41原发创新和技术能力
44:43其实都是有目共睹
44:45在全球也是越来越卓著的一个地位
44:49然后我们也可以看到
44:50领先的跨国药企也是来中国疯狂扫货
44:54获得这些中国的生物科技企业
44:56它们的产品在全球的这些研发权益
44:59在这个里边肿瘤疫苗算是其中一个
45:03在中国整个这样的一个
45:05生物科技的研发生态里边
45:07它的能力和比如说美国相比
45:09您现在怎么看待两边研发能力的比较
45:13中国是叫齐头并进
45:16还是说其实可能还是在怎么讲
45:20技术水平上有一定的差距
45:22在进度上肯定是有差距
45:24因为毕竟临床研发上人家已经是三期
45:27有一个非常好的读出了
45:29但是在理解认知上面
45:31我觉得大家的差距并没有想象中的那么大
45:34尤其是现在随着AI技术的发展
45:36随着大家对于算法的提升
45:38甚至是不排除有一定的后发优势
45:42同时国内的临床推广
45:45或者临床资源也比较丰富
45:47只要大家坚定了相信选择这条路线的话
45:50那么应该很快就会有一些积极的结果
45:54可以在近几年内和大家分享
45:57但是另外一点
45:59个性化肿瘤疫苗它不是一个产品
46:02它是整个一套算法和工艺
46:05所以说国外大药企在
46:07如果说您说扫货也好
46:09或者是来中国并购项目也好
46:12它不是简简单单地要拿走一个产品
46:15它要整个去take way（拿走）
46:18或者是说要把你的算法
46:20要把你的工艺
46:22都要进行当地化的部署
46:24才能真正去开发个性化肿瘤疫苗
46:27因为你很难想象
46:28在中国或者是在其他地方
46:31生产出的个性化肿瘤疫苗
46:33要运到欧洲美国去给那边的病人使用
46:37那么这样的话
46:37路程整个的运输时间
46:39它的成本都会巨大地提升
46:41所以说个性化肿瘤疫苗
46:43它包含的所有的这些
46:45都需要进行一个本地化的部署
46:47尤其是在生产的环节
46:49听起来像您提到这里边的算法
46:51包括这些工艺技术尤其是算法
46:54其实它里面是有非常多的
46:57独有的独到的这样一些知识产权也好
47:00其实我觉得就越来越像AI
47:02因为我们现在看到中美之间的AI之争
47:04其实美国也是对中国有很多限制
47:06两边在保护自己的AI知识产权上
47:09都有很大的动力
47:10像肿瘤疫苗这样它AI元素很重
47:12这个会不会也是成为一个比较敏感的领域
47:15首先它用到的算力
47:17远远没有我们想象中那么高
47:19其次就是各个国家
47:20都对于自己的人类资源有着很好的保护
47:24简单来说就是人类遗传资源不出境
47:26出境需要审批
47:27只要在本地化进行了部署
47:30人类的遗传资源测序资源不出境的话
47:32那么我觉得没有什么真正大的风险
47:34如果是莫德纳
47:35在2015 2016年可以做的事情
47:38Way before（远早于）
47:40我们说的所谓的AI时代
47:42您可以想象
47:43它对于算法算力的要求是没有那么高的
47:45它不是一个特别高精尖的
47:48没错的
47:49肿瘤疫苗
47:51我记得您最开始提到说
47:52它的安全性上好像也是相对比较可控的
47:55正好我也想稍微展开理解一下
47:57因为我们知道
47:59像CAR-T（嵌合抗原受体T细胞）治疗
48:01其实它还是有很大的不良反应的风险
48:06治疗之后是要非常紧密的监控和管理的
48:09对于肿瘤疫苗来说
48:10它现在这个安全性上
48:11我们是一个什么样的理解
48:13基本上如果肿瘤患者本身需要住院
48:17那病人就正常地住院好了
48:19如果是肿瘤患者不需要住院
48:21那么几乎肿瘤疫苗
48:22可以做到outpatient care（门诊）
48:24就是到医院来打一针肿瘤疫苗
48:26打一针PD-1 然后回家
48:28从机制上来说它不会有什么
48:30它不会有超过mRNA
48:33其他传染病疫苗的不良反应
48:35再给我们科普一下
48:37常规的mRNA的传染病疫苗
48:38它有哪些不良反应
48:39其实根据临床的报道
48:41无非就是发热
48:43然后恶心、呕吐、乏力
48:47注射部位肿胀
48:48这些头痛
48:49但是相对于传统的化疗药物
48:52和肿瘤的其他药物相比的话
48:54肿瘤疫苗或者mRNA疫苗的不良反应
48:57简直是可以忽略不计了
48:58比如说个性化的新抗原疗法
49:00它是相当于把新抗原的编码的mRNA
49:05注射到人的体内
49:06它不会引起免疫系统的过激反应吗
49:10像比如说CAR-T的话
49:11它可能会有一些免疫系统的过激反应
49:14然后会导致比较严重的不良反应
49:16这个的话 CAR-T的不良反应
49:17主要是因为T细胞的快速激活
49:20我们简称是
49:21Cytokine release syndrome
49:22就是CRS（细胞因子释放综合征）
49:24所以说它的机理是不一样的
49:26mRNA的肿瘤疫苗
49:27毕竟它是有一个先缓慢注射到体内
49:31然后缓慢表达抗原
49:34然后激活免疫系统、激活T细胞
49:39来对它进行识别的过程
49:41所以说mRNA的肿瘤疫苗
49:45目前在临床上对于CRS
49:47或者免疫系统的
49:50或者免疫因子风暴CRS
49:52这方面的报道目前应该是少之又少的
49:55我似乎没有了解到很多
49:59从机理上来说
50:00它不会这么快速地、剧烈地
50:02去引发免疫性反应
50:03它完全不会的而且它是肌肉注射
50:05当然也有静脉注射
50:07BioNTech是采取静脉注射的方式
50:09在胰腺癌
50:09这还是一个百花齐放的时代
50:12最后不是说只有某一条技术路线能成功
50:16艾博生物现在在肿瘤疫苗方面
50:19是一个大概什么样的布局
50:21然后什么样的思路在做肿瘤疫苗的开发
50:25我们基本上是
50:27特异性的肿瘤疫苗
50:28我们叫TSA
50:29Tumor-specific antigen（肿瘤特异性抗原）
50:30还有
50:31Tumor-associated antigen（肿瘤相关抗原）
50:32它们的区别是什么
50:33它们区别就是
50:34肿瘤特异性抗原几乎是那些驱动突变
50:37EGFR、KRAS
50:39肿瘤相关抗原就是这些抗原
50:42是和肿瘤密切相关的
50:44像NY-ESO-1（纽约食管鳞状细胞癌抗原1）
50:46像TP53（肿瘤蛋白p53基因）这些
50:48个性化的肿瘤疫苗
50:50那就完全是新抗原了
50:52它是每个病人都不一样的
50:54是一段很短的肽段
50:56然后把不同的肽段串接在一起
50:59所以说这三个技术路线
51:00我们都进行了一些尝试
51:03我再理解一下
51:04您说特异性的肿瘤突变
51:07和一个specific 一个是associate
51:10它们机理上的区别是什么
51:12是否是driver mutation（驱动突变）
51:14是否是驱动基因的突变
51:15对
51:16它这驱动基因再帮大家理解一下
51:18驱动基因简单来说
51:20你的肿瘤的发生
51:21就是因为某一个基因的突变
51:24点突变或者多个点突变造成的
51:27像非小细胞肺癌
51:28和EGFR的突变是有明确的证据的
51:31像胰腺癌、非小细胞肺癌、结直肠癌
51:35跟KRAS的突变也是直接相关的
51:38但是有更多的肿瘤
51:40其实它是没有这样一个非常明确的
51:43Driver mutation 就是驱动基因
51:45因果关系相当于
51:46对的只不过是在很多的肿瘤患者里面
51:51我们通过肿瘤采样
51:53都观察到了这个基因突变的表达
51:56所以说我们把它称之为肿瘤相关抗原
52:00如果是有足够多的病人
52:02表达这样一个抗原的话
52:04那么我们就可以针对这个抗原
52:06设计一款肿瘤疫苗
52:07回过头来这一部分病人
52:09都可以应用这种现货型的肿瘤疫苗
52:13它的优势像我刚才讲的
52:14就是便捷然后成本低
52:17那是不是可以理解个性化的新抗原疫苗
52:21其实它也就是一种肿瘤相关性的
52:24基因突变的一个子集
52:26但是它是一个个性化的
52:27它肯定相关
52:29然后它是跟每个人相关
52:31每个人与每个人之间
52:33它的交叉overlap（重叠）就会很低
52:36刚刚打断您您在讲的是
52:37艾博生物在肿瘤疫苗方面的
52:40技术路线和布局
52:42请您继续
52:43你是怎么去设计整个肿瘤疫苗的研发
52:46有突变基因的就试试突变基因
52:49像EGFR 像KRAS
52:51没有的话先看肿瘤相关抗原
52:54最后如果真的个性化肿瘤疫苗
52:56我们可以做到把它的周期变到四周
53:00目前来讲看起来是可行的
53:02然后把它的成本
53:03整个一次的生产成本
53:05控制在病人可以接受的范围内
53:08那么我们觉得未来可能个性化肿瘤疫苗
53:10它虽说是个性化的
53:12反倒有可能变成一种通用性的疗法
53:15因为它几乎可以不去看病人的肿瘤类型
53:22不去看病人的原因
53:24所有的肿瘤、所有的病人
53:26我们用个性化肿瘤疫苗
53:28可能都会起到一定的疗效
53:30您说成本控制在病人可以接受的范围
53:34这大概是一个什么样的定价水平
53:37这个不是很方便完全透露
53:40但是可以想象
53:42CAR-T的话如果是几十万一针
53:45大家对于CAR-T的疗效
53:46百万一针
53:47很认可的
53:49但是就是因为它价格的高昂
53:51使得很多老百姓是承担不起
53:53医保也负担不起
53:55使得它的受众群体就大为受限
53:58而且CAR-T公司
53:59在国内也面临着一个非常困难盈利的情况
54:04从我们的角度来讲
54:06如果做这样一款产品
54:07就必须要把它做成
54:09是大家可以经济上承受的
54:12所以说我们针对这方面做了非常多的研究
54:15为什么要在这个阶段做这方面的研究
54:18是因为你的算法、你的生产工艺流程
54:22一旦进入了临床你就不能再变了
54:26未来5到7年的临床时间内
54:29你整个算法和工艺是不能有任何更改的
54:33所以说必须要在进临床之前
54:35把这套算法和工艺确定下来
54:38而且我们必然是有信心
54:40它在未来既可以做到有效性
54:43同时要兼顾它经济上的可及性
54:46是不是稍微可以帮我们拆解一下
54:48在不透露太多敏感信息的情况下
54:51在做个性化的肿瘤疫苗中
54:54哪一些环节的成本是特别高的
54:57如果您用一个自动化的方式
54:59和您整个优化的设计
55:02可以在什么样的方面实现一个
55:05大概什么水平的节降
55:07这里面其实要有很多
55:09像我刚才（讲的）一次性耗材
55:11因为要避免交叉的污染
55:13所以说这一部分的成本其实是比较昂贵的
55:17如果我们用100%来看
55:20比如说莫德纳
55:21它现在去做个性化肿瘤疫苗的总体成本
55:26它大概分布会在什么地方
55:28然后您觉得什么样的环节
55:29可能是有一个节降的
55:30首先每一个公司的CMC
55:34它的工艺都是保密的
55:35所以说我们在外界无从得知
55:37但是美国的医保系统
55:39它可以负担得起天价药
55:41基因治疗的产品可以卖到百万美元一针
55:43而中国的话我们自己估算了一下
55:46大概可能最多几十万的费用不是成本
55:53是老百姓可以接受的
55:54而这样的一个费用
55:55我们认为是一个lifetime cost（终身成本）
55:58所以说你把它往回推的话
56:00我们认为我要把成本控制在
56:02怎么样一个范围内
56:03才能去真正地实现既能负担得起
56:07公司又可以实现盈利的水平
56:11就是一个profitable（可盈利）
56:13其实有的时候
56:13做大容易做小反而难
56:16从大哥大到现在的iPhone
56:17你要把所有的很多的零部件
56:20放在一个很小的设备内
56:21它其实面临的挑战是最大的
56:23而我们目前就是
56:25可以把整个的生产流程
56:27把它做成一个缩小化的
56:30全自动的设备端到端
56:32从mRNA的制备到最后制剂的生产
56:35所以说你按到一个开始键
56:38过几个小时之后
56:40整个的mRNA疫苗就可以生产出来
56:42而这样每一次开机
56:45它生产的mRNA疫苗
56:47几乎是病人整个一生所需要的
56:50整个生存期肿瘤疫苗的量
56:55所以说我们觉得
56:56目前它的产能、它的成本是可控
57:00而且是可持续的一个状态
57:03相当于说可能一针下去
57:06一次就可以解决这个问题
57:08它整个后面也不会再复发
57:10这是我们的一个愿景
57:11一次可以解决一次的问题
57:14还是需要多次的
57:15它和PD-1是一样每三周一针
57:18对就一个疗程
57:19整个一个疗程下来
57:21我记得莫德纳它的那个应该是
57:23大概一年左右的疗程
57:24基本上差不多了
57:26因为回头的话
57:27我们还会看针对不同的肿瘤不同的情况
57:30也许疗程也会长短不一样
57:32但好处就是
57:34还是回到那句话
57:36病人的依从性是比较好的
57:39因为它真的是比较安全的
57:41不至于说生活的质量受到巨大的影响
57:44再说回来这个成本
57:46比如说您刚刚提到
57:47有取样然后要有测序
57:50后面要做DNA的模板
57:51然后再生产出mRNA
57:53然后再要做QC质检
57:56最后再回输到病人的体内
57:58这个环节中可能大概它的成本分布
58:01比如说百分之多少
58:02大头可能是在什么地方
58:04如果您说有一些自动化或者工艺上的优化
58:07它可能是在什么样的环节
58:09造成一些成本上的节降
58:11我稍微讲一下
58:12我们现在看起来
58:14大头还是在一次性的这种耗材上面
58:16就是全流程中的一次性耗材
58:18对全流程
58:18因为这个部分
58:19你如果想避免交叉污染的话
58:21必须用一次性耗材
58:23做到真正的每一个人用一套这种耗材
58:27所以说这部分的耗材
58:28我们认为未来也是有巨大的空间
58:30它的成本会进一步下降的
58:32因为随着需求的上升
58:35耗材生产规模的提升
58:38每一单的成本
58:39可能就会大幅地下降
58:40如果说哪一步有一个是
58:45可能是最大的一个
58:48Cost driver（成本驱动因素）也好
58:49或者是使得它的成本是最高的
58:52我们现在看起来
58:53可能它是分散到各个部分
58:55而这套自动化的设备它不只是说
58:57一次性耗材的使用上
58:58做到了优化
58:59它同时对于整个系统的死体积的控制
59:03整个系统中这种废弃液
59:06它的控制降到了最低
59:08而且如果没有人工参与
59:11你把人的这部分成本也节省了下来
59:14节省人这个很好理解
59:15您说“死体积” 然后“废弃液”
59:18这个是指的什么
59:19如果是你需要用人来接
59:21它流出来的液体的时候
59:24那么你就要考虑到我接多少
59:26是不是最开始这些你不要接
59:28最后面那一段你不要接
59:30这每一步都会有损失
59:32可是如果我们把它设计成自动化控制的话
59:35很显然头一秒或者最后一秒
59:37你可以精准地控制
59:39所以说每一步的死体积把它降到最低
59:41那么你整个生产过程中
59:43所用到的这种consumable（耗材）
59:45或者是它的raw material（原材料）
59:46它这部分的使用就可以降到最低了
59:49这部分真的是每一个环节都需要去考虑
59:54最后才能出来一个overall（总体）
59:57就是总体成本上有一个大幅的下降
1:00:00相当于其实是在每一个步骤都要抠细节
1:00:03都要把这一个节降给做出来
1:00:05没错
1:00:05也是得益于我们在早些年的一些积累
1:00:09像公司建立了一套大规模的
1:00:11mRNA生产自动化平台
1:00:13以及包括了QC
1:00:15但这个是整个一间房间
1:00:17所以说做大容易、做小难
1:00:20你要把那么多的仪器
1:00:21现在要重新把它做成小的设备
1:00:24把它放到一个几乎是可以
1:00:27Portable（便携）的
1:00:27这样一套device（设备）里面去的话
1:00:30你可以想象
1:00:30它的工程挑战是比较大的
1:00:32您公司在做自动化的里面
1:00:35是怎么样可以实现工程上的优化
1:00:40您是有一些
1:00:41什么样的团队它去实现这种
1:00:43肯定还是原来做技术开发的这个团队
1:00:46做过它的放大
1:00:48现在的话是同样的思路
1:00:50但是你要反向思维
1:00:51把它怎么样子做到最小化
1:00:53然后我们再和外部的一些合作伙伴来合作
1:00:56指导他们按照我们的思想思路设计
1:01:00去帮助我们把仪器做出来
1:01:02然后我们不断地测试验证
1:01:04所以说这个过程
1:01:05其实是需要一点时间的
1:01:06但是它的好处是
1:01:08未来可以实现标准化
1:01:10这样整个一套的生产不再依赖于人
1:01:14完全是机器程序来完成
1:01:16所以说它也可以做到可复制性
1:01:20如果是临床试验一期、二期的话
1:01:22十几个、几十个病人你很容易控制
1:01:25三期临床试验上千个病人
1:01:27最后商业化上
1:01:29可能我们是百万级的病人的时候
1:01:31只能靠一台一台不同的仪器
1:01:34来控制它工艺的可重复性
1:01:36这里面是不是也需要一些跨界的人才参与
1:01:39就不是常规的生物医药领域的人才
1:01:41我们公司的话
1:01:42从新抗原设计的角度
1:01:44从算法优化的角度
1:01:46这方面本身就需要一些
1:01:48Interdisciplinary（跨学科）人才
1:01:51所以说我们也邀请了莫德纳当年
1:01:53负责新抗原算法设计的总裁Iain（伊恩）
1:01:56来担任公司的Chief AI Officer（首席AI官）
1:01:59然后我们搭建了自己的
1:02:00整个computational science（计算科学）的团队
1:02:02整个团队里面我们还加入了
1:02:04做automation（自动化）的人员
1:02:06这一部分的团队
1:02:07是一个非常unique（独特的）
1:02:10或者说是非传统的生物科技的这样一个部门
1:02:15而公司在成长的过程中
1:02:18这个部门始终是在扩招的过程中
1:02:20因为我们越来越意识到
1:02:21从计算科学、从AI制药的角度
1:02:24核酸药物是最有可能被AI驱动的
1:02:28这样一个产品
1:02:29因为它的底层就是
1:02:31A、U、C、G（腺嘌呤、尿嘧啶、胞嘧啶、鸟嘌呤）
1:02:32这四个字母
1:02:33所以说它从某种意义上
1:02:34就是一个计算科学驱动的学科
1:02:37这也是我们不断在发展
1:02:38公司内部的计算科学
1:02:40Computational biology（计算生物学）
1:02:42这样一个部门的原因
1:02:43而这里面加入了
1:02:44确实很多跨学科的人才
1:02:46跨界的人才
1:02:47您觉得自动化和AI
1:02:49整个全流程自动化这样的一个优化方向
1:02:55这是一个行业趋势吗
1:02:56其他的做肿瘤疫苗的公司
1:02:58包括莫德纳然后BioNTech
1:03:01还有其他一些国内公司
1:03:03大家都是在往这个方向去努力的吗
1:03:07国外的话莫德纳肯定是这样子的
1:03:10BioNTech的话
1:03:12目前我们了解得不是特别多
1:03:14但我们猜测应该是
1:03:16包括它的一些并购
1:03:18大家都是通过收购
1:03:20这种AI的公司或者算法的公司
1:03:23而艾博生物的话
1:03:24这边是主要采取了自主搭建的模式
1:03:26从我们的角度来讲
1:03:28AI离开自动化就是空谈
1:03:30因为AI需要的是大量的数据训练
1:03:33没有自动化的话
1:03:34是不可能去训练出一个好的AI模型来的
1:03:37所以说这是公司内部在同时
1:03:39一手抓着自动化
1:03:41另一方面用自动化的数据
1:03:43来驱动AI发展的一个原因所在
1:03:45我们再具体聊一聊
1:03:46AI在肿瘤疫苗的整个研发和制造过程中
1:03:51它现在是在什么样的一些环节有应用
1:03:53从最开始的抗原序列的预测
1:03:56到最后mRNA序列的优化
1:03:59甚至未来像在艾博生物的内部
1:04:01在脂质分子的研发
1:04:03就是递送系统的开发上面
1:04:05几乎它是贯穿整个核酸药的
1:04:08生产研发的过程中
1:04:10所以说尤其是在个性化肿瘤疫苗中
1:04:12应该是把它开发到了极致
1:04:15或者它的应用发展到了极致
1:04:17每一个病人的新抗原序列是算出来的
1:04:21固定抗原的话像这种驱动突变
1:04:24这是长期的
1:04:25我们说是disease biology（疾病生物学）
1:04:27来积累下来的
1:04:28我们发现的
1:04:29它不需要什么变化
1:04:31就是在那摆着
1:04:32而个性化肿瘤疫苗
1:04:33每一个人都是算出来的
1:04:34而算得好坏、算得准确与否
1:04:36我觉得对你未来临床试验的结果
1:04:39是病人最后整个生存期的延长
1:04:42会有一个举足轻重的作用
1:04:44对之前您也提到说
1:04:46这个AI其实
1:04:47像莫德纳它做这些序列的设计
1:04:51其实也是从很多年前就开始了
1:04:53您觉得最近的这一波
1:04:54包括现在可能Anthropic这样的公司
1:04:57它也很快就要上市了
1:04:59AI其实是在突飞猛进的
1:05:01非常飞速在往前发展
1:05:03您觉得这一波
1:05:04最新的这一些AI的技术
1:05:07它已经有应用在
1:05:09咱们肿瘤疫苗的这个研发过程中吗
1:05:10它是一个大概什么样的AI阶段
1:05:13和现在硅谷AI的发展势头
1:05:16是什么样的一个关系
1:05:17互联网已经成为今天整个社会发展的
1:05:21一个foundation（基础）
1:05:22在前面一二十年
1:05:25那么未来的话 AI就是这样一个趋势
1:05:28可是AI价值的实现
1:05:30它的materialize（落地）
1:05:31是需要一个出口的
1:05:33前面的话我们可以看到有很多的工具
1:05:35但是在药物的研发上
1:05:37我们觉得AI可以实现的价值
1:05:39应该是非常大的
1:05:41而在这一部分里面
1:05:42还是回到整个的药物种类
1:05:45比如说小分子蛋白、核酸药
1:05:47核酸药是最有可能被AI所驱动的
1:05:50因为它是一个完全计算型的药品的设计
1:05:53而不涉及太复杂的三维结构
1:05:56它有四个字母
1:05:57所以说计算也不需要太（复杂）
1:05:59就是一个四进制的算法
1:06:01不像蛋白一样 20个氨基酸
1:06:03这样的话算法还有三维的结构
1:06:05它的算法相对会复杂一些
1:06:07会用到现在这些最新的大模型
1:06:09需要很大算力这样的应用吗
1:06:13我们曾经考虑过
1:06:14要计算整个LNP的排列组合
1:06:18但是因为公司的投资人很多
1:06:20有国内的一些知名的
1:06:22做AI或者TMT（科技、媒体和通信）
1:06:24领域的投资人
1:06:25也有国际上像软银这样的投资人
1:06:27所以说大家对我们这方面的应用
1:06:29其实都是保持着一个
1:06:31特别积极紧密交流的这样一个态度
1:06:33然后我跟他们
1:06:35包括跟我们内部的团队也讲了一下
1:06:37如果是算整个单个mRNA分子
1:06:40单个脂质分子是可行的话
1:06:42我们能不能把一个复杂的脂质纳米颗粒
1:06:46也算出来
1:06:47但大家后来考虑一下
1:06:49这个用到的算力
1:06:50将是目前很难实现的一件事情
1:06:53可是我们觉得未来的话
1:06:56真的这部分有可能实现
1:06:58那么它对于整个核酸药物的发展
1:07:00将是又一次极大的促进
1:07:03目前我觉得看起来还有挑战
1:07:06但是科技的发展
1:07:07从来都是把不可能变成可能
1:07:09对区分一下您刚刚说的
1:07:11新抗原的序列这个地方
1:07:13因为它只有4个碱基
1:07:15所以它的预测
1:07:15可能相对不需要那么高的算力
1:07:17听起来好像也不是一个
1:07:19需要非常复杂的一套AI的算法
1:07:22但是您刚刚说脂质的纳米颗粒
1:07:24这个其实相当于是递送mRNA
1:07:27进到患者体内的这样一个包裹的环境
1:07:31为什么我们需要对LNP做优化
1:07:33需要用到这么强大的算力
1:07:36现在LNP里面最主要的是一个
1:07:38我们叫可电离的阳离子脂质
1:07:40这个脂质分子相当于一个小分子
1:07:42小分子应用的算力是有限的
1:07:46可是整个LNP的话
1:07:47涉及到不同的脂质分子
1:07:49和mRNA一套自组装的系统
1:07:51目前大家还是用传统的
1:07:55体内、体外筛选的方式
1:07:57来选择更好的递送系统
1:07:59但这样的话
1:08:00显然它的时间成本就会很高
1:08:03因为它需要去做实验
1:08:05如果未来能通过电脑模拟
1:08:07mRNA和脂质分子的反应
1:08:09以及在细胞内的释放
1:08:11可以模拟出整个LNP递送的效率
1:08:14你可以想象
1:08:15它会极大地加速整个递送领域的发展
1:08:19现在如果是
1:08:21一个mRNA可以表达100份蛋白分子
1:08:24随着递送系统的提升
1:08:25一个mRNA如果我们可以通过递送系统
1:08:28通过mRNA序列优化
1:08:29可以表达1万个蛋白质分子的话
1:08:32就是它的递速效率再提高100倍
1:08:34未来有很多的蛋白分子或者蛋白药物
1:08:38都可以通过mRNA这种形式
1:08:40可以得到一个更快速的研发
1:08:43您说的递送的这个效率
1:08:45包括去优化LNP这个壳
1:08:48比如现在再做肿瘤疫苗
1:08:51它用的是一个现货的LNP
1:08:52还是说针对每一个个性化的mRNA
1:08:55还要去为它设计不同的LNP
1:08:58如果要是把它就像您说的
1:09:00计算更好的LNP
1:09:01它在什么样的环节上有一个优化
1:09:05虽说是个性化肿瘤疫苗
1:09:07但是我们也不希望
1:09:08里边有太多个性化的部件和产品
1:09:12因为这样的话它就面临着
1:09:14更大的复杂性和不可控性
1:09:16所以说目前个性化肿瘤疫苗
1:09:18个性化的部分只是在于核酸的序列
1:09:21新抗原的预测以及基于新抗原的序列
1:09:23我们生产出来的mRNA序列
1:09:24它的递送系统是固定的
1:09:26而这样的话你的一套递送系统
1:09:28面对这么多复杂的不同的mRNA序列
1:09:31它的长度
1:09:32必然你要对这套系统
1:09:33进行一个非常扎实的开发
1:09:36使得它能兼容
1:09:38未来如果这部分有进一步提升的话
1:09:40我们可能把肿瘤疫苗
1:09:43或者新抗原肿瘤疫苗的剂量进一步降低
1:09:46它的成本也会进一步下降
1:09:48同时可能给大家带来的不良反应
1:09:51也会得到进一步的控制
1:09:53所以说目前的不良反应
1:09:54是完全在一个可接受的范围内
1:09:56既然说到AI
1:09:57其实有很多硅谷大佬
1:10:00像2025年的时候
1:10:01Stargate（星际之门）这个项目
1:10:03甲骨文的创始人他也说
1:10:04将来有了个性化的肿瘤疫苗
1:10:07就可以在AI的帮助下很快地设计出来
1:10:09整个疫苗制造48小时就可以完成
1:10:12包括前两天马斯克
1:10:13针对莫德纳临床三期的突破
1:10:15他说以后疫苗它就变成了一个软件问题
1:10:18变成了一个software problem（软件问题）
1:10:19您怎么看硅谷的这一些技术的先驱者
1:10:24他们对于AI在肿瘤疫苗
1:10:27在生物医学中的应用
1:10:29您觉得他们会很乐观吗
1:10:30还是你怎么看待他们的判断
1:10:32他们说得没有错
1:10:34在技术层次上
1:10:36它就是一个软件的问题
1:10:38在另一个方面
1:10:39像我说是一个工程的挑战
1:10:41这些都可以不断地去解决
1:10:45但是还面临着一个就是现有一套监管体系
1:10:49毕竟是药品
1:10:50所以说我们对它的监管
1:10:51还是要有一定的要求
1:10:54它的生产、放行
1:10:56这个时间相对来说在两周之内
1:10:59目前来讲还没有一个特别好的办法
1:11:02可以把这部分时间进一步地缩短
1:11:06他们讲的计算的挑战和算力的要求
1:11:09包括算法设计
1:11:11这些部分确实可以在很短的时间内完成
1:11:13因为它就是一个软件和工程学的问题
1:11:15您提到监管挑战
1:11:16是不是也可以展开讲一讲
1:11:18现在对于一个个性化的肿瘤疫苗来说
1:11:21监管上可能有什么样的一些区别
1:11:24会导致在监管上产生一些挑战
1:11:27像我刚才说从进入到一期开始
1:11:31你的算法工艺就不能再变
1:11:33可是从生物技术的角度而言
1:11:36一期和二期临床试验
1:11:37往往还是给你提供进一步改进的空间
1:11:40你从临床上获得数据
1:11:41包括回过头来优化算法
1:11:44所以说在三期临床之前
1:11:46你最好是能把所有的可提升的空间
1:11:50再进一步应用
1:11:51但个性化肿瘤疫苗目前来讲
1:11:53监管是已经
1:11:54我觉得对个性化肿瘤疫苗
1:11:56有了很大的一个在监管层次的突破
1:12:00但是有一些生产工艺流程上的这些要求
1:12:03还是不能变的
1:12:04就是工艺不能再允许更改
1:12:06因为这会影响到你产品的安全性、有效性
1:12:09在临床一期、二期
1:12:10验证过的安全性、有效性
1:12:11在三期内不能重新再进行一些变更
1:12:14所以说药品有药品自身的一套管理方法
1:12:18然后从软件、从AI、从数据算法上
1:12:22它又有不断迭代的需求
1:12:24而这两方面的话
1:12:25目前我觉得是未来可能
1:12:27我们会需要去跟监管不断讨论
1:12:30不断研究的一个方向
1:12:31对以及我想这个里边
1:12:33尤其是个性化的肿瘤疫苗
1:12:35它相当于是要为每一个患者去设计针对他的
1:12:38肿瘤的突变的新抗原疗法
1:12:41监管上怎么去确保
1:12:42这一套算法设计出来新抗原序列
1:12:46这套mRNA
1:12:47它其实在每个人身上都是可以适用的
1:12:50会不会这里面其实有一些人更适用
1:12:52有一些人反而是没有那么有效的
1:12:55就跟现在的药品一样
1:12:57所有的药品也不是对每个人的疗效都一样
1:12:59第一监管要保证这个产品的安全性
1:13:02它审批的其实不是一个产品
1:13:05它审批的是一套平台技术
1:13:06而莫德纳恰好就是在疫情期间
1:13:08它证明了平台技术的安全性
1:13:11而在临床一期、二期
1:13:12又证明了它在这个给药剂量下
1:13:16整个平台技术的一个可靠性
1:13:18所以说最后有效性的话
1:13:20是在三期临床试验中去获得的
1:13:23但是能否进三期
1:13:24首先要看你一个工艺的可重复性
1:13:26以及你的安全性
1:13:27监管上现在还有很多挑战
1:13:29我看到也有报道说
1:13:30莫德纳他们其实是希望2027年
1:13:33这一款药物就可以上市的
1:13:35您觉得它这个上市时间点
1:13:37是一个比较现实的时间点吗
1:13:40就是从一个监管的角度来说
1:13:43现在是有一个三期的积极结果
1:13:45他们可能会在今年晚一点的大会上
1:13:47公布他们具体的临床数据
1:13:49到上市的时间
1:13:51监管的流程都很清晰
1:13:53你觉得2027年会是一个
1:13:55我们是可以期待到第一款
1:13:56个性化的肿瘤疫苗吗
1:13:58我们肯定是很期待
1:13:59这样一款产品能尽早地上市
1:14:01我们也相信从公司、患者群体
1:14:04以及监管的角度
1:14:05都有动力去做这样一件事情
1:14:07从现在看来我不知道会不会有一些前期
1:14:11包括可能您也跟
1:14:12因为现在也在做研发
1:14:15跟国内的一些监管会不会有一些交流
1:14:17在上市上面
1:14:20可能在哪些环节会比较有挑战
1:14:23目前来讲我觉得
1:14:25大的挑战应该是不会有了
1:14:26因为大家都对于平台技术的认可
1:14:29所以说也知道批这样一款产品
1:14:32不是在批一款产品
1:14:33而是在基于平台技术的基础上
1:14:35去看待这样一款产品的研发
1:14:37所以我们目前不认为在国内外在监管上
1:14:41还有真正的一些障碍没有跨过去
1:14:45后面如果这个疫苗可以大规模地生产
1:14:48现在看来的话
1:14:49您觉得主要的瓶颈会在什么样的地方
1:14:53在这个产业化上
1:14:54主要的瓶颈我们认为还是最后
1:14:58在中国也好在美国也好
1:15:01其实最重要的还是要拿出令人信服的数据
1:15:07至于工业化
1:15:09我觉得在现在技术发展的前提下
1:15:15应该都不是一个特别大的挑战
1:15:18工程化问题都是可以被解决的
1:15:19没错
1:15:20重要的还是需要看到疗效
1:15:21对技术
1:15:22但是这个疗效其实它是包含了
1:15:26整个从一开始算法到最后你生产工艺
1:15:31以及临床的策略
1:15:33所以把这些方方面面都包括起来
1:15:35最后一个总体的结果
1:15:36然后我们再来回顾一下
1:15:38从COVID（疫情）疫苗
1:15:39到我们现在肿瘤疫苗的这样一个演化
1:15:43其实应该是说整个肿瘤疫苗
1:15:45有这么十多年很漫长的研发的进程
1:15:49但是在2020年前后
1:15:51有COVID（疫情）mRNA的出现
1:15:54和当时对mRNA疫苗的投资
1:15:57其实可能是加速了
1:15:59整个mRNA疫苗领域的进展
1:16:03也想请问一下您从一个内行角度来说
1:16:06COVID的这一个mRNA疫苗的研发
1:16:10对于肿瘤疫苗的研发
1:16:12它中间会有什么样的
1:16:14就产业上或者整个行业是有什么助力吗
1:16:17它对整个平台技术
1:16:19我觉得是有一个巨大的推动的
1:16:21整个生产工艺生产流程
1:16:23哪些地方我们可以进一步提升产品的质量
1:16:26比如说是进一步提升产品的纯度
1:16:28降低它的杂质
1:16:30然后用这样一个在工艺上提升的产品
1:16:34再去开发肿瘤疫苗
1:16:36或者应用到肿瘤疫苗的产品上
1:16:37对于整个肿瘤疫苗产品的质量
1:16:39也是一个巨大的提升
1:16:41相当于说借着COVID疫苗的生产
1:16:45做了一次练兵
1:16:46可以这么说加速了一个技术的成熟
1:16:50然后还有一个点
1:16:51因为您之前也说像黑色素瘤
1:16:53为什么先选了黑色素瘤这个适应症
1:16:56是因为可能它可以比较快地去验证
1:16:59肿瘤疫苗是不是可以有一个比较好的结果
1:17:02为什么这个肿瘤疫苗整个的研发
1:17:04现在才有一个三期的积极结果读出
1:17:07为什么需要这么多年的时间
1:17:09这个肿瘤疫苗的研发才可以有一个突破
1:17:11但是相比于mRNA疫苗
1:17:13COVID期间这个疫苗
1:17:15它其实很快地制造出来
1:17:17为什么肿瘤疫苗会这么的艰难
1:17:19肿瘤首先它要复杂得多
1:17:21它不是一个病毒
1:17:23新冠疫苗的话
1:17:25它的成功也是基于人类以前
1:17:28对于RSV疫苗抗原的识别突破
1:17:33就是我们找到了
1:17:34pre-F（融合前F蛋白）的抗原序列
1:17:35可以使得针对于新冠疫苗
1:17:38它的抗原的认定
1:17:40以及新冠疫苗的开发
1:17:42得以迅速地推进
1:17:43而肿瘤它从来都是多病因的
1:17:46再有就是新冠疫苗的临床试验相对来说
1:17:50当时在大流行期间发病率比较高
1:17:52病例比较容易捕捉他入组也会快
1:17:55而肿瘤的话是需要肿瘤患者的
1:17:58这里面入组了1000多人
1:18:00但是我相信他入组排查
1:18:02因为有入组的标准和条件
1:18:05可能筛选的病人要远远高过1000
1:18:08你就可以想象
1:18:08一个是给健康人
1:18:10一个是给病人
1:18:11健康人的群体是远远超过病人群体
1:18:14同时病人还要经过大规模的筛查
1:18:17是否适合入组的条件
1:18:19所以说整个肿瘤产品或者治疗型产品
1:18:23它的时间就是比预防性的产品要长一些
1:18:27这也是为什么莫德纳在新冠疫苗之后
1:18:31最先上市的两款产品是RSV和流感
1:18:34而不是肿瘤疫苗
1:18:36而目前来讲
1:18:37我们肿瘤疫苗的开发
1:18:39现在也只是到了一个
1:18:40有非常积极的信号读出的阶段
1:18:44还没有正式获批上市
1:18:46离正式获批上市其实还是有一段路要走的
1:18:49我们展望一下您觉得未来
1:18:51我们说5到10年一个中长期的时间
1:18:56您觉得肿瘤疫苗领域会发生什么样的变化
1:18:58我们可以期待一些什么样的结果
1:19:01我觉得这款疫苗上市获批之后
1:19:04它会整个改变肿瘤病人治疗的现状
1:19:07因为就像我开始讲
1:19:10很多临床医生相信
1:19:11即使对于PD-L1低表达的病人
1:19:12也可能从PD-1的产品中获益
1:19:16所以说如果这款肿瘤疫苗获批
1:19:20那么我相信会有更多的医生认为
1:19:22即使是在没有获批的适应症里面
1:19:24这些病人也有可能
1:19:26从个性化肿瘤疫苗这款产品中
1:19:28获得一个极大的生存上面的获益
1:19:30现在这一款疫苗
1:19:31它是针对黑色素瘤
1:19:32如果我们把这个时间聚焦到
1:19:34未来的5到10年
1:19:35您觉得我们是可以期待
1:19:37比如越来越多的瘤种会有疫苗的获批
1:19:41如果是再落实到具体层面的话
1:19:44你觉得5到10年可能会发生什么
1:19:465到10年 PD-1获批的适应症
1:19:48我觉得mRNA肿瘤疫苗都会陆续获批
1:19:50那还是一个非常广阔的肿瘤病谱的
1:19:54是的
1:19:55好的刚才我们的整个讨论中
1:19:57您觉得还有哪一些可能我们还没有覆盖到
1:20:00但是您觉得也对于肿瘤疫苗的领域
1:20:02（是）非常重要的点吗
1:20:05我觉得问得已经非常详细了
1:20:10我们讨论了机理、机制、工艺
1:20:14监管的挑战以及未来的预期
1:20:16应该是我相信这也是我在莫德纳
1:20:21这样一个三期临床结果公布之后
1:20:24可能做得最深入的一次探讨
1:20:26太好了好的
1:20:28那我们今天的访谈就到这里
1:20:30非常感谢英博博士的时间谢谢您
1:20:32好的也谢谢你谢谢大家
1:20:33谢谢
1:20:34以上就是我与英博博士
1:20:36对mRNA肿瘤疫苗这个话题的对话
1:20:39一方面令我对肿瘤疫苗
1:20:41在越来越多癌种的治疗和应用充满期待
1:20:44另一方面
1:20:45也特别期待AI和自动化对肿瘤疫苗生产的提效
1:20:49让肿瘤疫苗真正成为病人用的起的产品
1:20:52好以上就是我们这期视频播客的全部内容了
1:20:56你们的点赞留言和转发
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