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Inmunología del transplante — Transcript

by Barcelo a Distancia · 18,868 words · 3,194 segments · language en · Watch on YouTube

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0:00Hola a todos Mi nombre es Cecilia
0:03giadans y en el día de hoy vamos a estar
0:06aprendiendo acerca de la inmunología de
0:08los transplantes eh Este es un tema que
0:12está enmarcado dentro de la unidad 3es
0:14de la materia que es inmunopatología
0:19para empezar vamos a plantearnos Cuáles
0:23son los objetivos que vamos a intentar
0:25alcanzar a lo largo de la clase de hoy
0:28en primer lugar vamos a definir el
0:30concepto de transplante y las distintas
0:33clasificaciones
0:36existentes vamos a Identificar y
0:38caracterizar las principales moléculas
0:40que son responsables de la mayoría de
0:42los rechazos de injerto vamos a analizar
0:46los mecanismos por los cuales se inicia
0:48una respuesta inmunitaria frente a los
0:49alu injertos para lo cual vamos a
0:52describir y comparar las diferentes vías
0:55de reconocimiento y presentación de los
0:57aloantígenos
1:00vamos a clasificar y caracterizar los
1:02distintos patrones y mecanismos
1:04inmunitarios involucrados en el rechazo
1:07de al
1:08injerto vamos a analizar los distintos
1:11factores que influyen en la sobrevida
1:13del injerto y del
1:15receptor vamos a conocer las principales
1:18medidas para prevenir el rechazo de
1:20injertos para lo cual vamos a describir
1:23las distintas pruebas de
1:24histocompatibilidad más comúnmente
1:26utilizadas en la práctica clínica y
1:28vamos a exponer las principales
1:30estrategias
1:33inmunosupresoras también vamos a
1:35analizar las características
1:36diferenciales de los transplantes de
1:38células trocal hematopoyéticas respecto
1:41de los que es un transplante de órgano
1:43Sólido y o
1:45tejido y vamos a finalmente conocer las
1:48complicaciones asociadas a este tipo de
1:50transplantes
1:52hematopoyético especificamente
1:54centrándonos en lo que es la enfermedad
1:56de injerto contra
1:58huésped bueno para entrar un poco en
2:00tema les traje algunos datos de lo que
2:04fueron los
2:05transplantes específicamente en la
2:09Argentina durante el año
2:112022 si podemos si observamos bien la
2:15infografía que les traje que la saqué
2:18como dice ahí abajo de la página del
2:19incucai para cualquiera que esté
2:21interesado en conocer los números
2:24incluso ya están publicados parcialmente
2:26los que corresponden este
2:28año fíjense que la infografía es
2:31bastante descriptiva de muchas de las
2:33cosas que vamos a estar aprendiendo en
2:35el día de
2:36hoy primer lugar nos da una idea de
2:41Cuáles son los principales órganos que
2:44se
2:45transplantan específicamente acá en la
2:47Argentina Pero esto Reproduce lo que
2:49ocurre a nivel mundial siendo el
2:52transplante renal el principal
2:55trasplante y que fíjense casi triplica
3:00a el trasplante hepático que es el
3:05segundo efectivamente el trasplante de
3:07reñón es uno de los
3:10trasplantes más comú más comunes a nivel
3:14mundial eh otro tipo de trasplante
3:18bastante común es el hepático como se
3:20puede observar ahí en la infografía eh Y
3:23bueno tenemos distintos tipos de órganos
3:26que pueden ser transplantados como puede
3:28ser corazón páncreas pulmón No ahora
3:31dentro de un ratito vamos a estar
3:33hablando un poco de
3:35esto por otro lado nos podría llamar la
3:39atención por ejemplo el hecho de que los
3:42datos del transplante de córnea estén
3:46tomados aparte fíjense que si
3:50bien es el doble del trasplante renal Eh
3:55Esto también se entiende por la
3:56complejidad que implica no un trasplante
3:58de córnea frente un transplante renal
4:02pero también nos está hablando un poco
4:03de distintos tipos de
4:06eh materiales a ser transplantados
4:11eh otro dato que podemos A lo mejor
4:14analizar y que también nos va a estar
4:16dando información de algunas cosas que
4:19vamos a aprender en un rato es fíjense
4:22que nos dan los números de transplantes
4:26a partir de donantes vivos y de donantes
4:31fallecidos con lo cual ahí también
4:33tenemos
4:34eh alguna información interesante para
4:37analizar respecto de el tipo de donante
4:41y por otro lado al que le interese en la
4:44parte inferior derecha les puse un mapa
4:48de la república Argentina donde hay una
4:51descripción detallada provincia por
4:53provincia de Cuáles fueron los
4:56transplantes efectivos en cada una de
4:58estas provincias durante el año
5:022022 comenzando con la
5:05clasificación
5:07propuesta hace un
5:10rato el primer tipo de clasificación que
5:13vamos a hacer Es según el tipo de
5:16transplante de esta manera en función de
5:20la relación que existe entre el donante
5:22y el receptor vamos a poder distinguir
5:25distintos tipos de
5:27trasplantes El más lógico y fácil de ver
5:32porque la misma palabra ya nos está
5:34diciendo de qué se trata es el
5:37autotransplante en el autotrasplante
5:39Obviamente el donante y el receptor son
5:43el mismo
5:45individuo un ejemplo clásico de este
5:47tipo de trasplante puede ser por ejemplo
5:50un trasplante de piel de un lugar
5:53corporal a otro o un tipo particular de
5:56trasplante que vamos a estar viendo
5:58hacia el final de la clase que puede ser
6:01el de médula ósea por
6:05ejemplo por otro lado tenemos los
6:09transplantes singénico o isotrasplante
6:13en donde si bien el donante y el
6:16receptor son individuos
6:19diferentes existe cierto grado de
6:22similitud
6:24genética entre estos dos individuos y
6:27para ser más precisos hay identidad
6:30genética porque estamos hablando del
6:33caso puntual en de los gemelos eh
6:36monocigotos que sabemos que tienen una
6:39composición genética
6:42idéntica Entonces ese tipo de
6:45trasplantes entre gemelos monos ygotas
6:48lo vamos a llamar singénico que viene
6:52justamente el prefijo de igual sin o
6:55isotrasplante
6:57por otro lado
6:59tenemos el tercer caso que es a lo mejor
7:02el más común y el más conocido por todos
7:05que implica que el donante y el receptor
7:10del injerto son individuos distintos
7:14incluso genéticamente
7:16diferentes pero con la salvedad de que
7:19pertenecen a la misma especie a este
7:22tipo de de trasplantes lo vamos a llamar
7:26alogénico que viene del prefijo que
7:29significa
7:31diferente y esto lo vamos a tener
7:33presente porque durante todo el teórico
7:36vamos a estar hablando de de hecho ya lo
7:38hicimos en los objetivos ao antígenos ao
7:43trasplante y cualquier otra palabra que
7:47sea encabezada por el prefijo Alo ya
7:49vamos a entender que nos estamos
7:51refiriendo a diferente d entonces este
7:55tipo de trasplante entre individuos
7:57genéticamente distintos pero de la misma
8:00especie lo llamamos
8:02alogénico y por último tenemos a los
8:06trasplantes cogic o heterotrasplantes
8:10que ya implica que el donante del
8:14injerto pertenece a una especie
8:16diferente a la del
8:20receptor Y en este sentido podríamos
8:23citar como ejemplo los reemplazos de
8:26válvula que durante mucho tiempo se
8:29utilizaron tanto válvulas bobinas o
8:32porcinas y de hecho existen todavía
8:34algunos reemplazos de válvula eh
8:37procedent de estas
8:40especies otro tipo de clasificación que
8:43podríamos hacer es si nos basamos en el
8:47tipo de muestra que vamos a estar
8:49trasplantando es decir del injerto el
8:53tipo de
8:54injerto en este sentido vamos a poder
8:58tener
8:59en
9:00principio tres tipos de muestra a
9:05trasplantar podemos clasificar a los
9:08trasplantes eh En aquellos que
9:11son de órganos sólidos
9:15vascularizados como pueden ser el riñón
9:18el pulmón el corazón el hígado el
9:21páncreas el intestino y la combinación
9:24conjunta de cualquiera de
9:26ellos si pensamos un poco
9:30eh la importancia de poder distinguir
9:35entre un órgano Sólido vascularizado y
9:37lo que vamos a poder denominar por
9:39ejemplo tejido o células
9:42sueltas radica en el hecho justamente de
9:47que en ese órgano vamos a trasplantar no
9:52solo el parénquima funcional que nos
9:54interesa que va a cumplir las funciones
9:57efectoras que órgano del receptor perdió
10:02sino que con él va a venir todo el
10:04conjunto de tejido conectivo células que
10:10se encuentran inmersas en ese órgano y
10:14vasculatura justamente endotelio
10:16vascular van a tener vasos que van a ser
10:19vasos del donante y esto lo vamos a
10:23tener muy en cuenta porque la mayor
10:26parte de la clase teórica de hoy se va a
10:29basar justamente en el trasplante de
10:31órganos sólidos
10:33vascularizados por otro lado podemos
10:36tener trasplante de tejido y en este
10:39sentido nos vamos a estar refiriendo
10:42justamente al trasplante de córnea
10:45trasplante de piel reemplazo de válvula
10:48o de tejido óseo y por último siguiendo
10:53este tipo de clasificación vamos a poder
10:55nombrar el trasplante de células cuyo
11:00mayor ejemplo o cuyo ejemplo más
11:03representativo Mejor dicho es el
11:06antiguamente llamado trasplante de
11:09médula ósea actualmente
11:13denominado trasplante de células
11:15troncales
11:17hematopoyéticas el cual vamos a estar
11:20desarrollando hacia el final de
11:22la siguiendo con la clasificación
11:25propuesta un tercer tipo de
11:28clasificación
11:29se centra en el tipo de donante Y en
11:32este sentido podemos tener dos tipos de
11:34donante aquel que se denomina donante
11:37vivo y aquel que se denomina donante
11:41cadavérico respecto de los órganos
11:44trasplantados de donantes vivos
11:47eh También podemos
11:51diferenciar dos tipos de donantes los
11:53donantes vivos relacionados los
11:56cuales en general pueden tener un
11:59vínculo parental de hasta cuarto grado
12:01con el receptor y los no relacionados
12:04que como bien lo indica su nombre no se
12:07encuentran emparentados con el receptor
12:10es interesante señalar que acá en la
12:12Argentina este último tipo de donación
12:15la de donante vivo no relacionado está
12:18prohibida por ley y solo es posible
12:20realizarla con autorización judicial que
12:23asegure los recaudos y medidas
12:25necesarias que garanticen que
12:26efectivamente se trata de un acto de el
12:29carácter voluntario porque ya que está
12:31muy de moda el tema vale aclarar que en
12:34la Argentina
12:35eem no está permitida la compraventa de
12:38órganos y una forma de compraventa de
12:42órganos podría llegar a ser que por
12:44necesidad un donante vivo ofrezca alguno
12:48de sus órganos eh No vitales como puede
12:52ser el rón en el sentido de que uno
12:54tiene dos reuniones y puede vivir con
12:56uno eh Y que que este ofrecimiento sea
12:59por una
13:01cuestión monetaria por necesidad eso no
13:05está permitido y está
13:07prohibido un poco en línea también con
13:10con esto es que como pueden ver en la
13:13imagen tampoco es que un donante vivo
13:15puede donar cualquier órgano como podrán
13:18imaginarse sino que solo está permitida
13:22La donación de aquellos órganos o s
13:28aquellos anos que no son vitales para la
13:31persona como acabo de decir el riñón en
13:34el sentido de que uno puede donar un
13:36riñón y sobrevivir con el otro y el caso
13:40del hígado en el
13:42cual Generalmente uno puede donar una
13:45porción limitada del hígado sabiendo que
13:49además eh tiene capacidades
13:52regenerativas de
13:54regeneración por otro lado respecto al
13:57donante las
13:59los injertos que se pueden trasplantar a
14:02partir de donantes vivos sin relación de
14:04parentesco podemos citar El ejemplo
14:07justamente de los precursores de médula
14:11ósea por otro lado Respecto a los
14:14donantes cadavéricos eh También existen
14:18dos tipos aquellos que han sufrido una
14:22muerte encefálica es decir
14:25que son pacientes que no poseen Ninguna
14:27actividad cerebral
14:29pero que indefectiblemente en algún
14:31momento van a sufrir un paro cardíaco
14:33Una vez que se les deje suministrar las
14:35drogas que los mantienen y la perfusión
14:38de los órganos Y se desconecte de los
14:40aparatos
14:43e lo interesante de esto es que a ese
14:48ese tipo de donante uno puede en mayor o
14:52menor medida decidir en qué momento y en
14:54qué condiciones
14:56eh provocarle la
14:59la muerte entre comillas al
15:02desconectarlo con lo cual puede tener
15:04cierto control respecto
15:07de cómo va a incidir esa isquemia e
15:12hipoxia tisular en los posibles futuros
15:17órganos acer donados Y esto es algo que
15:20se tiene muy en cuenta y por eso en la
15:22Argentina este tipo de donante
15:23cadavérico es el principal y es el que
15:25puede donar tanto órganos como tejidos
15:28por otro lado tenemos a el donante
15:32cadavérico en asistolia o también
15:35llamado postparo cardíaco
15:39eh Como se imaginarán este tipo de
15:42muerte eh implica una muerte a lo mejor
15:45un poco más traumática con un ces en la
15:49Irrigación sanguínea de la mayoría de
15:51los órganos con lo cual se van a
15:54gatillar varios de los mecanismos
15:56moleculares que ya vimos durante
15:59la primera y segunda mitad de la cursada
16:03y es por esto que a partir de estos
16:04donantes cadavéricos popar cardíaco solo
16:07está permitido la el trasplante de
16:13tejidos Y por último para terminar con
16:16el tema de la clasificación de los
16:19trasplantes podemos clasificarlos según
16:22el lugar de colocación de El
16:26injerto de esta manera podemos I ificar
16:29aquellos trasplantes denominados
16:31ortotópicos es decir que vamos a
16:34trasplantar el
16:36injerto el órgano el tejido la célula a
16:41la misma posición anatómica pero en el
16:45receptor esto pareciera ser lo más común
16:48y a lo mejor muchos no saben Pero existe
16:50otro tipo de posibilidad o de de
16:55procedimiento que es el trasplante heter
16:59que implica el trasplante del injerto y
17:03colocación en una posición anatómica
17:06distinta a la original ahí le puse dos
17:11imágenes que representan los ejemplos de
17:14transplantes heterotópicos más
17:17comúnmente
17:19realizados y suelen realizarse este tipo
17:23de trasplante en la medida en que el
17:26órgano del donante sea ario para
17:29funcionar como apoyo del órgano del
17:31receptor es decir que el receptor va a
17:34mantener su órgano
17:37original el cual posiblemente sea
17:41seguramente sea disfuncional pero que
17:44tenga cierta funcionalidad y se le va a
17:47trasplantar un órgano de un donante que
17:52va a ejercer la función de apoyo acá en
17:55la Argentina se hicieron eh un un par de
17:58estos trasplantes principalmente de
18:01corazón en donde alguno de los
18:04ventrículos no era funcional y a lo
18:07mejor el órgano entero del donante no
18:10reemplazaba por completo por una
18:12cuestión anatómica de tamaño de
18:15funcionalidad al del receptor con lo
18:19cual una solución
18:21fue implantar un segundo corazón Que
18:25cumpla las funciones del ventrículo que
18:28estaba defectuoso
18:30eh en la misma línea se puede realizar
18:33Algo similar con los riñones como pueden
18:35observar en la imagen este receptor
18:39recibió un trasplante heterotópico
18:42heterotópico perdón eh de un donante
18:46pero
18:47el órgano fue
18:50e fue colocado en una posición anatómica
18:56que no es la original del riñón
19:01ahora bien pasemos a hablar un poco de
19:05la inmunidad del trasplante propiamente
19:10dicho la idea de poder trasplantar un
19:13órgano de un donante a un
19:17receptor había resultado muy tentador
19:19hace muchos
19:22años sin embargo los primeros
19:24trasplantes que Se
19:27realizaron
19:28resultaban en lo que se denomina rechazo
19:32de trasplante es decir al receptor se le
19:38trasplanta un órgano de un donante no
19:42relacionado y luego de ese
19:46trasplante sufría algún tipo de reacción
19:49inmunológica severa que o bien terminaba
19:53con la vida de ese eh receptor o bien
19:58terminaba con
19:59eh la vida funcional del órgano
20:02trasplantado generando que necesite un
20:06nuevo
20:08trasplante esto ocurría no solo con
20:10órganos sólidos vascularizados sino
20:13también con tejidos de piel donde las
20:16manifestaciones eh eran mucho más
20:18visibles
20:21eh Y entonces eh surgió la necesidad de
20:26comprender Cuáles eran los
20:29mecanismos por los cuales un órgano que
20:32Aparentemente
20:34era idéntico al de
20:38el receptor es decir estábamos
20:41reemplazando el mismo órgano
20:44estábamos tomando la precaución de en
20:48principio después lo vamos a ver en
20:51mayor profundidad pero en principio eh
20:54hacerlo eh el trasplante entre dos
20:58personas que compartieran el sistema eh
21:02abeco sanguíneo y
21:05RH y aún así el órgano era rechazado eh
21:11Y con eh mucha vigorosidad
21:15entonces insisto eh comenzaron comenzó a
21:19surgir la necesidad de comprender Cuáles
21:22eran los mecanismos que mediaban este
21:26rechazo en entre un órgano que
21:29Aparentemente
21:31pareciera no O no debiera haber sido
21:35rechazado dado que la composición en
21:37principio era eh Muy similar dado que
21:41era entre personas de la misma
21:44especie en base a esto
21:47eh surge en primera
21:49instancia la necesidad
21:52de
21:54identificar Cuáles eran los antígenos de
21:58órgano o tejido trasplantado que eran
22:02reconocidos como extraños por parte del
22:05sistema inmune del
22:08receptor a través de una serie muy
22:12extensa pero bastante interesante de
22:14ensayos en ratones que al que le
22:18interese está descrito de manera muy
22:20resumida en el
22:23abas se terminó
22:26identificando a un grupo de moléculas
22:30como las principales moléculas que
22:35mediaban el eh rechazo de el órgano o
22:41tejido
22:42trasplantado y cuáles seran estas
22:44moléculas bueno resulta ser que el
22:48reconocimiento del órgano o del tejido
22:50trasplantado como extraño estaba
22:53determinado por las moléculas del
22:55complejo mayor de histocompatibilidad
22:59que de ahora más vamos a llamar de
23:02manera indistinta eh hla o antígeno
23:07leucocitario humano es lo mismo son
23:09sinónimos justamente porque funcionan
23:14como
23:16antígenos Entonces como les estaba
23:18comentando a través de una serie extensa
23:21de experimentos se llegó a identificar
23:24que eran las moléculas del complejo
23:28mayor de estoc compatibilidad tanto de
23:30tipo uno como de tipo dos como vamos a
23:33ver ahora las que actuaban como
23:38antígenos ante un trasplante de órgano y
23:43repito lo que era reconocido como
23:46extraño era la molécula del complejo
23:49mayor de histocompatibilidad sí no el
23:53péptido que era presentado por la
23:57molécula del cmh sino el el
24:02conjunto vamos a ver un poquito vamos a
24:05recordar en realidad Porque ustedes ya
24:07tuvieron un teórico donde tuvieron una
24:09descripción super detallada y extensa de
24:12cómo estaban constituidas las distintas
24:14moléculas que conforman el complejo
24:16mayor de histocompatibilidad y las
24:19funciones y localizaciones de cada una
24:21de ellas Así que ahora lo que vamos a
24:23hacer es tratar de centrarnos en
24:26aquellas características de estas
24:28moléculas que la convierten justamente
24:31en el blanco
24:34antigénico de el rechazo de
24:37trasplante vamos a comenzar
24:41e recordando que los genes codificadores
24:44de las moléculas
24:46hla se encuentran ubicados en el
24:48complejo mayor de histocompatibilidad o
24:51en el cmh en una región situada en el
24:54cromosoma seis
24:56humano
24:59que las moléculas del hla clase 1 o cmha
25:03o cmh clase 1 se codifican por los genes
25:07A B y C que dan lugar a Tres formas de
25:11cadena pesadas para las moléculas hla A
25:14B y C
25:16respectivamente a su vez también sabemos
25:19que la parte extracelular de esa cadena
25:22pesada codificada por cada uno de estos
25:25genes poseen tres Dominos Alfa como se
25:28observa en la imagen Alfa 1 Alfa 2 y
25:31Alfa 3 sin embargo de estos tres
25:34dominios se sabe que Los alfa 1 y Alfa 2
25:38que son los que conforman la hendidura o
25:40sitio de Unión a los péptidos tienen
25:43justamente una composición muy variable
25:46en
25:46aminoácidos mientras que El dominio Alfa
25:493 es bastante constante a nivel
25:53poblacional es por esto que dentro de la
25:56molécula son las regiones Alfa 1 y Alfa
25:592 las que van a ser reconocidas
26:01justamente como extrañas por parte del
26:05sistema inmune de el
26:08receptor por otro lado no olvidemos que
26:11el
26:12cmh1 y Por ende estas moléculas de HL B
26:16y C están expresadas en la mayoría de
26:19las células nucleadas y
26:22plaquetas y con esto nos referimos a que
26:25están presentes en y todas las células
26:30del cualquier parenquima de cualquier
26:33órgano o tejido que queramos
26:36trasplantar por otro lado las moléculas
26:39de hla de clase 2 son también eh
26:43moléculas
26:47glicoproteico dimero como se ve en la
26:50imagen formado por una cadena Alfa y una
26:53cadena Beta los genes que codifican para
26:56estas moléculas se encuentran también en
26:59el mismo cromosoma de aquellos que
27:02codifican para las moléculas del hla de
27:04clase 1 siendo los principales genes de
27:08importancia a nivel de inmunología de
27:12transplantes los que se conoce con el
27:14nombre de
27:15HL adp
27:18hlq y
27:21hlr recordemos por otro lado que a
27:24diferencia de lo que ocurría con las
27:26moléculas del complejo o mayor de
27:28histocompatibilidad de tipo un las
27:30moléculas codificadas por los genes de
27:33histocompatibilidad de tipo 2 solo están
27:36expresadas en las células presentadoras
27:39de antígeno
27:40profesionales ahora bien qué ocurre
27:43existen determinadas características del
27:46sistema de
27:47hla que hacen que estas moléculas
27:51codificadas por estos genes que acabamos
27:53de
27:54describir sean potenci finalmente un
27:58excelente blanco inmunológico
28:02eh en el trasplante de órganos Cuáles
28:06son estas
28:07características la primera es que este
28:11sistema es dialélico Es decir que cada
28:15individuo hereda Dos alelos de cada
28:18progenito hereda dos alelos uno
28:20proveniente de cada
28:22progenitor Pero qué ocurre a diferencia
28:25de lo que ocurre con la mayoría de los
28:27genes
28:27los jenes que codifican para estas
28:30moléculas se expresan de manera
28:34codominante Qué quiere decir esto que en
28:38un mismo individuo se expresan ambos
28:41[Música]
28:44alelos por otro lado como acabamos de
28:47ver también
28:49la molécula del complejo las moléculas
28:54del complejo mayor de
28:55histocompatibilidad
28:57están
28:59codificadas por un sistema que se
29:02denomina
29:03poligénico Por qué Porque varios genes
29:06que están clasificados en tres regiones
29:09como vimos en la imagen anterior
29:11codifican distintas estructuras para la
29:14misma para constituir distintas
29:18combinaciones de moléculas del complejo
29:20mayor de his
29:22compatibilidad Y si esto fuera poco
29:25todavía como para en entender un poco
29:28por qué estas moléculas son buenos
29:31blancos antigénicos a todo esto hay que
29:34sumarle el alto polimorfismo poblacional
29:38que presentan estas
29:40moléculas y Esto justamente se debe a
29:43los múltiples alelos que vamos a poder
29:46encontrar para cada locus en un
29:49individuo si le sumamos la codominancia
29:52imagínense que el polimorfismo de
29:55moléculas que puede un individuo
29:58respecto de otro en una población es
30:02infinito en base a esto vamos a definir
30:05algunos conceptos por las dudas creo que
30:08todos manejamos el vocabulario pero para
30:11recordar que cuando hablamos de un aplo
30:14tipo hablamos del conjunto de alelos
30:17heredados por una persona sí a todo el
30:20conjunto de alelos
30:22heredados y lo que hay que tener en
30:24cuenta es que la mayor parte de los
30:27individuos de una población son
30:29heterozigotas para cada gen de este
30:32sistema entonces
30:34encima las células de los órganos van a
30:39de cada uno de los individuos de una
30:41población van a expresar distintas
30:45combinaciones para conformar estas
30:47moléculas del complejo mayor de
30:50histocompatibilidad haciendo casi
30:53imposible que existan dos individuos en
30:56una población sacando los gemelos
30:59monocigotos que vimos al principio que
31:03presenten
31:05exactamente la misma composición de
31:07moléculas del sistema
31:11hla y en
31:13consecuencia la presencia en los órganos
31:16injertados de moléculas de hla distintas
31:19a las del
31:21receptor que es una situación que vamos
31:23a denominar situación de
31:25incompatibilidad de hla
31:27provoca justamente en el receptor una
31:30respuesta del sistema inmune que puede
31:33resultar y que resulta en el rechazo del
31:37órgano finalmente eh si bien no está
31:41puesto acá en la diapositiva es de Vital
31:44importancia que razonemos juntos a lo
31:47mejor y
31:48entendamos el concepto a lo mejor más
31:51importante de por qué puede suceder esto
31:54que es que una molécula de el complejo
31:57mayor de histocompatibilidad que si bien
32:00es polimórfica eh todos los que somos de
32:04la misma especie compartimos la misma
32:07molécula Por qué es que es reconocida
32:10como extraña y justamente irónicamente
32:15Eh Esto se debe a que no existe
32:18tolerancia frente a los antígenos del
32:21sistema hla extraño porque nunca hubo
32:24una selección negativa para los H del
32:28donante Qué significa esto que nunca
32:32fueron presentados
32:35eh los las moléculas del complejo mayor
32:39de histocompatibilidad
32:43eh durante el proceso de selección
32:46negativa entienden eso o sea no existió
32:50durante el proceso de selección negativa
32:53eh proceso mediante el cual el sistema
32:57imune selecciona linfocitos
33:01autorreactivos y los
33:06elimina esa selección negativa no
33:09existió nunca porque no existe en
33:13nosotros ese mecanismo de presentar
33:16células de presentar péptidos derivados
33:19del complejo mayor de
33:20histocompatibilidad
33:23Entonces al no existir nunca esa
33:26selección negativa es absolutamente
33:29posible y de hecho lo es y es hasta
33:32incluso era
33:34esperable que
33:36existiera la
33:38posibilidad de que tuviéramos
33:41eh receptores específicos en linfocitos
33:46t que
33:48reconozcan péptidos
33:50derivados de la estructura molecular del
33:54complejo mayor de histocompatibilidad
33:58por otro lado y antes de continuar con
34:01lo las bases eh fisiopatológicas de Cómo
34:06ocurre el rechazo de injerto mediado por
34:10estas moléculas antigénicas del complejo
34:13mayor de histocompatibilidad del
34:18donante vale mencionar que eh si bien
34:22esas moléculas del complejo mayor de
34:24histocompatibilidad tanto de tipo uno
34:26como de tipo dos son las principales
34:30moléculas antigénicas que van a mediar
34:32el rechazo de trasplante o de
34:35injerto existen otras moléculas
34:38inmunogénicos
34:40eh en su conjunto se las denominan
34:43antígenos menores de histocompatibilidad
34:46y son péptidos polimórficos codificados
34:49por genes que son distintos a los del
34:51hla por ejemplo en los péptidos Hi
34:55codificados por el cromosoma som maí eh
34:58los cuales tienen una alta expresión a
35:00nivel intestinal o los péptidos
35:03autosómicos por ejemplo los ha1 o ha2
35:09que están muy presentes en las células
35:13hematopoyéticas Entonces si bien para el
35:16rechazo del trasplante de órganos
35:18sólidos vascularizados y de tejidos este
35:21tipo de
35:22antígenos los vamos a tener presente
35:25pero no van a ser los antes del rechazo
35:28sí van a cobrar una importancia mayor
35:33cuando veamos otro tipo de trasplante
35:36que no involucra justamente este tipo de
35:39órganos
35:41vascularizados Y entonces podemos
35:44concluir que la respuesta inmune del
35:46receptor contra el órgano trasplantado
35:49va a estar dirigida mayoritariamente
35:52contra las moléculas del complejo mayor
35:54de histocompatibilidad de tipo un y dos
35:58Y en segundo lugar recién contra los
36:00antígenos menores de histocompatibilidad
36:04Y entonces ahora habiendo identificado
36:09Cuáles
36:10eran las moléculas que estaban actuando
36:14como antigénicas en el receptor vamos a
36:20contextualizar cómo es que estas
36:23moléculas llegan a ser reconocidas como
36:27extrañas y desencadenan los distintos
36:31mecanismos de rechazo
36:33eh de
36:37transplante de esta manera podemos decir
36:41que las moléculas
36:43halógenas del complejo mayor de
36:46histocompatibilidad recordemos que
36:48cuando decimos halógenas estamos
36:49hablando de algo extraño es decir que
36:52las moléculas del cmh de un injerto es
36:55decir que vienen del
36:57dador pueden ser presentadas para su
37:01reconocimiento por los linfocitos t del
37:04receptor mediante tres vías entonces
37:08entendamos lo que estamos diciendo
37:10estamos diciendo que son las moléculas o
37:13los péptidos derivados de
37:16ella del complejo mayor de
37:18histocompatibilidad las que van a ser
37:21presentadas a los linfocitos
37:24t y que existen distintas vías de
37:28presentación y que dependiendo de la vía
37:30de presentación será el efecto que
37:35observemos finalmente en el rechazo y
37:38entonces podemos enumerar tres vías de
37:42reconocimiento
37:45antigénico la primera denominada vía
37:48directa la segunda vía indirecta y una
37:51tercera que es de más reciente
37:55descubrimiento que que es la vía mixta
37:59entonces arranquemos con la primera la
38:02vía de reconocimiento del antígeno que
38:04es denominada vía directa justamente
38:08como su nombre lo indica en esta vía hay
38:12una interacción directa de los
38:15receptores de los linfocitos t Es decir
38:19de los tcr del
38:22receptor con las moléculas del cmh
38:26presentes en la membrana de las células
38:29presentadoras de antígeno pero del
38:32donante es decir que el Linfocito T
38:35reconoce la molécula entera del complejo
38:39mayor de histocompatibilidad
38:42halógena sin procesar presente en la
38:46membrana en la superficie de la célula
38:50presentadora pero del
38:53donante esta interacción entre el tcr
38:56del
38:57receptor y el cmh de la célula
39:01presentadora antígeno del donante
39:03termina activando a los linfocitos t que
39:07proliferan y se diferencian en células
39:10efectoras tanto tper como citotóxicas
39:14que van a migrar al órgano transplantado
39:16donde ejercen sus
39:19funciones entonces en esta nueva
39:22diapositiva podemos observar mejor Cómo
39:25es el circuito lógico temporal que
39:29permite explicar esto que acabamos de
39:32describir como vía de presentación
39:35antigénica
39:36directa lo que ocurre es lo
39:40siguiente se realiza el trasplante de un
39:44órgano
39:47vascularizado desde un donante a un
39:52receptor este
39:55órgano
39:56entre otras cosas en su interior un
40:00repertorio de células que son del
40:04donante entre las
40:06cuales posiblemente y ya les voy
40:09diciendo que sí que ocurre por eso
40:12existe el
40:14rechazo vamos a encontrar células
40:17presentadoras de antígeno del
40:20donante una vez trasplantado este órgano
40:24en el lugar atómico que se haya decidido
40:28del receptor es decir una vez implantado
40:32el injerto en el
40:34receptor las células dendríticas del
40:38donante van a
40:41migrar al ganglio linfático del
40:46receptor en donde se van a
40:49encontrar con los linfocitos
40:53t
40:54inmaduros que que van a reconocer
40:58justamente como acabamos de explicar Al
41:03cmh que está expresado en la superficie
41:08de la célula presentadora de antígeno
41:11del
41:14donante y van a reconocer a los péptidos
41:19que exprese esta célula presentadora de
41:22antígeno que en este caso van a ser
41:24péptidos propios del
41:27donante Entonces es ese combo de la
41:31célula las moléculas del complejo mayor
41:34de histocompatibilidad con los péptidos
41:37propios del
41:39donante que va a interaccionar con el
41:42tcr de los linfocitos t
41:47activándolo de esta manera los
41:50linfocitos t van a diferenciarse en
41:54linfocitos T ef es del
42:00receptor y van a migrar del ganglio al
42:05tejido
42:07trasplantado en el tejido
42:10trasplantado los linfocitos t
42:13citotóxicos efectores diferenciados en
42:16el ganglio van a reconocer a distintas
42:20tipos de células del tejido del donante
42:25prácticamente van a reconocer a
42:27cualquier célula de El tejido que
42:30componga el tejido del donante que
42:32presente el
42:35cmh del donante es decir todos los tipos
42:39celulares y van a mediar la licis o
42:42muerte
42:44celular por otro lado los linfocitos t
42:48cd4 positivos que se diferenciaron hacia
42:51un perfil efector t helper también van a
42:56migrar
42:57al tejido
42:59trasplantado procedente del donante y se
43:03van a activar in situ para
43:06liberar un conjunto de citoquinas que en
43:11conjunto van a terminar mediando el
43:15rechazo del órgano tanto por la muerte
43:18de las células que con que constituyen
43:21ese
43:22órgano de manera directa por los
43:25linfocitos tóxicos como por el daño que
43:29va a provocar la inflamación generada
43:34por las citoquinas secretadas por los
43:36linfocitos de
43:37helper por otro lado en la vía indirecta
43:41del reconocimiento de los aloantígenos
43:44Ahora son las moléculas del complejo
43:47mayor de histocompatibilidad del
43:51donante las que van a ser capturadas y
43:55procesadas por las células presentadoras
43:57de antígeno del receptor generando
44:00péptidos que son presentados por el cmh2
44:04de la célula presentadora de antígeno
44:06del
44:07receptor es decir que esta presentación
44:11si se dan cuenta la pueden ver en el
44:13gráfico la pueden deducir y comprender
44:17bien es equivalente a la que ocurre con
44:20el procesamiento de los antígenos
44:22microbianos que ya vimos en los teóricos
44:25pasados es decir que la célula
44:27presentadora del antígeno del
44:31receptor toma justamente como blanco
44:35para ser procesado al
44:39cmh del injerto es decir al cmh presente
44:45en las células del tejido
44:49trasplantado lo
44:51fagocita lo degrada y a los péptidos per
44:55producto de esa degradación va a
44:58expresarlos y presentarlos en su propio
45:03cmh tal cual hacía con los péptidos
45:07bacterianos los péptidos virales
45:11etcétera de esta manera es la célula
45:15presentadora de antígeno del
45:18receptor la que va a interaccionar Ahora
45:21sí con el Linfocito T también del
45:24receptor mediante
45:27la interacción clásica que todos ustedes
45:30ya conocen que viene siendo descripta a
45:34lo largo de toda esta unidad sí solo que
45:39la diferencia acá radica en que lo que
45:42va a ser procesado y presentado son
45:47porciones o
45:49péptidos que derivan justamente de la
45:52degradación de una molécula que es la
45:55del complejo mayor dist compatibilidad
45:57del
46:00donante de esta forma entonces podemos
46:04comprender que luego del
46:08trasplante el órgano trasplantado puede
46:11también ser invadido por células
46:15dendríticas del
46:17receptor las cuales van a hacer
46:20justamente esto que acabamos de
46:22describir que es
46:24capturar moléculas del complejo mayor de
46:28histocompatibilidad presente en la
46:31superficie de las células del órgano
46:35trasplantado las va a
46:37incorporar mediante fagocitosis las va a
46:41degradar a estas moléculas del cmh del
46:45donante y va a presentar los distintos
46:48péptidos producto de esa degradación en
46:52su propio
46:54cmh sí como de manera análoga lo que
46:57haría con cualquier molécula
47:00extraña qué ocurre como dijimos hace un
47:04rato las moléculas del complejo mayor de
47:07histocompatibilidad tienen secuencias de
47:11aminoácidos con seguramente diferentes a
47:15la del anfitrión por este alto grado de
47:19polimorfismo Qué significa polimorfismo
47:22que entre los distintos individuos va a
47:25haber diferente composición
47:28aminoacídica para una misma molécula de
47:32cmh Entonces cuando esta célula
47:36presentadora de antígeno del
47:39receptor luego de procesar estos
47:42péptidos migre hacia el ganglio y
47:46presente a los linfocitos t naiv a estos
47:52péptidos derivados del complejo mayor de
47:55hisoma ilidad del
47:56donante es muy probable que al haber y
48:01existir estas diferencias en la
48:02estructura molecular del cmh entre dador
48:05y receptor alguno de esos péptidos sea
48:10alguno o varios de esos péptidos sean
48:13reconocidos como extraños por parte de
48:16los
48:17tcr Y entonces en el ganglio nuevamente
48:22se van a activar los linfocitos t ha
48:25células efectoras que van a migrar al
48:29órgano
48:30trasplantado del
48:32donante y van a por un lado los
48:35linfocitos te citotóxicos nuevamente
48:39reconocer a las células del
48:42parénquima del órgano trasplantado como
48:46extraño y van a mediar y accionar los
48:49mecanismos de muerte celular destruyendo
48:52a las células que constituyen justamente
48:54al injerto y por otro lado nuevamente
48:58los linfocitos t helper van a accionar
49:04sus mecanismos efectores a través de la
49:06secreción de citoquinas favoreciendo los
49:09procesos
49:11inflamatorios que en conjunto van a
49:14terminar generando el rechazo del órgano
49:19trasplantado finalmente tenemos la
49:22tercer vía de reconocimiento de los
49:24antígenos que es la denominada vía
49:29mixta durante esta vía de
49:33reconocimiento lo que ocurre es que hay
49:36un contacto célula a
49:39célula célula del receptor con célula
49:42del donante célula presentadora de
49:45antígeno del receptor con célula
49:47presentadora de antígeno del donante que
49:50les permite que ocurra una transferencia
49:53de las moléculas del mh presentes en la
49:57célula presentadora de antígeno del
50:00donante hacia la célula presentadora del
50:04receptor este proceso se lo conoce con
50:07el nombre de Cross dressing y este sería
50:10o se cree que sería el principal
50:13mecanismo mediante el cual las células
50:17presentadoras de antígeno del receptor
50:19incorporan en su
50:21superficie moléculas del cmh pero del
50:26donante otra posible explicación que
50:28también está bastante aceptada que
50:31podría ser un mecanismo alternativo para
50:34lograr lo mismo es que las células
50:36presentadoras de antígeno del donante
50:39liberan vesículas que tienen el nombre
50:41de exosomas que contienen moléculas del
50:46cmh las cuales se fusionan con la
50:50membrana plasmática de la célula
50:52presentadora de antígeno del receptor
50:54genera and nuevamente la misma situación
50:57final que es que la célula presentadora
50:59de antígenos del receptor expresa en su
51:04superficie moléculas del complejo mayor
51:07de histocompatibilidad pero
51:09pertenecientes al
51:11donante de esta forma se forma una
51:14célula presentadora de
51:16antígenos del receptor
51:19quimérica que puede estimular linfocitos
51:22cd4 y cd8 tanto por la vía
51:25como por la vía
51:27indirecta y el efecto y consecuencias
51:33son exactamente los mismos que lo que
51:35acabamos de describir en las otras dos
51:38vías Y es que el Linfocito T del
51:41receptor reconoce a la molécula del cmh
51:45halógena sin procesar del donante pero
51:48ahora presente en la célula presentadora
51:52de antígeno del receptor de esta esta
51:55forma se activan y se diferencian hacia
51:58linfocitos t efectores y van a mediar
52:01exactamente los mismos mecanismos ya
52:04descritos Y
52:06entonces independientemente de cuál haya
52:10sido la vía por la cual se realiza la
52:14presentación de estos aloantígenos
52:17procedentes de El
52:22donante van a
52:24terminar en el mismo mecanismo en los
52:28mismos activando los mismos mecanismos
52:30efectores que son por un
52:33lado estimular la respuesta efectora de
52:36los linfocitos t tanto cd8 positivos
52:40activando los a linfocitos t citotóxicos
52:43que elizarán la célula Diana que en este
52:47caso son las células que constituyen el
52:49órgano trasplantado destruyendo
52:52justamente al
52:54injerto a las células o linfocitos tcd4
52:59positivo también los va a activar hacia
53:01un perfil de tipo helper los cuales van
53:04a secretar citoquinas y como ya sabemos
53:07estas van a potenciar por un lado eh los
53:10efectos efectos citotóxicos de los celes
53:14pero a la vez van a generar un
53:16reclutamiento y un proceso inflamatorio
53:19importante generando más lesión en el
53:22tejido implantado y por otro lado un
53:26mediador que no habíamos nombrado hasta
53:28ahora pero que también está presente es
53:30obviamente la activación de los
53:32linfocitos B específicos con la
53:35consecuente producción de
53:37anticuerpos gatillado la inmunidad
53:39humoral todo esto en su
53:42conjunto va a ser la base mediante la
53:46cual va a ocurrir el rechazo del
53:51injerto una vez realizado el trasplante
53:54el rechazo del órgano es una de las
53:56principales complicaciones y es
53:58inevitable sin una terapia
54:00inmunosupresora adecuada de la cual
54:02vamos a hablar más
54:04adelante los mecanismos efectores de una
54:07reacción de rechazo son múltiples y
54:10comprenden básicamente lo que acabamos
54:13de describir de manera general a su vez
54:18se vio que existen distintos patrones de
54:23rechazo Los cuales eh
54:28fueron
54:30clasificados en base a la evolución
54:33temporal o velocidad con la que aparecen
54:36los signos y síntomas y en menor medida
54:41a las características
54:43histopatológicas observadas que no son
54:46otra cosa más que el reflejo de las
54:48funciones efectoras que se ponen en
54:50marcha en cada uno de estos patrones de
54:54rechazo de esa forma de esta forma es
54:57que podemos encontrar entonces tres
54:59tipos de rechazo el que vamos a
55:01denominar
55:02hiperagudo que como su nombre lo indica
55:05va a ocurrir o desencadenarse a pocos
55:08minutos A pocas horas de haber realizado
55:12el trasplante y que va a estar mediado
55:15principalmente por la inmunidad humoral
55:19es decir por
55:21anticuerpos por otro lado tenemos al
55:24rechazo de tipo agudo que va a comenzar
55:28a los días o semanas de haber realizado
55:32el trasplante y que en este caso los
55:36mecanismos de daño van a estar mediados
55:39tantos por la inmunidad celular como por
55:42la inmunidad humoral y finalmente el
55:46rechazo crónico que puede llegar a
55:50tardar meses o incluso años en
55:52manifestarse y que también va aar sus
55:55mecanismos mediados tanto por una
55:58combinación de los efectos de la
56:00inmunidad
56:01celular y
56:04humoral ahora bien antes de adentrarnos
56:07en las características de cada uno de
56:09estos patrones de
56:12rechazo vamos a tener que
56:15considerar que el análisis de estos
56:18mecanismos inmunológicos requiere tener
56:20en cuenta que existen dos tipos
56:23diferentes de pacientes
56:27a un grupo de pacientes que vamos a
56:30denominar no sensibilizados que son los
56:33que a lo mejor a ustedes le les resulta
56:36por una cuestión intuitiva y lógica los
56:39más naturales que son aquellos que
56:43inician una respuesta inmune de tipo
56:45primaria es decir nunca antes habían
56:48estado en contacto con eh Ninguno de los
56:51péptidos del complejo mayorist
56:54compatibilidad del donante entonces
56:56cualquier respuesta inmune que se Monte
57:00eh será análoga a la que ocurre cuando
57:04uno ve por primera vez un antígeno
57:06extraño es decir va a existir una etapa
57:08inicial de reconocimiento del alu
57:11antígeno su
57:13procesamiento la activación de los
57:15linfocitos t y b a los reactivos y
57:18recién Ahí vamos a ver un efecto mediado
57:22por esta respuesta inmune adaptativa
57:26como ya podemos ir dándonos cuenta esto
57:28requiere un tiempo que bueno dependerá
57:32eh serán días meses años depende del
57:37tipo de patrón pero que evidentemente
57:40nunca será del tipo de las horas o
57:44minutos o horas Porque requiere la
57:46maduración de la respuesta inmune Sí y
57:50por otro lado tenemos un grupo de
57:53pacientes que vamos a denominar
57:55previamente
57:57sensibilizados los cuales como se puede
57:59apreciar en el gráfico ya presentan a
58:03los anticuerpos y linfocitos tib de
58:07memoria contra péptidos del complejo
58:11mayor de histocompatibilidad
58:13cuál pueden ser las causas más probables
58:17de por qué estas personas este grupo de
58:20personas ya presentan a los anticuerpos
58:23preformados Bueno lo más común son las
58:27transfusiones sanguíneas
58:29eh algo que se denomina mimetismo
58:33molecular que tiene que ver con que
58:36muchos patógenos con los cuales nosotros
58:39entramos en
58:40contacto presentan proteínas de
58:43superficie que son estructuralmente muy
58:47similares a algunos de los
58:50péptidos que posiblemente constituyan
58:53las moléculas del complejo mayor distoma
58:55bilidad Entonces en realidad nosotros
58:58tenemos a los anticuerpos que reconocen
59:00a estos péptidos del complejo mayor dist
59:03compatibilidad del donante pero por
59:05error vamos a decir porque en realidad
59:08la especificidad no era hacia esos
59:11péptidos sino que eran hacia péptidos
59:14muy parecidos presentes en patógenos por
59:18ejemplo otras posibles causas y estas
59:21más obvias y fácil de entender plantes
59:25previos Obviamente que si uno ya tuvo un
59:29trasplante anterior cabe la posibilidad
59:32que ese donante comparta
59:35alguno de los
59:38eh
59:39polimorfismos en las moléculas de hla
59:42con las de el nuevo donante y entonces
59:45yo ya voy a tener anticuerpos frente a
59:48esos péptidos de manera particular y
59:52otra de las posibles causas es eh
59:55embarazos a
59:57repetición Entonces ahora comprendiendo
1:00:00que en nuestra población podemos
1:00:02encontrarnos con dos grupos de pacientes
1:00:05vamos a tratar de entender los patrones
1:00:08de rechazo sabiendo que en mi población
1:00:10justamente puedo tener a cualquiera de
1:00:12estos
1:00:14dos y entonces pasemos a describir el
1:00:17primero de los patrones de rechazo que
1:00:19es el que se conoce como rechazo
1:00:21hiperagudo como el nombre lo indica y Lo
1:00:23acabamos de decir es comienza a los
1:00:25pocos minutos u horas postrasplante con
1:00:29lo cual implica que la respuesta inmune
1:00:32ya tiene que estar disponible para
1:00:34actuar es por esto que este tipo de
1:00:37rechazo el hiperagudo que está mediado
1:00:41por anticuerpos
1:00:43preformados presentes en el receptor va
1:00:46a ocurrir únicamente En aquellos
1:00:49individuos previamente
1:00:52sensibilizados por alguna de las causas
1:00:55que acabamos de
1:00:56nombrar Cuáles son los posibles
1:00:59aloantígenos
1:01:01que hayan podido dar que lugar a que
1:01:05pueden dar lugar a este patrón de
1:01:07rechazo bueno antígenos del grupo
1:01:09sanguíneo
1:01:10aero moléculas del complejo mayor de
1:01:13histocompatibilidad del donante o
1:01:15antígenos endoteliales Sí y cuál va a
1:01:19ser la característica primordial y que
1:01:21va a diferenciar a este rechazo
1:01:23hiperagudo del los otros dos que vamos a
1:01:25ver ahora y es que no se acompaña del
1:01:30infiltrado celular en el
1:01:34injerto entonces pasemos a ver cómo es
1:01:37la secuencia que ocurre para que se
1:01:41termine generando un rechazo
1:01:43hiperagudo en el
1:01:47injerto lo primero que ocurre es dado
1:01:50que estamos hablando de pacientes
1:01:52previamente sensibilizados
1:01:55a los pocos minutos u horas de haber
1:01:57realizado el
1:01:59trasplante va a ocurrir en el endotelio
1:02:04vascular de ese órgano sólido
1:02:08transplantado la formación de complejos
1:02:11antígeno anticuerpo justamente en la
1:02:13superficie de es
1:02:15endotelio esos complejos antígeno
1:02:18anticuerpo que se forman van a activar
1:02:21la vía del complemento a través des de
1:02:24la vía la forma
1:02:27clásica lo cual va a generar la
1:02:29migración de neutrófilos es decir la
1:02:32inflamación en el
1:02:34foco vascular con el consecuente daño
1:02:38endotelial y más exposición de proteínas
1:02:42de la membrana basal del tejido
1:02:46trasplantado esto entre otras cosas va a
1:02:49generar la activación plaquetaria con
1:02:51una consecuente trombosis
1:02:54que va finalmente terminar en la
1:02:58oclusión vascular del órgano
1:03:01trasplantado seguido por un isquemia
1:03:03tisular generando la muerte de ese
1:03:07tejido en segunda instancia tenemos el
1:03:10segundo tipo de patrón de rechazo que se
1:03:13conoce con el nombre de rechazo
1:03:16agudo como nos indican acá en la
1:03:19diapositiva el mismo comienza a los
1:03:21varios días a las pocas semanas de
1:03:25luego de haber sido realizado el
1:03:27trasplante y este retardo en el comienzo
1:03:30del rechazo se debe justamente al
1:03:32requerimiento de un tiempo para generar
1:03:35la respuesta inmune adaptativa tanto
1:03:38celular como humoral con lo cual ya nos
1:03:41damos cuenta que este patrón de rechazo
1:03:43de trasplante la van a tener que padecer
1:03:48por decirlo de alguna manera aquellos
1:03:50individuos que no estén previamente
1:03:53sensibilizados que es lo más común no es
1:03:57la mayoría de la gente de la
1:03:59población y lo común es que coexistan en
1:04:03este patrón de rechazo los mecanismos
1:04:05tanto eh mediados por un rechazo de tipo
1:04:09celular como umarol ahora vamos a ver
1:04:11cómo es que se da este
1:04:13patrón Bueno entonces pasemos a analizar
1:04:16qué es lo que ocurre en este rechazo de
1:04:18tipo agudo lo primero que tenemos que
1:04:21decir es que en este este tipo de
1:04:24rechazo vamos a poder observar una
1:04:28lesión tanto del parénquima del órgano
1:04:31trasplantado como de los vasos
1:04:34sanguíneos es decir del endotelio
1:04:36vascular y esto se debe justamente a que
1:04:40el endotelio de la vasculatura es un
1:04:44endotelio que va a presentar y exponer
1:04:46una gran cantidad de estos aloantígenos
1:04:50de moléculas del complejo mayor de
1:04:53histocompatibilidad ID y de los
1:04:55antígenos propios también entonces eh En
1:04:59este rechazo agudo luego de que haya
1:05:02sucedido la activación y la presentación
1:05:06la presentación génica por alguna de las
1:05:08vías que describimos anteriormente ya
1:05:11sea la vía directa indirecta o mixta eh
1:05:15que vimos que todas terminaban en eh
1:05:19Exactamente lo mismo que era la
1:05:20activación de los linfocitos t efectores
1:05:23tanto c8 positivos hacia linfocitos t
1:05:26citotóxicos como los cd4 positivos hacia
1:05:29linfocitos t helper e incluso después al
1:05:31final habíamos agregado también la
1:05:33activación de los linfocitos B hacia
1:05:36plasmocitos productores de anticuerpos
1:05:38bueno eh independientemente de cuál haya
1:05:41sido la vía que posiblemente se den las
1:05:43tres vías a la vez lo que ocurre en el
1:05:46rechazo agudo Es que luego de activarse
1:05:49alguna de esas vías o las tres vías
1:05:52ocurre la maduración de los linfocitos t
1:05:54efectores de la inmunidad adaptativa que
1:05:58van a migrar hacia el parénquima del
1:06:00tejido esto que habíamos visto también y
1:06:03van a mediar la destrucción hcis de las
1:06:05distintas células que componen el tejido
1:06:09transplantado Entonces por un lado los
1:06:10linfocitos t citotóxicos del receptor
1:06:13van a mediar la destrucción directa y
1:06:16activa de las células del injerto por
1:06:19otro lado los linfocitos t helper
1:06:22también del receptor lo que van a hacer
1:06:24es
1:06:26eh secretar citoquinas Y van a producir
1:06:29una reacción
1:06:31proinflamatoria local insisto nuevamente
1:06:34tanto en el parénquima del tejido como
1:06:38en las células del endotelio
1:06:40vascular de esta forma se va a generar
1:06:42una inflamación local mediada tanto por
1:06:45el reclutamiento inflamatorio de las
1:06:48citoquinas secretadas junto con la
1:06:51inflamación que se va a producir ante la
1:06:54liberación de distintos componentes de
1:06:55las células lisadas por los linfocitos
1:06:57tecit tóxicos que van a determinar la
1:07:00destrucción del tejido tanto por ctl y
1:07:04complementada por células inespecíficas
1:07:06proinflamatorias generando lesión
1:07:09tisular del parénquima y
1:07:12endotelitis con destrucción de los vasos
1:07:15de ese órgano eh
1:07:18vascularizado a su vez en este tipo de
1:07:21rechazo también como comentamos se va a
1:07:24producir la maduración de la respuesta
1:07:26adaptativa plasmocitaria eh de
1:07:29linfocitos B con lo cual va a haber
1:07:32también un un componente humoral y no es
1:07:35que prevalezca un o sea puede ser que
1:07:38prevalezca uno u otro dependiendo del
1:07:40órgano y de las y del tipo de
1:07:42compatibilidad y del tipo de vía de
1:07:44presentación de los antígenos pero los
1:07:47Por lo general coexisten ambos
1:07:50mecanismos en el rechazo agudo y en qué
1:07:53se trata el mecanismo humoral bueno en
1:07:56la producción de anticuerpos dirigidos
1:07:57contra las moléculas del complejo mayor
1:07:59de histocompatibilidad que estén
1:08:01presentes en el injerto trasplantado
1:08:04situadas sobre todo en las células
1:08:07endoteliales de la vasculatura que va a
1:08:09estar sumamente accesible a la
1:08:11circulación de estos anticuerpos
1:08:14Esto va a generar la unión de los
1:08:17anticuerpos en estas moléculas con la
1:08:21activación del complemento y aumentará
1:08:25el proceso
1:08:26inflamatorio que también había sido
1:08:29iniciado por los linfocitos t helper eh
1:08:32ubicados en la vasculatura todo esto va
1:08:35a determinar la lesión endotelial y una
1:08:38una trombosis de eh el endotelio
1:08:42vascular del órgano trasplantado
1:08:44generando Obviamente el rechazo y la
1:08:48muerte de este órgano ahora fíjense que
1:08:50la diferencia con lo que es un patrón de
1:08:52rechazo hiper udo no es solo temporal
1:08:57que es cierto que la primera sea
1:09:00muchísimo más rápida por esta eh
1:09:03situación que se daba en personas
1:09:06previamente sensibilizadas Entonces no
1:09:08había que esperar o demorarnos en
1:09:11aguardar que madure esta respuesta
1:09:14inmune humoral adaptativa sino que los
1:09:17anticuerpos ya estaban preformados Pero
1:09:19además en este caso en el rechazo agudo
1:09:22puntualmente
1:09:23vamos a tener el mismo tipo de trombosis
1:09:26final y lesión endotelial de la
1:09:27vasculatura pero si hiciéramos un
1:09:30análisis eh
1:09:32histopatológico de la zona afectada nos
1:09:36llamaría la atención que veríamos la
1:09:38presencia de infiltrado que nos está
1:09:40hablando de
1:09:42eh la presencia además de anticuerpos
1:09:45específicos de todo un arsenal de
1:09:47células linfocitos citotóxicos helper en
1:09:50el foco de lesión que ya nos habla de
1:09:53una maduración y activación de respuesta
1:09:56inmun
1:09:58adaptativa finalmente vamos a hablar un
1:10:01poco de El tercer tipo de patrón de
1:10:04rechazo denominado rechazo crónico el
1:10:08mismo comienza varios meses a años
1:10:10después del
1:10:11trasplante y es un proceso en el que va
1:10:14a primar la reparación con fibrosis
1:10:18debido a brotes repetidos de rechazo
1:10:20agudo subclínico sí
1:10:24va a estar caracterizado principalmente
1:10:26por la oclusión del arterial de la
1:10:29vasculatura del injerto trasplantado
1:10:32debido a la proliferación de las células
1:10:34de la musculatura lisa que a la larga
1:10:37van a terminar generando un proceso
1:10:38isquémico junto con la sustitución del
1:10:41parenquima por tejido fibrótico entonces
1:10:45acá vemos una Clara diferencia con el
1:10:48patrón recientemente planteado para
1:10:51empezar dijimos que este proceso va a
1:10:54tardar justamente varios años en ponerse
1:10:56de manifiesto porque es un proceso que
1:10:59se va a dar por sucesivas situaciones de
1:11:03rechazo agudo pero de tipo subclínico
1:11:05que posiblemente al paciente o mismo a
1:11:08los médicos que no estén prestando
1:11:10atención no les haya result no no le
1:11:14genere ninguna manifestación clínica al
1:11:16comienzo eh que pueda permitir detectar
1:11:20que se está dando este tipo de situación
1:11:24entonces con el correr de los años
1:11:26microlesiones de las que Estuvimos
1:11:28viendo recién y ahora vamos a describir
1:11:30van a ir generando justamente este ciclo
1:11:33continuo de daño de la musculatura
1:11:35vascular y del parénquima reparación
1:11:38daño reparación y cuando hablamos de
1:11:41reparación hablamos de reemplazar el
1:11:42tejido funcional por tejido fibrótico no
1:11:46funcional y justamente con el correr de
1:11:49los años tras varias veces eh varias
1:11:53tras sucesivas eh ciclos de daño y
1:11:56remodelación vamos a finalmente terminar
1:11:59por un lado
1:12:00eh dejando inhabilitado ese tejido
1:12:03porque el parenquima funcional va a ir
1:12:06progresivamente siendo reemplazado por
1:12:08tejido fibrótico no
1:12:11funcional y a la vez si este proceso se
1:12:14da justamente en la vasculatura
1:12:18del la zona del endotelio vascular de
1:12:21los vasos que irrigan ese tejido
1:12:23eventualmente vamos a tener justamente
1:12:25como dice ahí una oclusión de esos vasos
1:12:29con el correspondiente proceso isquémico
1:12:32y muerte del tejido
1:12:35trasplantado por otro lado también
1:12:37tenemos que mencionar que este tipo de
1:12:39rechazo eh lo podríamos clasificar en
1:12:43celular o humoral es decir que hay
1:12:46rechazos crónicos en los que prevalece
1:12:48el componente celular y otros en los que
1:12:50prevalece el componente humoral sin
1:12:52embargo
1:12:54lo más común como dijimos hace un rato
1:12:57es que se den situaciones mixtas donde
1:13:00encontremos los dos componentes de la
1:13:02respuesta inmuno
1:13:04adaptativa generando o yendo en la misma
1:13:07dirección para generar el resultado
1:13:11final desde el punto de vista
1:13:13histopatológico entonces en el proceso
1:13:16crónico lo que vamos a observar que en
1:13:18el
1:13:19endotelio también es el blanco el
1:13:21endotelio es el blanco principal de
1:13:23acción de tanto de los anticuerpos como
1:13:26de las células del sistema inmune
1:13:28adaptativo los mecanismos efectores son
1:13:31exactamente los descriptos para los t
1:13:33citotóxicos la lisis directa de las
1:13:36células que sean reconocidas como
1:13:38extrañas
1:13:40eh los linfocitos telpes secretar
1:13:43citoquinas proinflamatorias agravando
1:13:46más todavía el cuadro de daño y los
1:13:48anticuerpos se unirán a los distintos
1:13:50aloantígenos presentes en la superficie
1:13:54del endotelio del parénquima y del
1:13:56endotelio de la vasculatura que
1:13:59vasculariza valga la redundancia ese
1:14:01órgano Y entonces va a activar entre
1:14:04otras cosas el complemento generando la
1:14:06destrucción de ese
1:14:08endotelio por eso es que si alguien
1:14:11alguno Observa el órgano trasplantado
1:14:14luego de un par de años y que esté yendo
1:14:17hacia un rechazo crónico podría observar
1:14:19que las células endoteliales se
1:14:21encuentran edematizadas por este proceso
1:14:23inflamatorio y con pérdida las
1:14:25fenestraciones que lo que va a favorecer
1:14:29justamente es
1:14:31eh que las células se vayan separando
1:14:34gradualmente de la membrana basal y va a
1:14:36generar un espacio donde se van a ir
1:14:38acumulando desechos celulares material
1:14:40proteico y se va se va a comenzar a
1:14:43formar una segunda membrana basal y ese
1:14:45es el proceso A lo mejor más
1:14:47característico a nivel histológico que
1:14:49va a dar lugar a la remodelación tisular
1:14:52y que Define el rechazo crónico que es
1:14:56esta formación de la
1:14:58multilamina por último eh Y ya para
1:15:01terminar con estos patrones mencionar
1:15:03que este tipo de rechazo crónico empezó
1:15:06a tener muchísima más relevancia a
1:15:08medida que se fueron Ajustando las
1:15:10pautas de tratamiento
1:15:12inmunosupresoras que permitieron que los
1:15:15rechazos de tipo
1:15:17agudo no sucedieran con tanta frecuencia
1:15:21entonces ante la existencia o la
1:15:24disminución en la frecuencia de los
1:15:26rechazos de tipo agudo y una
1:15:29inmunosupresión
1:15:32sostenida pero evidentemente no lo
1:15:35suficientemente eficiente como para
1:15:37evitar un rechazo de tipo crónico los
1:15:40rechazos de tipo crónico empezaron a ser
1:15:43a lo mejor los principales eh patrones
1:15:46de rechazo de trasplante en el
1:15:50momento Bueno entonces ya comprendimos
1:15:54Cuáles eran las moléculas presentes en
1:15:56el tejido
1:15:57del donante es decir el órgano
1:16:00trasplantar que iban a ser reconocidas
1:16:03como
1:16:04extrañas ya hablamos de las distintas
1:16:07vías en las cuales pueden ser
1:16:09presentadas estas moléculas que dijimos
1:16:11que eran del complejo mayor de
1:16:13histocompatibilidad tanto de tipo uno
1:16:15como de tipo dos dependiendo de Qué
1:16:17células las expresen y cuál sea la vía
1:16:20de presentación
1:16:22eh entonces hablamos también de las
1:16:25distintas vías de presentación que van a
1:16:27ser las iniciadoras de todo este proceso
1:16:30que va a culminar en la destrucción de
1:16:33El injerto
1:16:36trasplantado tanto del parénquima como
1:16:39de eh debida a la destrucción de la
1:16:42vasculatura presente en ese parénquima y
1:16:45vimos los distintos patrones que pueden
1:16:48sucederse dependiendo las
1:16:50características particulares tanto de el
1:16:54receptor como de eh el tratamiento
1:16:58inmunosupresor que pueda haber recibido
1:17:00eh ese mismo
1:17:02receptor vamos a pasar entonces ahora a
1:17:05hablar de otro tema que es sumamente
1:17:08importante y que durante el desarrollo
1:17:11de este tema vamos a poder aprender un
1:17:14montón de
1:17:16eh los objetivos o vamos a dar curso al
1:17:21algunos de la mayoría de los objetivos
1:17:23que nos planteamos al comienzo de la
1:17:24clase porque es un un tema bastante
1:17:28integrador que implica tratar de
1:17:31comprender y analizar los factores que
1:17:33influyen en la sobrevida de ese
1:17:36injerto y para que nos vayamos dando una
1:17:39idea de qué vamos a desarrollar en esta
1:17:42parte del teórico les voy a nombrar
1:17:45alguno de Estos factores que influyen de
1:17:47manera determinante en la sobrevida del
1:17:50órgano trasplantado Y como dice ahí
1:17:52abajo cuando decimos sobrevida del
1:17:54injerto o sobrevida del órgano En
1:17:56definitiva estamos hablando de sobrevida
1:17:59del paciente o del receptor o calidad de
1:18:02vida de ese receptor con ese nuevo
1:18:04órgano
1:18:06trasplantado los factores más
1:18:08determinantes que van a influir en la
1:18:10sobrevida de ese tejido van a ser
1:18:13primero la incompatibilidad del sistema
1:18:16hla entre donante y receptor y la
1:18:19incompatibilidad obviamente del sistema
1:18:21ABC
1:18:25por otro lado los factores intrínsecos
1:18:28del donante van a tener también un peso
1:18:31sumamente importante así como también
1:18:33los factores intrínsecos del receptor
1:18:35que ahora vamos a analizar A qué nos
1:18:37referimos con
1:18:39esto en cuarto lugar pusimos Pero no por
1:18:42eso menos importante a los eventos
1:18:44perioperatorios y acá lo mejor vamos a
1:18:48desarrollar uno de los eventos más
1:18:50importantes y determinantes en lo que va
1:18:53a ser la sobrevida del tejido
1:18:55transplantado y finalmente vamos a
1:18:57hablar un poco de la inmunosupresión
1:18:59porque como ya vimos también el esquema
1:19:02inmunosupresor y poder dar una
1:19:04inmunosupresión adecuada al receptor va
1:19:07a tener un impacto sumamente importante
1:19:11en cómo va a ser recibido ese órgano
1:19:13trasplantado en ese nuevo organismo que
1:19:17es eh el cuerpo del
1:19:20receptor entonces pasemos a analizar un
1:19:23poquito y brevemente cada uno de estos
1:19:26factores mencionados eh recién el
1:19:30primero de los factores sera la
1:19:32incompatibilidad del sistema abo y hla
1:19:37eh obviamente previo a realizar un
1:19:40trasplante lo primero que se debe
1:19:41valorar es la compatibilidad antigénica
1:19:44entre el receptor y el donante con la
1:19:47finalidad de optimizar la sobrevida del
1:19:49injerto y minimizar posibles reacciones
1:19:53inmunológicas Y entonces como aprendimos
1:19:56durante todo el transcurso de lo que va
1:19:58de esta clase
1:20:00teórica el sistema
1:20:02hla de El donante y del receptor eh
1:20:07tiene que ser lo más compatible posible
1:20:09para evitar todo este tipo de reacciones
1:20:12eh de rechazo que describimos
1:20:16Recién ahora bien Un paso previo y que a
1:20:20lo mejor es un poco más intuitivo por
1:20:22eso era algo que se realizaba con mayor
1:20:25frecuencia es analizar obviamente la
1:20:28compatibilidad de los sistemas RH y a
1:20:31aero Es decir de los antígenos presentes
1:20:34en los glóbulos rojos Por qué Porque
1:20:37como sabemos como acabamos de describir
1:20:40nosotros vamos a estar trasplantando un
1:20:43órgano que presenta
1:20:46eh
1:20:47vascularización con lo cual si bien es
1:20:50cierto que se toman medidas para
1:20:53minimizar al máximo la presencia de
1:20:56células o eritrocitos y sangre en esa
1:20:59vasculatura eh evidentemente las células
1:21:03que recubren esa las células de la
1:21:05vasculatura van a presentar estos
1:21:08antígenos entonces en esta primera parte
1:21:10vamos a hablar justamente de cómo
1:21:13asegurarnos de que receptor yid donante
1:21:15sean compatibles en estos dos sistemas
1:21:18tres en realidad eh Para poder
1:21:21eh realizar el trasplante que
1:21:25queremos en cuanto a L
1:21:51incopatibles células
1:21:54sanguíneas presentes en el órgano Sólido
1:21:57trasplantado proveniente del dador es
1:22:00decir qu dador y receptor tienen que
1:22:03poder ser compatibles en este sistema y
1:22:06a qué vamos a llamar compatibles en este
1:22:08sistema bueno que será algo análogo a
1:22:12una transfusión sanguínea en donde en
1:22:15este caso en vez de sangre vamos a estar
1:22:20e dando sediendo un órgano vascularizado
1:22:25por parte del dador que será el donante
1:22:28y el receptor va a tener que ser
1:22:31compatible con este esta donación para
1:22:35eso recordemos que los
1:22:37eh glóbulos rojos pueden estar
1:22:41recubiertos por antígenos de distinto
1:22:44tipo
1:22:45eh los que pertenecen al grupo a tendrán
1:22:48justamente el antígeno denominado a los
1:22:52que que tengan el grupo B el antígeno B
1:22:55los que sean del grupo AB tendrán ambos
1:22:57antígenos y los que sean del grupo cero
1:23:00no presentarán los glóbulos rojos no
1:23:02presentarán en su superficie ninguno de
1:23:04estos
1:23:05antígenos por otro lado hay que tener en
1:23:07cuenta la contraparte que son los
1:23:09anticuerpos y que estos van a estar
1:23:12presentes justamente en el receptor el
1:23:15receptor También es importante conocer
1:23:17Cuál es su grupo sanguíneo porque
1:23:20sabemos que aquellas personas que son
1:23:22del grupo sanguíneo a van a tener en
1:23:24circulación justamente cuerpos contra el
1:23:28antígeno que no presentan sus glóbulos
1:23:31rojos es decir van a tener anticuerpos
1:23:33antib entonces una persona del grupo B
1:23:36va a tener anticuerpos en circulación
1:23:39preformados antia una persona que sea
1:23:42del grupo AB no va a presentar ningún
1:23:44anticuerpo justamente porque sus
1:23:45glóbulos rojos presentan ambos antígenos
1:23:48mientras que una persona del grupo cero
1:23:50va a presentar anticuerpos contra los
1:23:52dos antígenos y de ahí sale la famosa
1:23:55tablita de quién es el Dad de quién
1:23:59podemos recibir sangre Solo que acá está
1:24:01complejizado porque le sumamos también
1:24:03el factor RH que era otro antígeno
1:24:06también presente en la superficie del
1:24:07glóbulo rojo cuya determinación se
1:24:10tipifica por separado y que aquellas
1:24:12personas que presentan este antígeno eh
1:24:15serán RH positivas y van a no van a
1:24:19tener anticuerpos contra este antígeno
1:24:21en cir circulación y aquellas personas
1:24:24que sean RH negativa significa que sus
1:24:26glóbulos rojos no presentan este
1:24:28antígeno y Por ende en circulación van a
1:24:30tener anticuerpos antir RH Entonces de
1:24:33esa combinación tanto del sistema aero
1:24:36como del RH vamos a tener que poder
1:24:39identificar que nuestro dador de tejido
1:24:43a trasplantar sea compatible o sea pueda
1:24:46donar al receptor que va a estar
1:24:49recibiendo ese antígeno y simplemente
1:24:52ente para recordar ahí abajo pueden ver
1:24:54una de las pruebas que se estas
1:24:57determinaciones tanto de ab0 como de arh
1:24:59se realizaban a través de la técnica de
1:25:01hemaglutinación directa Y entonces en
1:25:04aquellas muestras de sangre donde
1:25:06veíamos que había aglutinación tras el
1:25:08agregado artificial de anticuerpos
1:25:11anti aquel grupo que queríamos detectar
1:25:14podíamos determinar el sistema sanguíneo
1:25:17de la
1:25:18persona y bueno como Estuvimos viendo
1:25:20hasta ahora a lo largo de esta clase el
1:25:23éxito o fracaso real de un trasplante va
1:25:26a depender en gran medida de la relación
1:25:29genética que existan entre el donante y
1:25:32el receptor de dicho órgano y esto se
1:25:35debe a que la presencia en los órganos
1:25:37injertados de moléculas de hla distintas
1:25:40a las del receptor situación que vamos a
1:25:43identificar con el nombre de
1:25:45incompatibilidad de hla va a provocar en
1:25:48el receptor una respuesta inmune que
1:25:51puede resultar y que seguramente va a
1:25:54resultar en el rechazo de ese
1:25:57órgano ahora bien Lo cierto es que lo
1:25:59ideal sería encontrar dos personas
1:26:03genéticamente idénticas que no presenten
1:26:06ningún tipo de incompatibilidad en
1:26:08ninguno de los genes de hla esto como ya
1:26:11entendemos es prácticamente imposible
1:26:14salvo en esa situación de gemelos
1:26:15monocigotos que hablamos al principio
1:26:17con lo cual a partir de ahí sabemos que
1:26:20en todo trasplante va a haber un grado
1:26:22de
1:26:24incompatibilidad sin embargo hay
1:26:26porcentajes de incompatibilidad y
1:26:28específicamente hay eh genes dentro del
1:26:32sistema hla de todos los que vimos que
1:26:35serán mayor o menor importantes para
1:26:37mediar este alguno de los mecanismos de
1:26:40rechazo observado lo que se vio en
1:26:42principio Es que para los transplantes
1:26:44de órganos sólidos la incompatibilidad
1:26:46de algunos alelos de hla no es un factor
1:26:49condicionante para el trasplante de
1:26:51órganos
1:26:52dentro de todos los genes que codifican
1:26:54para el sistema hla los más importantes
1:26:57van a ser eh los del sistema hla a b y
1:27:02Dr Esos son los principales para
1:27:05predecir la sobrevida del
1:27:07injerto por otro lado como se heredan
1:27:09dos alelos que se se expresan de forma
1:27:13codominante de cada uno de los de estos
1:27:15genes de hla va a ser posible Tener de
1:27:18cero a seis desemparejar entre Don y
1:27:22receptor para cada Gen hla porque
1:27:25Recuerden que cada Gen hla va a estar
1:27:29codificando para dos tipos de moléculas
1:27:32estructuralmente
1:27:34diferentes con la misma
1:27:37función y que un número de cero
1:27:39desemparejar predice mejor la
1:27:41supervivencia entonces en base a todo
1:27:44esto que acabamos de decir sabemos que a
1:27:47lo que más allá de que uno pide un panel
1:27:50de hla cuando hace una un trasplante de
1:27:54órgano también dependerá del tipo de
1:27:57trasplante de órgano hay órganos que
1:27:59requieren el análisis de otros de los
1:28:02otros tipos de hla de los que hablamos
1:28:04de q de p incluso existen otros menores
1:28:07que también pueden requerir ser
1:28:09tipificados principalmente nos vamos a
1:28:12centrar en estos y que vamos a tener que
1:28:15analizar en realidad nos va a llegar ya
1:28:17el análisis hecho quédense tranquilos
1:28:19pero ustedes tienen que como siempre
1:28:20digo saber interpretar De dónde viene
1:28:23ese resultado para entender cómo
1:28:25interpretarlo
1:28:27eh nos van a dar un número que va de 0 a
1:28:316 por cada uno de los hla y nos van a
1:28:35dar un porcentaje de compatibilidad que
1:28:39cuanto May Cuanto más se acerque a cero
1:28:51desemparejar Y entonces pasemos ahora a
1:28:53hablar brevemente de algunas de las
1:28:56principales técnicas que se van a
1:28:59utilizar justamente para poder realizar
1:29:02la tipificación de estos sistemas de hla
1:29:05tanto en el donante como en el receptor
1:29:09la primera de las técnicas son las
1:29:11denominadas técnicas serológicas y que
1:29:14van a estar basadas en el empleo de
1:29:16células
1:29:18viables la técnica en sí se denomina
1:29:22micr
1:29:52se va a aislar las células del paciente
1:29:55en este caso
1:29:57linfocitos presentes en la sangre
1:29:59periférica tanto del dador como
1:30:01linfocitos presentes en la sangre
1:30:03periférica del del receptor y por
1:30:07separado vamos a hacer lo mismo vamos a
1:30:10incubar esos linfocitos con anticuerpos
1:30:13anti cada uno de los hla que queramos
1:30:16testear anti hla anti
1:30:19hlab anti
1:30:22anti hla Perdón Dr Y si quisiéramos
1:30:26testear el C el dq el D el dp
1:30:30también esto lo vamos a hacer en una
1:30:33placa que se llama placa de terasaki de
1:30:35ahí el nombre y luego de haber incubado
1:30:40estos linfocitos con mi reactivo que va
1:30:44a ser el anticuerpo anti específico voy
1:30:47a revelar este
1:30:48sistema incorporando por un lado con
1:30:51complemento de conejo que se va a
1:30:54activar en caso en que haya habido una
1:30:57interacción entre los anticuerpos anti
1:30:59hla y los linfocitos lo cual me está
1:31:02hablando de que hay un reconocimiento
1:31:04que ese Linfocito tiene ese hla eh que
1:31:08estábamos buscando Y entonces el
1:31:10complemento como dije se va a activar y
1:31:12va a alizar a la célula es decir va a
1:31:14alizar al Linfocito actos seguido yo voy
1:31:17a eh poner a la reacción un colorante
1:31:19que se denomina colorante vital que me
1:31:22va a permitir identificar como se ve ahí
1:31:24abajo utilizando una microscopia de
1:31:27fluorescencia las células que hayan dado
1:31:30positivo es decir que se hayan lisado
1:31:32células muertas con lo cual si se
1:31:34lizaron se unió el complemento Y eso
1:31:37implica que el Linfocito tenía en la
1:31:39superficie en su superficie ese eh hla
1:31:43específico en cambio Si veo algunas más
1:31:47un porcentaje mayor de células verdes
1:31:49como se ve en la margen de derecho eh
1:31:53significa que tengo una gran porcentaje
1:31:55de células vivas con lo cual no hubo
1:31:57reacción y ese Linfocito no contaba con
1:32:00ese sistema hla eh
1:32:04analizado Por otro lado otra de las
1:32:06técnicas más novedosas ahora ya no tanto
1:32:10digo porque ya tienen bastantes bastante
1:32:13año desde que se usan para tipificar los
1:32:16distintos tipos de hla y detectarla con
1:32:19y poder calcular o inferir la
1:32:21compatibilidad genética entre donante y
1:32:24receptor son las técnicas de biología
1:32:26molecular o las técnicas moleculares que
1:32:29se van a basar en el empleo del ADN de
1:32:31la sangre o de los tejidos eh existen
1:32:35distintos tipos de reacciones
1:32:38moleculares eh que van a buscar eh
1:32:41detectar distintas eh regiones o
1:32:44secuencias nucleotídicas pero lo que
1:32:47comparten todas es que se van a realizar
1:32:50por la técnica de pcr Esta técnica super
1:32:55potente que vimos también en en los
1:32:57seminarios que implica la amplificación
1:33:00del material genético y que justamente
1:33:03viene del nombre reacción de encadena de
1:33:05la polimerasa
1:33:06eh cualquiera sea la técnica elegida
1:33:10finalmente va a terminar entonces va a
1:33:12ser realizada por Esta técnica eh sobre
1:33:15la muestra del material genético vamos a
1:33:18utilizar primers que tienen secuencias
1:33:20complement aquellas regiones específicas
1:33:23de los distintos hla que los hacen
1:33:26únicos por eso va a ser una técnica
1:33:29justamente que va a contar con una gran
1:33:31especificidad aparte de su alta
1:33:33sensibilidad como vimos en el
1:33:36seminario y además Esto me va a permitir
1:33:39que con una misma muestra de sangre
1:33:42mediante la utilización de distintos
1:33:45pares de primers podamos de manera
1:33:47independiente en la misma muestra
1:33:50analizar a la vez eh la presencia o no
1:33:54de los distintos hla de interés
1:33:57eh de esta forma vamos a obtener una
1:34:00secuencia real de nucleótidos ya sea por
1:34:03una secuencia posterior secuenciación
1:34:06directa o distintas técnicas de de
1:34:08revelado que elijamos pero en general es
1:34:10una secuenciación directa de ese
1:34:12producto
1:34:13amplificado y el hecho de poder contar
1:34:16con la secuencia real de nucleótidos nos
1:34:19va a permitir traducirla a una secuencia
1:34:22de aminoácidos con lo cual vamos a
1:34:25literalmente poder conocer qué grado de
1:34:28similitud presentan la secuencia
1:34:31aminoacídica de las moléculas del
1:34:33complejo de los distintos eh hla Es
1:34:36decir de todo el complejo de todas las
1:34:38moléculas del complejo mayor de
1:34:40histocompatibilidad tanto del donante
1:34:42como del
1:34:44receptor por lo que pueden darse cuenta
1:34:47Esta técnica es sumamente precisa porque
1:34:50acá no va a haber duda de de la
1:34:53compatibilidad o no de ambos sistemas
1:34:55porque yo estoy literalmente pudiendo
1:34:58observar es como si pudiera ver cada uno
1:35:01de los aminoácidos que constituyen esas
1:35:05moléculas del complejo mayor de
1:35:06histocompatibilidad de ambos pares tanto
1:35:09del donante como del receptor y puedo
1:35:12hacer una comparación y ver En cuántos
1:35:14puntos o aminoácidos difieren estas
1:35:17moléculas para poder inferir qué tan
1:35:20probable va a ser que el sistema inmune
1:35:23del receptor reconozca como Extrañas a
1:35:27estas las moléculas del dador se
1:35:30entiende bueno Y finalmente existen
1:35:33otras técnicas como el rflp y la
1:35:37búsqueda de A lo mejor otro tipo de
1:35:40fragmentos pero que tienen también una
1:35:42idea muy similar a lo que son las
1:35:44técnicas basadas en biología molecular
1:35:46que nos van a permitir también poder
1:35:49inferir el porcentaje de similitud
1:35:54genética entre dador y
1:35:56receptor Entonces ya hablamos A lo mejor
1:35:59de lo que es el factor Si se quiere más
1:36:02importante dado todo lo que ya
1:36:04aprendimos en esta clase en lo que va a
1:36:07ser la sobrevida del injerto y ya
1:36:09también entendimos Cuáles son las
1:36:11técnicas que podemos utilizar para
1:36:14inferir ese grado de similitud genética
1:36:16entre donante y receptor pasemos a
1:36:19hablar ahora de otros factor que otros
1:36:22factores que también son de suma
1:36:24importancia para la sobrevida del
1:36:26injerto y que tienen que ver con
1:36:29factores intrínsecos que corresponden al
1:36:32donante acá vamos a poder englobar
1:36:35distintas características que vamos a
1:36:37tener que tener en cuenta yo voy a
1:36:39hablar resumidamente de las principales
1:36:42Y cómo afectan el futuro rechazo de ese
1:36:46órgano a ser trasplantado de todos los
1:36:49factores intrínsecos que competen a al
1:36:51donante a lo mejor el más importante es
1:36:54el tipo de donante nosotros hablamos al
1:36:57principio de la clase de la
1:36:59clasificación y habíamos dicho que
1:37:01podíamos tener donantes vivos o donantes
1:37:04de tipo cadavérico y que dentro de los
1:37:06donantes vivos eh ese donante podía
1:37:09tener una relación de parentesco con el
1:37:12futuro receptor y que vimos que hasta
1:37:15cuarto grado era algo aceptable o podía
1:37:18no estar relacionado lo que se vio es
1:37:21que presenta una mejor tasa de sobrevida
1:37:24aquellos órganos que son trasplantados a
1:37:26partir de un donante vivo respecto de lo
1:37:29que es uno cadavérico y obviamente
1:37:32cuanto mayor sea el grado de relación
1:37:34parental entre eh el donante y el
1:37:38receptor más chances de que el sistema
1:37:40hla de ambos participantes sea HM
1:37:45presente mayor similitud genética Sí
1:37:48ahora el Por qué de eh el trasplante de
1:37:53a partir de un donante vivo Presenta una
1:37:55mejor tasa de sobrevida lo vamos a
1:37:58entender ahora en un ratito cuando
1:38:00veamos otro de los factores que influye
1:38:03muchísimo en eh eh la sobrevida del
1:38:06injerto pero les voy adelantando que
1:38:08tiene mucho que ver con
1:38:12el la isquemia y el proceso de
1:38:15reperfusión que se da cuando el órgano
1:38:18es sustraído de un donante cada vez
1:38:22y este concepto de isquemia y
1:38:25reperfusión no sé si les suena habíamos
1:38:28visto algo similar Solo que no en un
1:38:30contexto inmunológico cuando habíamos
1:38:33visto el infarto agudo de miocardio Pero
1:38:35bueno lo dejamos para dentro de un
1:38:36ratito por ahora me van a tener que
1:38:38creer que la estadística nos dice que un
1:38:41donante vivo eh los órganos provenientes
1:38:44de un donante vivo presentan una mejor
1:38:46una mayor tasa de sobrevida por otro
1:38:49lado respecto de los Don antes
1:38:51cadavéricos que también habíamos visto
1:38:53que podían provenir tanto de aquellos
1:38:55que habían sufrido una muerte encefálica
1:38:57como una muerte cardíaca en la muerte
1:39:00encefálica lo que se observa es que se
1:39:02liberan citoquinas y factores de
1:39:04crecimiento que terminan activando el
1:39:07complemento reduciendo la viabilidad de
1:39:09los órganos y aumentando la posibilidad
1:39:12de rechazo con lo cual en principio uno
1:39:15debiera suponer que la muerte encefálica
1:39:18es un factor que nos va a jugar un poco
1:39:20en contra de El trasplante del órgano
1:39:24sin embargo insisto como vamos a ver más
1:39:27adelante aún siendo esto real es decir
1:39:31Es cierto que se eliminan un montón de
1:39:32factores de crecimiento se va a activar
1:39:34el complemento Y eso va a repercutir en
1:39:37que ya vamos a estar trasplantando
1:39:39órganos que van a estar más
1:39:41sensibilizados desde las células
1:39:43endoteliales con mayor exposición de
1:39:45distintos antígenos internos
1:39:48eh aún así sigue siendo el tipo de
1:39:53donante elegido y tiene que ver con la
1:39:56posibilidad de poder controlar entre
1:40:01comillas en cierta medida las
1:40:03condiciones en las que sea esa muerte
1:40:05efectiva Más allá de la muerte
1:40:07encefálica la muerte total de eh ese
1:40:10individuo cuando es desconectado otra de
1:40:13los factores intrínsecos que dependen
1:40:15del donante de los cuales que los
1:40:19inciden en en las sobrevida son la edad
1:40:23porque se vio que órganos provenientes
1:40:24de pacientes añosos tienen mayor
1:40:27probabilidad de ser rechazados eh de
1:40:30manera aguda y presentan peor pronóstico
1:40:34y obviamente la presencia de
1:40:36comorbilidades en el propio donante no
1:40:38la diabetes enfermedades vasculares
1:40:40obesidad infecciones que ya van a
1:40:42predisponer que ese órgano a ser
1:40:44trasplantado no esté en óptimas
1:40:47condiciones y posiblemente esté bajo
1:40:51un sistema o haya estado bajo mientras
1:40:55el donante estaba vivo eh de inflamación
1:40:59constante con todas las consecuencias
1:41:02que nosotros ya analizamos a nivel
1:41:04bioquímico en la era dos por otro lado
1:41:08así como analizamos que hay factores
1:41:10intrínsecos del dador que van a afectar
1:41:12la sobrevida del órgano trasplantado
1:41:15también podemos hablar de factores
1:41:17intrínsecos pero ahora del receptor que
1:41:19van a hacer su
1:41:21su equivalente es decir que van a
1:41:23afectar la sobrevida dentro de todos los
1:41:26factores que vamos a poder enumerar
1:41:29ciertamente el tipo de receptor que
1:41:32tengamos va a ser el principal y qu a
1:41:36qué me refiero con tipo de receptor
1:41:37bueno Esto que ya habíamos visto lo
1:41:39primero que tenemos que saber es que es
1:41:41si el receptor al cual le vamos a estar
1:41:44trasplantando ese órgano está o no
1:41:48previamente civilizado sensibilizado
1:41:51perdón y qué era esto Si ya si este
1:41:56receptor cuenta con anticuerpos
1:41:59preformados contra alguno de los hla que
1:42:02puedan llegar a estar presentes en el
1:42:04órgano vascularizado a
1:42:09trasplantar para conocer si nuestro
1:42:12receptor es un receptor previamente
1:42:14sensibilizado o no vamos a tener que
1:42:17hacer un una serie de pruebas que son
1:42:19bastante files que nos van a permitir
1:42:22conocer el estado del
1:42:25receptor lo primero que les quiero
1:42:27comentar es que a todo receptor que está
1:42:30esperando en una lista de espera un
1:42:32trasplante porque ustedes saben que eh
1:42:35uno conoce uno entra en una lista de
1:42:38espera Y a partir de ahí tiene que
1:42:40aguardar no solo Que aparezca un dador
1:42:44que pueda donar el órgano específico que
1:42:46yo necesito sino que además tiene que
1:42:49ser compatible para lo cual se harán
1:42:51todas las técnicas de tipificación de
1:42:53hla que vimos anteriormente Y eso puede
1:42:56llevar muchísimo tiempo bueno para ir
1:42:59ganando tiempo lo primero que se le
1:43:01suele hacer a cualquier persona que
1:43:03entre en la lista de espera como
1:43:05receptor es intentar determinar a ver si
1:43:09este receptor es un receptor previamente
1:43:12sensibilizado o no haciendo prueba de
1:43:14detección de anticuerpos reactivos
1:43:17contra lo que se conoce con el nombre de
1:43:19un panel de hla que incluye a los hla
1:43:23más prevalentes en la población es decir
1:43:26hago como una especie de screening yo no
1:43:29es que conozco ya Cuál va a ser mi
1:43:32futuro donante pero los hla más
1:43:35prevalentes a nivel poblacional se
1:43:37conocen Cuáles son entonces uno puede
1:43:40armar un panel con estos hla que van a
1:43:43funcionar a modo de antígeno y a los
1:43:46pacientes en espera de un trasplante se
1:43:49les estudia la presencia de anticuerpos
1:43:51preformados contra estas moléculas
1:43:53halógenas de hla poblacionales cómo
1:43:56vamos a hacer eso Bueno vamos a tener la
1:43:59presencia de microesferas marcadas con
1:44:01fluorescencia y cubiertas cada una con
1:44:05las distintas moléculas del cmh más
1:44:07prevalentes poblacionalmente estas
1:44:10moléculas las vamos a incubar con un con
1:44:12el suero del receptor eh que dependiendo
1:44:16de si tiene o no anticuerpos contra
1:44:19alguno de esos hla que recubren estas
1:44:22microesferas será que tendremos un
1:44:24resultado positivo o negativo los
1:44:27resultados informan como un porcentaje
1:44:29de anticuerpos reactivos y esta tipo de
1:44:33determinación suele realizarse por la
1:44:35técnica de citometría de
1:44:38flujo ahora bien con la técnica que
1:44:40acabamos de describir lo que uno puede
1:44:43eh hacer es inferir o ir viendo en
1:44:47realidad si ese receptor presente se
1:44:50encuentra sensibilizado contra alguno de
1:44:53los como dije hla poblacionales más
1:44:56frecuentes sin embargo una vez que ya eh
1:45:00se encuentra un donante eh compatible
1:45:04con este receptor a través del sistema
1:45:07hla que es lo más importante Ahora sí
1:45:10puedo volver a hacer esta prueba que
1:45:12acabamos de describir Solo que lo en vez
1:45:15de enfrentarlo con los antígenos de hla
1:45:19poblacionales que yo creo que pueden
1:45:21estar más presentes lo voy a enfrentar
1:45:24directamente con los hla propios del del
1:45:28dador que le va a trasplantar su órgano
1:45:31y cómo lo logro esto Bueno voy a hacer
1:45:33una técnica análoga la que acabo de
1:45:37reescribir que va a recibir el nombre de
1:45:39prueba de Cross match y como acabo de
1:45:41explicar esto se realiza una vez que yo
1:45:44encontré un dador compatible y es la
1:45:47prueba Cruzada para evaluar la presencia
1:45:49de anticuerpos en el receptor contra los
1:45:52hla pero ahora específicos del dador
1:45:55esto lo logro enfrentando el suero del
1:45:58receptor en el cual quiero evaluar si
1:46:00existe o no la presencia de anticuerpos
1:46:04específicos contra los linfocitos del
1:46:07dador que van a ser los que van a
1:46:09aportar las distintas moléculas del
1:46:14hla junto estas dos muestras y a través
1:46:17de distintos tipos de revelado
1:46:21dependiendo de del tipo de prueba que yo
1:46:24haga eh será el nombre de Esta técnica
1:46:27que puede ser por ejemplo un revelado a
1:46:29través de utilizar el sistema
1:46:31complemento entonces de nuevo si veo
1:46:33lisis celular me está hablando de un
1:46:35resultado positivo es decir que en el
1:46:37suero del receptor había anticuerpos
1:46:40contra alguno de los hla presentes en
1:46:42los linfocitos del dador por eso se
1:46:45visaron o puedo incorporar un anticuerpo
1:46:48anti inmunoglobulina humanas marcadas
1:46:51por ejemplo con un fluorocromo Y
1:46:54entonces si hay presencia de anticuerpos
1:46:56específicos en el suelo del receptor se
1:46:59van a unir a los linfocitos del
1:47:01dador luego el anticuerpo
1:47:05antigamer se a los anticuerpos Unidos a
1:47:08los linfocitos y esto lo voy a poder
1:47:11detectar por ejemplo a través de una
1:47:13citometría
1:47:15por último para terminar con los
1:47:17factores que competen al receptor amente
1:47:21obviamente la edad y las
1:47:23comorbilidades presentes en el receptor
1:47:26también van a ser un factor de suma
1:47:28importancia para poder evaluar o
1:47:31predecir la sobrevida de ese injerto y
1:47:34lo que se vio es que si bien los
1:47:35receptores anosos los receptores anosos
1:47:39sí tienen menor porcentaje de eventos de
1:47:42rechazos
1:47:43agudos los mismos tienen una menor
1:47:46sobrevida del injerto debido a la
1:47:48asociación con otras comorbilidad es
1:47:50decir que si bien la edad Aparentemente
1:47:52le jugaba a
1:47:54favor posiblemente por un desgaste del
1:47:57sistema inmune que va a reconocer A lo
1:48:01mejor con menor potencia o menor fuerza
1:48:04la disparidad de antígenos genéticamente
1:48:07distintos que tenga respecto del dador
1:48:11el hecho de ser añoso también nos va a
1:48:15posiblemente estar hablando de que tenga
1:48:17muchísima más comorbilidades que una
1:48:19persona joven entonces ahí entra en
1:48:22balance ambos factores y cuantas más
1:48:25comorbilidades tenga obviamente peor
1:48:27tasa de sobrevida va a tener ese
1:48:30injerto llegamos Entonces ahora al
1:48:33cuarto al que habíamos planteado
1:48:35nosotros como el cuarto evento que
1:48:38influye en la sobrevida del injerto Pero
1:48:40no por eso menos importante que tenían
1:48:43que ver con eventos a nivel
1:48:46perioperatorios es decir que son
1:48:48aquellos eh factores que son
1:48:51independientes del donante y del
1:48:53receptor y que tienen más que ver
1:48:57con las situación de trasplante per sé
1:49:02no del hecho del trasplante dentro de
1:49:05toda los eventos perioperatorios que uno
1:49:08podría enumerar e identificar acá nos
1:49:11vamos a dedicar brevemente porque ya lo
1:49:14vieron ustedes pero me gustaría que vean
1:49:17Cómo se pueden integrar los conceptos
1:49:20idos A lo mejor en la era dos en algo
1:49:22como es un
1:49:23trasplante la inmunología de trasplante
1:49:26y es el daño que se ocasiona por
1:49:28isquemia y reperfusión
1:49:31dado justamente por el proceso mismo de
1:49:35trasplante que implica sacar un órgano
1:49:37de un individuo el donante y volver a
1:49:42colocarlo en otro receptor que va a ser
1:49:45justamente el el
1:49:49receptor
1:49:50como comprenderemos justamente Durante
1:49:53este proceso el órgano va a ser
1:49:56ablacion es decir que se va a
1:49:58interrumpir la Irrigación sanguínea de
1:50:00ese órgano y Esto va a desencadenar en
1:50:04principio el proceso dis isquemia de ese
1:50:07órgano luego cuando se ha colocado en el
1:50:10en el receptor lo que va a ocurrir es
1:50:12una reperfusión de ese órgano isquémico
1:50:17y vamos a tratar de recordar Qué era lo
1:50:19que ocurr en ambos procesos que lo
1:50:22volvía un tanto peligroso a este proceso
1:50:26entonces claramente ya vemos que el daño
1:50:28por isquemia o reperfusión así se lo
1:50:30conoce esta entidad es una condición Que
1:50:33es inevitable porque va a estar
1:50:35caracterizada justamente por una
1:50:37restricción inicial del suministro de
1:50:39sangre al injerto que es necesaria para
1:50:43poder sacarlo del donante y que va a
1:50:46estar seguida por la posterior
1:50:47restauración de esa perfusión con la
1:51:07reoxcare por una anoxia va a proseguir y
1:51:11se va a grabar al que se va ag gravar
1:51:14cuando
1:51:20lo cual la duración de isquemia va a
1:51:21determinar la gravedad del daño
1:51:25tisular es por eso que yo les hacía
1:51:28tanto hincapié antes en que si bien la
1:51:31muerte encefálica iba a generar cierto
1:51:35daño a nivel de liberación de citoquinas
1:51:38y otros agentes que también pueden
1:51:40llegar a ser nocivos nos permite
1:51:44controlar en principio eh el modo en que
1:51:47se realiza este proceso de de isquemia
1:51:50repercusión y el tiempo en que demoramos
1:51:53en hacerlo tratando de limitar al máximo
1:51:56los daños que van a provocar que ahora
1:52:00vamos a pasar a
1:52:01describir Entonces como recordaremos de
1:52:04la era 2 cuando vimos infarto agudo de
1:52:07miocardio la lesión anóxica comenzaba
1:52:10con una disminución en la producción de
1:52:12energía mitocondrial no que se traducía
1:52:15en una caída de la energía celular o sea
1:52:19del ATP que iba a estar seguida por un
1:52:21desbalance hidrolítico con activación de
1:52:24hidrolasas aumento de la permeabilidad
1:52:26de la membrana celular en este contexto
1:52:29se producía una disminución de la
1:52:31actividad de la bomba sodio potasio
1:52:33atpasa que iba a generar un mayor
1:52:35intercambio de calcio y sodio se
1:52:37acuerdan
1:52:39Bueno también recordemos que este
1:52:41fenómeno provocaba Un aumento en las
1:52:44concentraciones citosólicas de calcio lo
1:52:46cual podía activar un montón de cascadas
1:52:49de de señalización porque acordémonos
1:52:51que el calcio justamente era un
1:52:53excelente segundo mensajero y que entre
1:52:56otras cosas podía activar hidrolasas que
1:52:58producirán la proteólisis de proteínas
1:53:01de generando finalmente lesión a nivel
1:53:05tisular a su vez iba a generar un
1:53:07aumento en la permeabilidad de la
1:53:09membrana mitocondrial que iba a producir
1:53:11un fracaso en la fosforilación oxidativa
1:53:13con un agotamiento progresivo de atep
1:53:16que iba a traducirse en
1:53:18una ación de las mitocondrias aumento de
1:53:22la permeabilidad llevando a la
1:53:24liberación de distintos componentes del
1:53:26interior de esa mitocondria como puede
1:53:28ser el citocromo c que iba también a
1:53:30activar distintas Cascadas de
1:53:32señalización provocando por ejemplo la
1:53:34potosis celular y por otro lado también
1:53:37la falla o el agotamiento del ATP y la
1:53:40falla de la bomba sodio potasio atpasa
1:53:43iba a generar un aumento del sodio
1:53:45celular que iba a causar un edema
1:53:48también a nivel celular contribuyendo al
1:53:50daño de la membrana plasmática ahora y
1:53:53resultando finalmente en la muerte
1:53:55celular por necrosis ahora bien Ahora
1:53:58entendemos que todos estos procesos no
1:54:02queremos que ocurran en su máxima
1:54:03expresión porque justamente están
1:54:05ocurriendo en el órgano que nosotros
1:54:07necesitamos que sea viable para poder
1:54:09ser trasplantado Entonces limitando el
1:54:12tiempo dis isquemia y
1:54:18controlándolo de del quirófano vamos a
1:54:22tratar de limitar todos estos procesos
1:54:24de necrosis celular al mínimo es decir
1:54:27vamos a tratar de evitar destruir o Eh
1:54:29sí de destruir el
1:54:31parenquima sin embargo algo que no vamos
1:54:33a poder limitar a cero va a ser que
1:54:36durante todo este proceso de estrés por
1:54:38más mínimo que sea y
1:54:40controlado el tejido del donante va a
1:54:44sobre expresar los famosos damps que no
1:54:48sé si les suena o si si recuerdan Qué
1:54:50eran eran
1:54:52e patrones moleculares asociados al daño
1:54:57en este caso Entonces ya de por sí por
1:55:00más que controlado que sea el proceso de
1:55:03isquemia mediante el cual nosotros
1:55:05saquemos o ablacion demos el tejido a
1:55:08ser trasplantado vamos a estar
1:55:11aumentando la expresión de los dumps
1:55:13sobre todo en las células del endotelio
1:55:15que son las que primero van a tener
1:55:17contacto con las células de el receptor
1:55:21luego Tendremos una segunda etapa que es
1:55:24cuando el órgano trasplantado se ha
1:55:26colocado justamente en el receptor y en
1:55:29esta etapa el daño va a venir justamente
1:55:32por la reperfusión de ese órgano que
1:55:34había sufrido una isquemia con una
1:55:37hipoxia con isquemia o una isquemia con
1:55:41hipoxia en este caso el restablecimiento
1:55:44del flujo sanguíneo paradójicamente va a
1:55:46iniciar justamente una cascada de
1:55:48eventos que pueden Conducir a mayor daño
1:55:52celular más allá del provocado por la
1:55:54isquemia que acabamos de
1:55:56mencionar la reperfusión se va a
1:55:59caracterizar por una respuesta
1:56:00inflamatoria y autoinmune incluyendo el
1:56:03reconocimiento de Neo aní genos que se
1:56:06van a ver eh expresado en las células en
1:56:10las distintas células endoteliales de
1:56:11ese órgano trasplantado justamente que
1:56:14se eh aparecen durante el proceso de eh
1:56:20isquemia estos Neo aní genos van a poder
1:56:24ser reconocidos por anticuerpos
1:56:25naturales o sea pueden ser reconocidos
1:56:27por anticuerpos naturales del receptor y
1:56:30Esto va a ataer la posterior activación
1:56:32del sistema de complemento con mayor
1:56:34generación de daño por otro lado también
1:56:37como recordaremos de la segunda era
1:56:40durante la
1:56:41reoxidar nuevas lesiones por aumento en
1:56:44la producción de especies reactivas de
1:56:46oxígeno y del nitrógeno
1:56:48sí por otro lado la exposición y
1:56:50reconocimiento de esos dams de los que
1:56:52acabamos de hablar
1:56:54que se sobre expresan durante el proceso
1:56:58de necrosis asociada a lisem van a
1:57:01llevar a la infiltración de células
1:57:03inflamatorias y a la producción de
1:57:05citoquinas proinflamatorias pero ahora
1:57:07en el receptor que acaba de recibir ese
1:57:10órgano Esto hace que todo el daño
1:57:12celular que ocurre durante el periodo de
1:57:14reperfusión además induzca y perpetúa
1:57:17esta respuesta inflamatoria no entonces
1:57:20la lesión tisular o la exposición de la
1:57:23matriz de este órgano trasplantado va a
1:57:26permitir la activación además de la
1:57:28cascada de
1:57:29coagulación lo cual va a activar también
1:57:33al sistema complemento incrementando el
1:57:36daño tissular a través de mecanismos de
1:57:38retroalimentación
1:57:40positiva entonces sintetizando un poco
1:57:44comprendemos que durante el proceso
1:57:47mismo de trasplante vamos a tener dos
1:57:50momentos uno primero de isquemia con
1:57:53necrosis cular y eh sobre expresión de
1:57:57estos dams y un segundo momento que va a
1:58:00estar dado en el receptor que es durante
1:58:03el proceso de reperfusión que va a
1:58:06exacerbar todos estos mecanismos de daño
1:58:09que habían comenzado durante isquemia y
1:58:12que va a estar principalmente mediado
1:58:14por la respuesta inflamatoria hacia las
1:58:16células
1:58:17endoteliales de el órgano trasplantado
1:58:20por parte del sistema inmune del
1:58:23receptor es por esto que este proceso
1:58:26tiene que estar lo más controlado
1:58:28posible para minimizar no vamos a poder
1:58:30evitarlo al máximo pero sin minimizar lo
1:58:33más que se pueda todos estos mecanismos
1:58:35que se ponen en marcha y entonces ahora
1:58:39para terminar con el análisis de todos
1:58:41los factores que influyen en la
1:58:43sobrevida del injerto vamos a hablar un
1:58:46poquito respecto de lo que es el proceso
1:58:48de inmunosupresión que como podemos ya
1:58:52entender debido a cómo afectan y Cuál es
1:58:56el origen de todos los otros factores
1:58:58enumerados la inmunosupresión va a tener
1:59:01que jugar un rol preponderante para
1:59:04tratar de evitar al máximo el rechazo y
1:59:07la producción de daño en el tejido el
1:59:11tejido u órgano trasplantado
1:59:14eh en distintos puntos y en distintos
1:59:18momentos del trasplante
1:59:21eh la realidad es que existen un montón
1:59:24de inmunosupresores eh cada uno de ellos
1:59:27va a poder ser eh catalogado o
1:59:30clasificado de acuerdo a su mecanismo de
1:59:32acción pero yo Les propongo hablar
1:59:35concretamente de cuáles son las medidas
1:59:38que se toman en actualmente cuando se
1:59:41procede a realizar un trasplante de
1:59:43órgano y en base a eso ir analizando un
1:59:46poquito los principales eh compuestos
1:59:49utilizados como inmunosupresores y su
1:59:51mecanismos de acción a nivel general
1:59:54No acá en la Argentina lo que se hace Es
1:59:58un tratamiento inmunosupresor en dos
2:00:01etapas Durante la etapa inicial que se
2:00:05conoce como tratamiento de inducción se
2:00:08va a dar una inmunosupresión que
2:00:10justamente va a buscar prevenir el
2:00:12rechazo en lo que es la fase de máxima
2:00:15respuesta inmunológica que son las
2:00:17primeras semanas postplant que es cuando
2:00:20el sistema inmune del receptor se
2:00:23encuentra con todos estos antígenos
2:00:26nuevos y extraños estos aloantígenos
2:00:29provenientes del tejido u órgano que
2:00:32acaba de ser implantado por parte de O
2:00:34sea que provenientes del donante
2:00:37no Cuál es esta combinación bueno es una
2:00:40triple en principio eh la básica es una
2:00:43triple terapia que va a consistir por un
2:00:46lado en el uso de inhibidores de la
2:00:50calcineurina la calcineurina es una
2:00:52molécula
2:00:53eh que se encuentra
2:00:56eh intermedia O sea que funciona como
2:00:59intermediaria en la cascada de
2:01:01transcripción para el gen de la
2:01:04il12 y los inmunosupresores que sean
2:01:08inhibidores de esta molécula justamente
2:01:11van a estar inhibiendo la transcripción
2:01:13de este Gen el gen de la il2 Por lo cual
2:01:16van a estar inhibiendo la proliferación
2:01:19y la diferenciación linfocitaria es
2:01:22decir que de esta manera si nosotros
2:01:25Contamos con algún Linfocito T
2:01:28seguramente contemos con algún Linfocito
2:01:30T Más allá de haber hecho una prueba de
2:01:32histocompatibilidad siempre recuerden
2:01:34que no somos 100% compatibles no las
2:01:39personas
2:01:40eh esos linfocitos t reactivos no van a
2:01:44poder proliferar y diferenciarse con lo
2:01:46cual vamos a poder limitar en las
2:01:49primeras etapas
2:01:50eh la la
2:01:53reactividad en la misma Bueno un ejemplo
2:01:56de estos inhibidores de la calcineurina
2:02:01eh Son por ejemplo es el fármaco
2:02:04conocido con el nombre de tacrolimus que
2:02:07creo que a la mayoría puede llegar a
2:02:09sonar porque es un fármaco bastante
2:02:12conocido por otro lado tenemos el uso de
2:02:16antiproliferativos que si bien van a
2:02:18actuar en la misma cascada que es la
2:02:20transcripción del gen de la il2 van a
2:02:23bloquear una molécula diferente o van a
2:02:25estar inhibiendo un paso distinto al del
2:02:28inhibidor de la calcina urina en este
2:02:30caso lo que vamos a estar eh inhibiendo
2:02:33es al emptor Sí pero el resultado va a
2:02:37ser el mismo que va a ser la inhibición
2:02:39de la proliferación y diferenciación
2:02:43linfocitaria para evitar justamente ante
2:02:46una un posible reconocimiento de los
2:02:49aloantígenos que esas células t puedan
2:02:52eh proliferar Y diferenciarse y de esta
2:02:56manera limitaremos el daño
2:02:58inflamatorio un ejemplo de este tipo de
2:03:01fármacos inmunosupresores es el simol
2:03:04imus por
2:03:06ejemplo y junto con estos dos fármacos
2:03:09que tienen una función justamente
2:03:12antiproliferativa y antidiferencial
2:03:18des que la finalidad de Esto va a ser el
2:03:21bloqueo de la síntesis de las distintas
2:03:23citoquinas y mediadores inflamatorios
2:03:26justamente con la finalidad de reducir
2:03:28la reacción
2:03:30inflamatoria Entonces como dijimos esta
2:03:33triple terapia es la que se le da como
2:03:36preventiva en el tratamiento de
2:03:38inducción en las primeras fases del
2:03:41trasplante con la finalidad de limitar
2:03:43al máximo la reactividad de sistema
2:03:46inmune del receptor hacia el órgano
2:03:50trasplantado del
2:03:52donante por otro lado hay que aclarar
2:03:55que si bien esta terapia que acabamos de
2:03:58mencionar esta triple terapia es la que
2:04:01se le da a todos los pacientes que
2:04:03sufren un que sufren Perdón que van a
2:04:06recibir un
2:04:07trasplante Es cierto que a veces uno
2:04:10puede detectar pacientes que tienen un
2:04:13elevado riesgo
2:04:14inmunológico esto se puede dar por
2:04:16diferentes razones ya sea por los
2:04:18famosos factores intrínsecos del propio
2:04:21receptor ya sea que nos encontremos con
2:04:25una situación de compatibilidad de hla
2:04:29no tan no tan alta es decir que haya
2:04:32bastante discrepancia en las moléculas
2:04:35de hla entre receptor y donante no la
2:04:38suficiente como para negarle el
2:04:41trasplante pero sí la suficiente como
2:04:43para reforzar esta terapia
2:04:45inmunosupresora inicial entonces en en
2:04:48esos casos además de esa triple terapia
2:04:51cuya única finalidad era la inhibición
2:04:56de la proliferación y diferenciación es
2:04:58decir los linfocitos t que ya teníamos
2:05:01circulantes no les vamos a hacer nada
2:05:04simplemente igual Esto no es gratuito no
2:05:07digo eh vamos a evitar que los mismos
2:05:11proliferen ante el reconocimiento de un
2:05:14antígeno o Alo antígeno Bueno a esta
2:05:17terapia
2:05:19en el caso de estos pacientes con
2:05:21elevado riesgo inmunológico Le vamos
2:05:23ahora sí tener que adicionar algo que se
2:05:26conoce como de pletor de linfocitos que
2:05:29lo que van a hacer es bloquear la acción
2:05:31de la interleuquina dos que se pueda
2:05:34generar y finalmente por bloqueo de la
2:05:37interleukina do que es la citoquina que
2:05:41le da la señal de sobrevida a los
2:05:44linfocitos no solo les permite
2:05:45proliferar y diferenciarse sino que es
2:05:48una citoquina que se requiere para que
2:05:50el Linfocito viva Entonces estos
2:05:54depletores estos bloqueantes justamente
2:05:56de la interleuquina do que son no son
2:05:59otra cosa que anticuerpos monoclonales
2:06:01anti el CD que es el receptor para la
2:06:04interleuquina dos como puede ser la
2:06:07timoglobulina
2:06:09el basilic simab o cualquier otro
2:06:13anticuerpo que función que tenga esta
2:06:15función lo que va a terminar haciendo No
2:06:18es solo bloquear la proliferación y la
2:06:20diferenciación sino que va a eliminar va
2:06:23a generar la muerte y destrucción de
2:06:25esos linfocitos t a los cuales se hayan
2:06:28Unido Entonces como comprenderemos en
2:06:31estos pacientes el grado de
2:06:32inmunosupresión es todavía muchísimo más
2:06:36importante que en lo que es una terapia
2:06:39convencional porque los estamos deplet
2:06:41de los linfocitos
2:06:43circulantes y entonces como dijimos
2:06:46recién eh esa terapia eh es una terapia
2:06:51inicial que se va a dar como tratamiento
2:06:53de inducción primario durante la primera
2:06:56fase de máxima respuesta inmunológica
2:06:59pero como comprenderemos el receptor del
2:07:03órgano trasplantado va a vivir siempre
2:07:05con un órgano que presenta los antígenos
2:07:08es por esto que la terapia
2:07:09inmunosupresora eh va a estar presente a
2:07:12lo largo de toda la vida de este
2:07:15receptor lo único que sí vamos a poder
2:07:18ir cambiando el tipo de estrategia con
2:07:21el correr de los años ya que
2:07:24eventualmente el sistema inmune del
2:07:27receptor va a poder ir acostumbrándose
2:07:30si se quiere decir de alguna manera a
2:07:33ese órgano trasplantado Obviamente el
2:07:35acostumbramiento nunca va a ser total y
2:07:38siempre va a haber una alta chance de
2:07:40reconocimiento de esos aloantígenos es
2:07:43por eso que uno va a tener que mantener
2:07:45una terapia inmunosupresora de
2:07:47mantenimiento basal a lo largo de toda
2:07:50la vida de ese receptor y cuya finalidad
2:07:53va a ser justamente conseguir a largo
2:07:54plazo una buena función del injerto con
2:07:57la máxima sobrevida y calidad de vida
2:08:00para el receptor también con lo cual va
2:08:05a tener que estar correctamente regulada
2:08:08eh esta terapia inmunosupresora porque
2:08:12como la vamos a mantener durante toda la
2:08:14vida también podemos correr el riesgo de
2:08:16la sobre inmunosupresión y favorecer la
2:08:19aparición de infecciones oportunistas o
2:08:22incluso de tumores en tanto que si
2:08:24tenemos una sub immuno supresión
2:08:27claramente vamos a estar favoreciendo
2:08:29que se rechace el injerto y ahí yo les
2:08:32puse simplemente para a modo de
2:08:35conocimiento general Porque seguramente
2:08:37esto lo van a ver con mayor detalle
2:08:39cuando cursen la materia farmacología
2:08:42pero que existe distintos tipos de
2:08:45medicamentos como los antimetabolitos
2:08:48los inhibidores de de tnf los
2:08:51anticuerpos monoclonales que vimos
2:08:52recién que son inhibidores de interlatin
2:08:552 o bloqueantes de algún otro eh CD o
2:08:58receptor dependiendo de El Efecto que
2:09:01busquemos los inhibidores de la
2:09:03calcineurina eh que inhiben la la
2:09:07producción de il2 o otros más eh con
2:09:11efectos sistémicos como los
2:09:13glucocorticoides O inhibidores deor sí y
2:09:17un montón más que en esta lista No
2:09:19figuran pero que bueno dependiendo la
2:09:21estratégica la estrategia terapéutica
2:09:23que se busque los podremos ir combinando
2:09:26para lograr esta sobre esa Perdón esta
2:09:30inmunosupresión de mantenimiento que va
2:09:33a ser va a tener que ser sostenida a lo
2:09:36largo de toda la vida del
2:09:38receptor y ahora pasemos a ver el último
2:09:42de los temas que nos habíamos planteado
2:09:44como objetivos de de la clase teórica
2:09:50que es el trasplante de un tipo
2:09:53particular de células que son las
2:09:56células troncales
2:09:59hematopoyéticas como Vamos a aprender en
2:10:01unos minutitos este tipo de trasplantes
2:10:04tiene unas particularidades respecto de
2:10:08lo que Estuvimos viendo de órganos
2:10:10sólidos vascularizados o tejidos y
2:10:13justamente por eso lo vamos a a dar de
2:10:17manera separada
2:10:19Pero antes de pasar a estas
2:10:20particularidades primero tratemos de
2:10:22entender En qué casos podríamos
2:10:24necesitar un trasplante de este tipo
2:10:27bueno las causas más comunes por las
2:10:29cuales eh ocurren Estos trasplantes son
2:10:32eh al tratamiento de alguna neoplasia
2:10:36maligna ya sea el tipo de leucemia
2:10:38linfoma mieloma hay miles de tipos de
2:10:41neoplasias que afectan justamente a la a
2:10:44los precursores de las distintas
2:10:47eh
2:10:49células
2:10:50hematopoyéticas y que la neoplasia se va
2:10:53va a estar el foco de la neoplasia va a
2:10:56estar en la médula ósea justamente con
2:11:00lo cual en este tipo de de casos una
2:11:03buena estrategia va a ser la ablación
2:11:07completa de la médula ósea y el
2:11:10repoblamiento con un trasplante que va a
2:11:13ser un foco de células que van a
2:11:16repoblar esa ósea dejándola libre de las
2:11:20células
2:11:21magnas por otro lado otra de las
2:11:23posibles causas son las enfermedades
2:11:25genéticas que afectan células troncales
2:11:27hematopoyéticas como la helada o las
2:11:31inmunodeficiencias combinadas severas
2:11:33Hay un montón de enfermedades genéticas
2:11:36que vienen por esta línea y cuyo
2:11:39tratamiento o estrategia terapéutica
2:11:41puede llegar hacer el trasplante de
2:11:43células troncales eh otra situación
2:11:47puede ser también El reemplazo o
2:11:48modulación de un sistema hematopoyético
2:11:51ausente o deficiente es decir eh ante
2:11:54una aplasia sí recordamos que existen
2:11:57aplas lo habíamos visto por ejemplo un
2:11:59ejemplo en las anemias aplásica que no
2:12:03tienen la capacidad de regeneración por
2:12:05estar afectado alguna célula de lo que
2:12:08es eh el precursora eh ubicada
2:12:13justamente en en la médula ósea bueno
2:12:16ante cualquiera de estas situaciones una
2:12:19buena estrategia puede llegar a ser el
2:12:21trasplante de células
2:12:23hematopoyéticas Cuáles son las fuentes
2:12:26de estas células hematopoyéticas Y por
2:12:28qué dejamos justamente de decirle
2:12:30trasplante de médula ósea justamente
2:12:33porque la Fuentes son más amplias que la
2:12:36propia médula ósea presente en los
2:12:40huesos obviamente eh una de las fuentes
2:12:44la más antigua y la principal es la
2:12:47médula presente en los huesos eh que va
2:12:50a ser obtenida por punción por ejemplo
2:12:53de la cresta ilíaca
2:12:55eh esto se realiza en una operación con
2:12:58anestesia pero sin ingreso hospitalario
2:13:00es un procedimiento relativamente
2:13:03relativamente sencillo
2:13:05eh Y que no trae ninguna complicación
2:13:09pero también podemos obtener estas
2:13:10células de a partir de la célula de la
2:13:13sangre periférica perdón eh con lo cual
2:13:17a través de una la extracción de sangre
2:13:20vamos a poder obtener
2:13:24eh células
2:13:26hematopoyéticas obviamente una
2:13:28estrategia porque en circulación no
2:13:30vamos a tener precursores dando vuelta
2:13:33es hacer una previa estimulación para
2:13:35forzar a que las células presentes en la
2:13:38médula ósea estén eh en mayor número en
2:13:42circulación Y a partir de eso vamos a
2:13:44poder
2:13:46eh extraerlas de la sangre y una tercer
2:13:50fuente van a ser los cordones
2:13:52umbilicales eh sabemos que el cordón
2:13:56umbilical está muy poblado de este tipo
2:13:59de células y se pueden extraer luego del
2:14:03parto y congelar de hecho muchas
2:14:06personas de manera privada congelan
2:14:08tienen un una especie de depósito un
2:14:12banco de células de cordón umbilical de
2:14:14sus propios hijos Y muchas otras
2:14:17personas de manera muy noble eh donan
2:14:21justamente esas células hematopoyéticas
2:14:25porque como Vamos a aprender en un
2:14:26ratito y pero por todo lo que ya
2:14:28aprendimos durante esta clase existe la
2:14:31posibilidad de que aunque no sean
2:14:33exactamente genéticamente idénticos
2:14:35puede haber el suficiente grado de
2:14:39compatibilidad genética para poder
2:14:42trasplantar hacer un trasplante de
2:14:44médula de células pluripotenciales desde
2:14:47de eh un dador no emparentado con el
2:14:52recept ahora bien qué ocurre con este
2:14:55tipo de trasplante la realidad es que
2:14:57las células troncales hematopoyéticas
2:15:00halógenas son rechazadas por el
2:15:02anfitrión es decir por el receptor
2:15:06eh incluso cuando este es mínimamente
2:15:10inmunocompetente o sea con eh va a
2:15:14requerir una inmunosupresión muy muy
2:15:18importante muchísimo mayor que la que
2:15:21recibían los eh receptores de trasplante
2:15:25de órganos sólidos o tejidos y por otro
2:15:28lado vamos a ver que hay que emparejar
2:15:30muy cuidadosamente todos los loky de los
2:15:34mhc entre el donante y el
2:15:37receptor esto se da justamente porque la
2:15:41susceptibilidad al rechazo de este tipo
2:15:44de células es la mayor que existe
2:15:49y es por eso también que en el caso de
2:15:52ser necesario hacer un trasplante de
2:15:55células troncales
2:15:58hematopoyéticas primero hay que hacer lo
2:16:00que se conoce como ablación completa de
2:16:02la médula ósea de el receptor para
2:16:06asegurarnos de eliminar absolutamente
2:16:09todos los precursores que presenta el
2:16:13receptor y permitir que sea repoblada
2:16:16por el
2:16:18de células troncales que va a recibir
2:16:20del
2:16:22donante y justamente en este tipo de
2:16:26trasplante no solo van a tener
2:16:29importancia o relevancia los las
2:16:32moléculas del cmh de tipo 1 y tipo 2 los
2:16:35hla que estuvimos analizando y en este
2:16:38caso todos los hla no solo los eh los de
2:16:42tipo a b y de q sino el resto de los hla
2:16:46también sino que que van a entrar en
2:16:48juego esos antígenos menores que
2:16:50habíamos nombrado al comienzo de la
2:16:52clase porque son como habíamos dicho
2:16:56también expresado fuertemente o en gran
2:16:59cantidad por este tipo de células
2:17:02Entonces en ese caso se hace un poquito
2:17:06más complejo el
2:17:08trasplante ahora bien Lo bueno es que no
2:17:12todos son pálidas en este tipo de
2:17:14trasplante y vamos a ver y entender que
2:17:18eh nuevamente podemos tener distintos
2:17:22tipos de o una clasificación del tipo de
2:17:25trasplante entre aquellos que se
2:17:28denominan autotrasplante o trasplante
2:17:30autólogo como habíamos visto al
2:17:32principio de la clase que se trata de
2:17:34emplear las propias células progenitoras
2:17:36del paciente y que se obtienen y se
2:17:38mantienen vivas fuera del organismo
2:17:40mientras el paciente recibe el
2:17:42tratamiento de acondicionamiento para el
2:17:44trasplante que es estaa de la médula
2:17:48y luego se le
2:17:50reinsert al mismo donante que es el
2:17:53receptor sus propias células esto
2:17:56obviamente minimiza al máximo por no
2:17:59decir cero eh el la posibilidad del
2:18:02rechazo porque estamos eh replantando
2:18:06células del propio donante que es a su
2:18:10vez
2:18:11receptor este tipo de procedimiento que
2:18:14era raro de pensar
2:18:18un trasplante de órgano sólido porque
2:18:20justamente si quiero reemplazar un
2:18:22órgano es porque ya no me es funcional
2:18:24Entonces no tendría sentido en ese caso
2:18:28eh retrasplante
2:18:31uno mismo pero en este caso Sí porque
2:18:35alguna de las causas que vimos como
2:18:38posibles disparadores de este tipo de
2:18:40trasplante puede ser la presencia de
2:18:42alguna leucemia entonces uno puede
2:18:45seleccionar antes de la ación algunas
2:18:48células
2:18:50pluripotenciales viables que no sean de
2:18:53origen canceroso
2:18:55eh del
2:18:57propio
2:18:59paciente extraerlas
2:19:02conservarlas depletar el resto de las
2:19:05células para eliminar cualquier foco de
2:19:08de célula cancerosa y luego repoblar
2:19:12toda esa médula con aquellas células que
2:19:14habíamos seleccionado que sabemos que
2:19:16son y son sanas Y esto es algo que que
2:19:20en la práctica ocurre muy a menudo pero
2:19:23bueno en caso en el que en los casos en
2:19:26que esto no sea posible porque a lo
2:19:28mejor ya está comprometida muchas de las
2:19:31series que están poblando esas esa
2:19:33médula eh También se puede ser un
2:19:36trasplante halogénico en donde se
2:19:38emplean células progenitoras de un
2:19:40donante y que ese donante pueden ser
2:19:44familiares
2:19:46eh
2:19:48ya sean padres hermanos hijos pero
2:19:51también pueden ser donantes compatibles
2:19:54no relacionados y es por eso que en la
2:19:55Argentina tenemos un banco en donde uno
2:19:58puede donar células pluripotenciales de
2:20:02hecho los insto hacerlo porque es un
2:20:05procedimiento relativamente inocuo que
2:20:07no nos trae ningún efecto secundario
2:20:12importante y podemos estar contribuyendo
2:20:14a a salvar la vida de una persona que
2:20:17sea eh compatible con nosotros para este
2:20:21tipo de
2:20:24trasplante y ahora para ir terminando
2:20:27con el tema ya que el trasplante de
2:20:30células pluripotenciales no no reviste
2:20:33no es ajeno a todos los los puntos que
2:20:36ya estuvimos tratando respecto de lo que
2:20:39es un trasplante general se van a tener
2:20:42las mismas precauciones los factores que
2:20:44van a incidir en la sobrevida van a ser
2:20:47muy similares a los de los órganos
2:20:49sólidos
2:20:50eh va a haber que tener
2:20:54un una terapia
2:20:57inmunosupresora antes durante y
2:20:59postrasplante eso no no difiere
2:21:03obviamente diferirá el tipo de
2:21:05inmunosupresor utilizado pero la lógica
2:21:07del trasplante es bastante similar con
2:21:10la excepción de esas salvedades que
2:21:13mencionamos al principio entonces
2:21:15pasemos ahora a ver si lo que son las
2:21:18complicaciones o posibles complicaciones
2:21:20asociadas a este tipo de trasplantes que
2:21:22a lo mejor sí son diferentes a las que
2:21:25estuvimos planteando respecto de lo que
2:21:27era un rechazo de órgano eh solid
2:21:31vascularizado o tejido en el caso de las
2:21:35células troncales
2:21:37hematopoyéticas la complicación asociada
2:21:39más frecuentemente observada es una que
2:21:42se denomina enfermedad de injerto contra
2:21:46el huésped es decir lo opuesto a lo que
2:21:49Estuvimos viendo hasta ahora en este
2:21:52tipo de complicaciones que también se
2:21:55conoce con el nombre de graf versus H
2:21:58disease de donde salen las siglas
2:22:02gvhd eh Como les decía en este tipo de
2:22:05patología o de complicación lo que
2:22:08ocurre es una reacción de los linfocitos
2:22:12del donante con los cuales vamos a
2:22:15repoblar esa médula ósea que van a
2:22:19reconocer y atacar a los tejidos del
2:22:23receptor es decir esas células que
2:22:25nosotros vamos hasta esos linfocitos que
2:22:28vamos a estar implantando en el donante
2:22:31en el perdón receptor que provienen de
2:22:35en principio vamos a suponer que
2:22:37provienen de un eh donante distinto a él
2:22:41mismo es decir no es un trasplante
2:22:44autólogo van a circular y conocer los
2:22:48diversos antígenos expresados en los
2:22:50tejidos del receptor y van a mediar
2:22:54justamente un
2:22:56e ataque a estos tejidos y este tipo de
2:23:01enfermedad va a estar mediada por esos
2:23:05antígenos menores de histocompatibilidad
2:23:07que yo les
2:23:09decía esta enfermedad injerto contra
2:23:12huésped también vamos a poder
2:23:14clasificarla entonces en aguda y Crónica
2:23:17y vamos a ver en qué difieren estas dos
2:23:21entidades entonces en la enfermedad de
2:23:24injerto contra huésped ya sea aguda o
2:23:27Crónica el proceso inicial va a ser el
2:23:30mismo que es el que acabamos de
2:23:31describir que es el reconocimiento de
2:23:34las células del de los distintos tejidos
2:23:37del receptor por parte de los
2:23:41linfocitos provenientes del donante que
2:23:44van a atacar justamente a los órganos
2:23:47del receptor ahora bien en dónde radican
2:23:51las diferencias entre lo que es una
2:23:53enfermedad injerto de tipo aguda o
2:23:55Crónica en el tipo de resultado final
2:23:58que vamos a observar y como bien podemos
2:24:01ver en la diapositiva durante la
2:24:03enfermedad de injerto contra huésped de
2:24:05tipo aguda el resultado final va a ser
2:24:09la necrosis de las células de los
2:24:12órganos
2:24:13atacados este tipo de patología se
2:24:16caracter por la muerte de las
2:24:19células epiteliales principalmente del
2:24:22hígado que se va a manifestar a través
2:24:25de una iici importante y un aumento de
2:24:27la fosfatasa alcalina de las células
2:24:30epiteliales que revisten intestino con
2:24:34daño importante a la mucosa hemorragias
2:24:37e incluso puede llegar a lo que se
2:24:39conoce como hop paralítico con la muerte
2:24:42del intestino y en las células
2:24:45epiteliales de la piel que se manifiesta
2:24:49con los famosos exantemas
2:24:51maculopapulares
2:24:54eritematosos que se observan como se ve
2:24:57en la imagen como manchas de distinta
2:25:01coloración a lo largo de o en la
2:25:03extensión de todas las zonas que del
2:25:06cuerpo que estén recubiertas por
2:25:09piel Y tenemos situaciones extremas de
2:25:13muerte celular epitelial cuando esta
2:25:15muerte se ext tanto en la piel o en el
2:25:18recubrimiento del intestino que pueden
2:25:20terminar desprendiéndose las células
2:25:22epiteliales y en estas
2:25:24circunstancias la enfermedad de injerto
2:25:27contra huésped de tipo agudo puede
2:25:29llegar a ser
2:25:31mortal por otro lado y en contraposición
2:25:34la que se conoce como de tipo Crónica se
2:25:37va a caracterizar no tanto por una
2:25:39necrosis sino por un proceso de fibrosis
2:25:42y atrofia de uno o más de los mismos
2:25:46órganos que Estuvimos viendo pero como
2:25:48Ven vamos a sumar un par más de órganos
2:25:51afectados pero lo interesante justamente
2:25:54es que a diferencia de aguda el proceso
2:25:57histopatológico que va a prevalecer o
2:26:00predominar va a ser la fibrosis y la
2:26:03lenta atrofia de los órganos y vamos a
2:26:07poder tener afectado por un lado las
2:26:09articulaciones manifestándose a través
2:26:11de rigidez articular el corazón que
2:26:15puede llegar a sufrir per citis debido a
2:26:18esta
2:26:18fibrosis
2:26:20continua la piel nuevamente pero que en
2:26:23este caso va a manifestarse a través de
2:26:25un engrosamiento o un
2:26:29salpullido los pulmones en cuyo caso la
2:26:33fibrosis va a generar una dificultad
2:26:35para respirar eh Y en los ojos y en la
2:26:39boca y en distintas mucosas en donde
2:26:42esto se va a manifestar a través de la
2:26:44sintomatología de la resequedad
2:26:48nuevamente debemos comprender que
2:26:50independientemente de cuál de las dos
2:26:51entidades sea estos mecanismos van a
2:26:55estar mediados por los linfocitos t
2:26:57maduros del donante del
2:26:59injerto que van a responder justamente a
2:27:03los aloantígenos del receptor presente
2:27:06en todos estos órganos que acabamos de
2:27:10describir Bueno y con esto vamos a dar
2:27:14finalizado el teórico de inmunidad de
2:27:18trasplante como podrán ver fue un
2:27:21teórico extenso donde aprendimos
2:27:24muchísimos conceptos
2:27:26eh podríamos estar horas y horas
2:27:30analizando y hablando y desmenuzando
2:27:32cada una de estas
2:27:34eh de estos conceptos y estas eh
2:27:38mecanismos que estuvimos analizando Por
2:27:41eso yo los insto fuertemente a que no se
2:27:43queden Únicamente con lo que vimos en en
2:27:46el teórico sino que eh por el contrario
2:27:49eh utilicen esto a modo de guía para
2:27:53después consultar la bibliografía que
2:27:55ustedes tienen disponible y profundizar
2:27:58en cada uno de estos temas para
2:28:00realmente terminar de comprender lo que
2:28:02acá se planteó de manera general como
2:28:06gatillante para que ustedes puedan
2:28:08después comprender en profundidad cada
2:28:11uno de estos temas entonces para cerrar
2:28:14la clase vamos a tratar de resumir los
2:28:17principales conceptos así ustedes
2:28:19justamente se van con las ideas claves
2:28:22de lo que fue el teórico de hoy bien
2:28:25frescas para profundizar lasas con el
2:28:27material que tienen disponible y con el
2:28:30que quieran Buscar extra no es necesario
2:28:32que solo se limiten a lo que nosotros
2:28:34les
2:28:35subimos entonces Cuáles serían las ideas
2:28:38claves de la clase de hoy en primer
2:28:41lugar el transplante de tejidos su
2:28:43órganos vascularizados de un donante a
2:28:46un receptor con una composición genética
2:28:49diferente llevará al desarrollo de una
2:28:52respuesta inmune específica que vamos a
2:28:54denomina rechazo que generará la
2:28:57destrucción del
2:28:58injerto por otro lado vimos que las
2:29:01principales dianas moleculares en el
2:29:03rechazo del Alo injerto son las
2:29:05moléculas de clase uno y de clase dos
2:29:08pertenecientes al complejo mayor de
2:29:10histocompatibilidad que las moléculas
2:29:13halógenas del complejo mayor de
2:29:15histocompatibilidad
2:29:16presentes en el injerto pueden ser
2:29:19presentadas a los linfocitos t del
2:29:22receptor de manera intacta directamente
2:29:25por las células presentadoras de
2:29:27antígeno del donante Por lo cual
2:29:30estaremos ante la vía directa de
2:29:32presentación antigénica o bien previo
2:29:36procesamiento por las células
2:29:38presentadoras de antígeno del receptor
2:29:40con lo cual estaremos hablando de la vía
2:29:43indirecta de presentación y que teníamos
2:29:46una tercer vía por la cual esas
2:29:49moléculas del cmh van a poder ser
2:29:52presentadas en los linfocitos t del
2:29:54receptor de manera indirecta por las
2:29:56células presentadoras de antígenos del
2:29:58receptor post transferencia desde las
2:30:01células presentadoras de antígeno del
2:30:03donante y que a esta vía la llamábamos
2:30:05vía
2:30:07mixta también vimos que el rechazo de
2:30:10injerto está mediado tanto por
2:30:12linfocitos t efectores tanto ctl que
2:30:15provocan la directa de la célula del
2:30:18injerto y linfocitos t colaboradores que
2:30:21favorecen la inflamación mediada por
2:30:23citoquinas y también por linfocitos B
2:30:26productores de anticuerpos activadores
2:30:28de
2:30:29complemento vimos que existen distintos
2:30:32patrones de rechazo y que la
2:30:34preexistencia de anticuerpos desencadena
2:30:37lo que se conoce como el rechazo
2:30:38hiperagudo caracterizado por inflamación
2:30:41trombosis y oclusión de los vasos del
2:30:43injerto que en el rechazo de tipo agudo
2:30:47tanto los linfocitos te efectores como
2:30:49los anticuerpos producidos durante la
2:30:51maduración de la respuesta
2:30:53adaptativa provocan la inflamación y la
2:30:56destrucción de las células endoteliales
2:30:58de la vasculatura del injerto y que en
2:31:01cambio en el rechazo crónico se iba a
2:31:03caracterizar por la fibrosis y la
2:31:06vasculitis que genera l isquemia del
2:31:08órgano
2:31:09trasplantado vimos que los principales
2:31:12factores que determinan la sobrevida del
2:31:14injerto son el grado de compatibilidad
2:31:17de de hla la presencia de anticuerpos
2:31:20preformados y el daño por hipoxia
2:31:23reperfusión
2:31:25vimos que para evitar el rechazo de
2:31:28injerto debido a la incompatibilidad de
2:31:30hla va a ser necesario tipificar
2:31:34justamente el hla tanto del donante como
2:31:36del receptor Buscando el mayor grado de
2:31:39similitud posible y que además se evalúa
2:31:43la presencia de anticuerpos preformados
2:31:45en el receptor con especificidad para
2:31:47los hla del injerto que el uso combinado
2:31:51de fármacos inmunosupresores que inhiben
2:31:53la proliferación y diferenciación de los
2:31:55linfocitos t por interferencia de la
2:31:58vías de señalización para la producción
2:32:00de interleuquina en conjunto con
2:32:02corticoides
2:32:04antiinflamatorios logra prevenir el
2:32:06rechazo en las fases iniciales
2:32:08postrasplante
2:32:09que los transplantes de células
2:32:11troncales hematopoyéticas que eran un
2:32:13tipo particular de transplante presentan
2:32:16mayor susceptibilidad al rechazo
2:32:18respecto de los transplantes de órganos
2:32:20Sólido y que los principales dianas
2:32:23inmunológicas son los antígenos menores
2:32:25de histocompatibilidad y finalmente
2:32:28vimos que las células troncales
2:32:30hematopoyéticas del dador son proclives
2:32:33a atacar a los órganos del receptor lo
2:32:36que se conoce como enfermedad injerto
2:32:38contra huésped que esta puede ser de
2:32:40tipo agudo caracterizada por la muerte
2:32:42celular del epitelio de la piel hígado e
2:32:45intestino o puede ser de tipo crónico
2:32:47donde se observan procesos de fibrosis y
2:32:49atrofia
2:32:51multiorgánica bueno Muchas gracias por
2:32:53todo y espero que hayan
2:32:56podido terminar la clase
2:33:00comprendiendo al menos los principales
2:33:03mecanismos involucrados en la
2:33:05inmunología de trasplante hasta luego

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