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Inmunodeficiencias — Transcript

by Barcelo a Distancia · 11,953 words · 2,018 segments · language en · Watch on YouTube

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0:00Hola cómo están mi nombre es María solea
0:02caldirola y llegamos a la unidad en la
0:06que vamos a hablar un poco de las
0:07inmunodeficiencia sí llegó el momento de
0:11poder integrar en las patologías que
0:14vamos a charlar en este ratito todo lo
0:17que saben de inmunología básica sí es el
0:20momento de poder
0:23evidenciar qué es lo que le sucede a un
0:26individuo cuando fallan alguno de los
0:29componentes de el sistema
0:31inmune les dejo en esta diapositiva los
0:35objetivos de de nuestra charla de hoy
0:38para que puedan saber e eh sobre qué
0:41concepto
0:44focalizar vamos a comenzar definiendo a
0:47las inmunodeficiencias diciendo que son
0:49un grupo de patologías que se
0:50caracterizan por la incapacidad del
0:52sistema inmune para montar una respuesta
0:54inmune adecuada clásicamente las podemos
0:58dividir en dos grandes grupos
1:00deficiencias primarias y secundarias las
1:02primarias están causadas por mutaciones
1:05en diversos genes que afectan el
1:07desarrollo y o la función de diversos
1:10componentes del sistema inmune de forma
1:12individual o combinada mientras que en
1:15las secundarias el defecto ya no es en
1:17un gen es decir no es una alteración
1:20primaria congénita sí acá el defecto es
1:23secundario a una enfermedad asociada o
1:26subyacente que hace que el paciente
1:29presente una
1:31inmunodeficiencia vamos a a comenzar con
1:34las secundarias Por qué comenzamos con
1:36las secundarias porque claramente son
1:39mucho más frecuentes que las
1:40inmunodeficiencias primarias sí a menudo
1:44suelen ser
1:45multifactoriales y lo que es importante
1:47eh destacar Es que la inmunodeficiencia
1:51revierte si yo trato la causa
1:54subyacentes sí es decir si yo dije hace
1:57un ratito que son secundarias alguna
2:00patología de base o alguna condición de
2:03base si yo trato esa condición lo más
2:06factible es que el paciente deje de
2:08presentar una inmunodeficiencia Cuáles
2:10son las causas más frecuentes por
2:12ejemplo la desnutrición sí las
2:14infecciones
2:16eh los niños que nacen prematuros
2:19sí los tumores las enfermedades
2:23hematológicas quirúrgicos eventos
2:26traumáticos sí eh tratami con drogas
2:30inmunosupresoras diversas enfermedades
2:33metabólicas o por pérdidas proteicas Sí
2:35por ejemplo un paciente con un síndrome
2:37nefrótico que pierde una gran cantidad
2:39de proteínas claramente va a perder
2:41también las inmunoglobulinas
2:44principalmente la inmunoglobulina g sí
2:47Entonces es importante que sepamos que
2:50son las más frecuentes y que les vuelvo
2:52a repetir si nosotros tratamos la causa
2:56el paciente va a dejar de tener una
2:59inmun cencia Sí si en por ejemplo eh
3:03suele ocurrir en en las enfermedades
3:05hematológicas durante el tratamiento
3:08quimioterápico el paciente puede
3:11presentar una inmunodeficiencia
3:12secundaria que luego de concluido su
3:16tratamiento y pasado un tiempo
3:18eh podemos lograr que el paciente deje
3:22de estar inmunocomprometido y vuelva a
3:24su estatus inmune habitual Sí así con
3:28eso y con otras drogas inmun impresoras
3:30o bien con cualquiera de estas causas
3:31que les comenté y ahora sí con respecto
3:35al grupo de inmunodeficiencias primarias
3:37que dijimos que eran
3:38eh minoritarias respecto de las
3:41secundarias sí dijimos que son un grupo
3:43de enfermedades genéticas que van a
3:46tener una presentación clínica
3:47heterogénea Sí por qué Porque nuestros
3:50pacientes debido a las diversas
3:52mutaciones que presentan en genes que
3:54afectan eh al sistema inmune van a
3:57predisponer a tener infec acciones
4:00autoinmunidad alergias
4:10autoinflado 2022 Sí hasta esa fecha
4:14habían sido reportados
4:15482 genes sí como causantes de diversas
4:20mutaciones que llevan a nuestros
4:22pacientes a a tener una
4:24inmunodeficiencia primaria Sí hoy por
4:26hoy
4:27e lo más moderno pueden encontrarlo en
4:30la biografía s a las inmunodeficiencias
4:33primarias se las conoce ya en estos
4:36últimos años como errores innatos de la
4:39inmunidad Y por qué decimos errores
4:41innatos porque como venimos
4:43diciendo en estas diapositivas si los
4:47pacientes presentan mutaciones si
4:50nacen con con este defecto por eso
4:53hablamos de inmunodeficiencias primarias
4:56o errores innatos de la inmunidad sí
5:02fíjense con lo que venimos diciendo qué
5:05importante que es Entonces el estudio
5:07multidisciplinario de nuestros pacientes
5:10el abordaje terapéutico
5:12multidisciplinario porque nuestros
5:14pacientes pueden venir derivados desde
5:17un médico oncólogo por presentar
5:19malignidad pueden venir derivados de un
5:21neumonólogo porque hace neumonías a
5:23repetición de un otorrino al aring
5:28cólogan e de un alergólogo de un
5:33endocrinólogo por presentar múltiples
5:35autoinmunidad Y así sucesivamente Sí por
5:38eso hablamos de un grupo de de de
5:41enfermedades con presentación clínica
5:43muy heterogénea Sí si bien en
5:48general desde la pediatría
5:50e los primeros síntomas suelen ser las
5:54infecciones en muchos de los casos
5:56mientras que en los adultos muchas veces
5:59puede pue ser la autoinmunidad y o la
6:00malignidad sí lo que se dice en la
6:03actualidad es que aproximadamente el 1 o
6:062% de la población mundial Podría tener
6:10algún defecto genético eh en algún
6:14componente del sistema inmune y no
6:15saberlo
6:18sí Según eh la clasificación de la yuis
6:23que es la unión internacional de
6:25sociedades de inmunología Sí cada 2s
6:28años yo les comentaba de respecto de la
6:31clasificación cada 2 años eh publica la
6:35nueva actualización con los nuevos genes
6:37que se conocen s en los últimos años ha
6:40habido un advenimiento muy grande de la
6:42biología molecular que nos ha eh ayudado
6:45a encontrar respuesta y a encontrar
6:48nuevos genes alterados en distintas vías
6:51que comprometen el sistema inmune y
6:54fíjense en la clasificación de las
6:57inmunodeficiencias primarias o errores
6:59innatos de la inmunidad pueden ver 10
7:03grandes categorías
7:04si estas categorías están agrupadas por
7:08el defecto del sistema inmune
7:10mayoritario y son en realidad un
7:14clasificaciones que tienen un fin
7:17eh académico o bien eh Un fin que lo que
7:22hace es tratar de simplificar El
7:26algoritmo de estudio de los pacientes
7:28con sospecha inmunodeficiencias
7:30primarias Entonces fíjense tenemos
7:32grupos de inmunodeficiencias en los que
7:35predomina el defecto de anticuerpos Sí
7:38inmunodeficiencias en las que hay
7:39disregulación del sistema inmune por
7:42ejemplo presentándose como eh
7:45autoinmunidad inmunodeficiencias en las
7:48que hay defectos de los
7:50fagocitos inmunodeficiencias en
7:52componentes de la inmunidad innata
7:55inmunodeficiencias por desórdenes
7:57autoinflamatorias
7:59un punto acá
8:00e Por qué hace varios años eh No tantos
8:04pero se se se comenzó a llamar a las
8:09inmunodeficiencias primarias errores
8:11innatos de la inmunidad Porque cuando
8:13uno utiliza la palabra
8:16inmunodeficiencia primaria sí uno tiende
8:18a pensar que siempre el defecto del
8:21sistema inmune es por deficiencia Porque
8:24algo falta sí como en la mayoría de
8:27fíjense de esta categorización que son
8:30deficiencias deficiencias de anticuerpo
8:33del fagocito etcétera mientras que de
8:37unos años esta parte
8:38e ha crecido mucho
8:41e esta tabla en particular la de los
8:44desórdenes autoinflamatorias en los que
8:47eh justamente no hay un defecto por
8:52pérdida de función de que digamos las
8:55mutaciones llevan a una pérdida de la
8:57función de distintas proteínas sino que
8:59eh se ha podido evidenciar la ganancia
9:03de función de muchas proteínas es decir
9:06que la mutación lleve a que una vía esté
9:10continuamente activada Sí entonces por
9:13ejemplo en este caso puntual de
9:14patologías
9:16eh Hay defectos que llevan a que todo el
9:20tiempo
9:21eh estén activados diversos mecanismos
9:24de la inflamación Entonces como uno
9:27tacitamente piensa en una
9:29inmunodeficiencia como algo que está
9:31faltando de unos años esta parte eh con
9:35este nuevo
9:36eh con esta nueva manera de llamarlas
9:39errores innatos de la inmunidad nos
9:41salimos un poco del lugar de pensar que
9:44todo es por defecto es decir porque
9:46falta algo así no nos olvidamos que hay
9:48un grupo de patologías en las cuales el
9:52sistema inmune está justamente
9:54exacerbado porque está activado todo el
9:57tiempo diversos mecanismos puntualmente
9:59en este caso que llevan a la
10:03inflamación podemos seguir fíjense hay
10:05deficiencias de complemento
10:08insuficiencias de la médula ósea con
10:10distintas mutaciones que afectan a lo
10:12que es la ontogenia de las
10:15células y este grupo particular que es
10:17el grupo de inmunodeficiencias por
10:19fenocopia fíjense fenocopia copian el
10:23fenotipo de otra de otra
10:25inmunodeficiencia es decir son
10:28individuos que teniendo mutaciones en
10:31otro Gen tienen desde la clínica o se
10:35presentan
10:36exactamente iguales que un grupo de
10:40pacientes determinados de alguno de
10:42estas categorías si son fenocopia son
10:45Realmente
10:47eh quizá más complicados o lo que tienen
10:50Es que desde la presentación clínica los
10:53pacientes uno no puede evidenciar o
10:58sospechar directamente alguna patología
11:01sin pensar en
11:04varios
11:06diagnósticos
11:10diagnósticos diagnósticos diferenciales
11:13si ya que los pacientes copian
11:16clínicamente a aquellos que portan
11:19mutaciones en algún otro Gen y hablamos
11:23un poquito de epidemiología acá les
11:26traje graficada esta tabla en el en la
11:30que están representadas las diversas
11:33tablas que les mostré recién de la
11:36clasificación donde pueden ver que casi
11:39la mitad del total de las
11:42inmunodeficiencias
11:44primarias son aquellas deficiencias
11:48predominantemente de anticuerpos es
11:50decir que por lejos la mayor cantidad de
11:53errores innatos de la inmunidad tienen o
11:57acarrean efectos en la producción de
12:00anticuerpos Sí eso para que lo tengamos
12:03en cuenta y después tienen representados
12:05eh los otros grupos tienen el grupo de
12:09inmunodeficiencias combinadas con
12:12eh características sindromicas
12:15e puntuales o asociadas eh
12:20inmunodeficiencias que afectan tanto los
12:22celular como el compartimento humoral es
12:25decir inmunodeficiencias combinadas las
12:28llamamos con combinadas Porque no solo
12:30está afectado todo el componente de
12:32anticuerpos sí o moral sino que además
12:35está afectado el componente celular y
12:38así con todas Pero por lejos las
12:41inmunodeficiencias predominantemente de
12:43anticuerpos son las más frecuentes y acá
12:45tienen esta tablita que divide a a la
12:49prevalencia de las distintas
12:51inmunodeficiencias primarias en relación
12:54a la edad a a la edad de aparición sí o
12:57a la edad de diagnóstico entonces pueden
12:59ver que casi un 40% de las
13:02inmunodeficiencias primarias son
13:04diagnosticadas entre los cco y los 20
13:07años sí habiendo
13:10una menor un menor diagnóstico en los
13:14menores de un año s y
13:16esto lo que les puedo contar es que
13:19claramente muestra que hay un
13:21subdiagnóstico de las inmunodeficiencias
13:24primarias porque les puedo asegurar que
13:27muchos niños que mueren
13:29antes del año de vida Probablemente sean
13:33portadores de una inmunodeficiencia
13:35primaria que nunca fue diagnosticada les
13:37doy un ejemplo algún niño en en algún
13:41lugar que muera por una sepsis neonatal
13:45o por una sepsis de mal manejo de algún
13:49microorganismo probablemente haya
13:51aportado algún alguna mutación en algún
13:54Gen
13:56eh de algún componente ente del sistema
13:59inmune y no haya sido por supuesto
14:01detectada a tiempo y esto también tiene
14:03mucho que ver con eh la falta de
14:05conocimiento de este grupo de
14:07enfermedades sí nadie puede diagnosticar
14:10lo que no está
14:12sospechando entonces si hablamos de
14:14sospechar lasas como médicos Cómo pueden
14:17ustedes Cómo podemos nosotros sospechar
14:21que estamos en presencia de un individuo
14:23que tiene una inmunodeficiencia primaria
14:26fíjense en general asocian una
14:29disminución en la tasa de
14:31crecimiento presencia de infecciones
14:34recurrentes y o en sitios inusuales por
14:37ejemplo
14:38eh No es frecuente que el les pongo el
14:43ejemplo de un niño pero digo no es
14:44frecuente que un un niño haga
14:47infecciones por abscesos e en sitios
14:51profundos en en el hígado por ejemplo
14:55eh
14:57infecciones eh en el vaso si no son
15:01sitios usuales y frecuentes de
15:04infecciones s
15:05eh también tiene que llamarnos la
15:08atención o Elevar la Pauta de alarma el
15:11tipo de infección la gravedad y la
15:14frecuencia sí no es lo mismo eh un niño
15:19que nunca tuvo una neumonía que un niño
15:21que tuvo tres neumonías algunas que
15:24requirieron por ejemplo internación para
15:27pasaje de antibiótico venoso eh o muy
15:31mal manejo de algún germen debe eh
15:35llamarnos la atención sí infecciones
15:37recurrentes por patógenos inusuales sí
15:40por patógenos
15:42comensales infecciones recurrentes por
15:45un mismo patógeno es decir que siempre
15:47recurro con infecciones de la misma
15:50familia de patógenos Entonces eso me
15:53tiene que llamar la atención porque
15:54quizás haya algún componente del sistema
15:57inmune afectado de los cuales nosotros
15:59consideramos son fundamentales para la
16:03defensa de ciertos patógenos sí
16:06eh pacientes que presenten Eh
16:10autoinmunidad sí inflamación y o linfo
16:14proliferación siempre como todo es
16:16importante
16:17eh saber la historia familiar de nuestro
16:20paciente ya que podemos eh enterarnos o
16:24saber o averiguar si hay otros miembros
16:26de la familia afectados si hay historias
16:29de abortos a repetición sí con todo eso
16:32nosotros vamos a poder ir acercándonos
16:36más a la sospecha
16:40diagnóstica el fin incluso de poder
16:43Elevar la sospecha diagnóstica y que eh
16:46los médicos estén más atentos no a a
16:49todo esto que estamos Charlando muchas
16:52sociedades científicas y grupos de
16:54pacientes y de padres incluso e tratan
16:58de de eh poder eh hacer publicidad de eh
17:03los famosos signos de alarma fíjense
17:06como difieren un poquito algunos de
17:09otros eh de las publicaciones pero
17:11fíjense que todos más o menos van en lo
17:13mismo cuatro más infecciones de oídos
17:16nuevas en un año dos o más infecciones
17:18de sinusitis graves en un solo
17:21año dos o más meses tomando antibiótico
17:24con pocos resultados dos o más neumonías
17:27en un año abscesos cutáneos profundos u
17:31orgánicos
17:32recurrentes necesidad de antibióticos
17:35intravenosos para liviar infecciones Por
17:37supuesto que estos son pautas de alarma
17:39que están dirigidas a la comunidad
17:41fíjense Esto está dirigido a la
17:44comunidad mientras que hay otros tantos
17:46que tratan de dirigirla a la comunidad
17:48científica no fíjense la diferencia en
17:51de presentación o cómo uno aborda los
17:54temas pero volvemos a lo mismo
17:57eh
17:58sea cual fuere eh la forma de dar a
18:02conocer esto o de poder Elevar eh la
18:05Pauta o el signo de alarma fíjense como
18:08siempre estamos eh atrás de los mismos
18:11conceptos no infecciones oportunistas
18:14infecciones recurrentes infecciones de
18:16mal manejo con necesidad de antibióticos
18:19intravenosos u
18:21hospitalización eh complicaciones
18:24fíjense acá complicaciones de vacunas a
18:26virus vivos sí Auto unidades
18:28inexplicados linfopenia en la infancia
18:31etcétera
18:33etcétera entonces Cómo podemos nosotros
18:36estudiar o comenzar el estudio de un
18:39paciente con sospecha de
18:41inmunodeficiencia primaria tenemos
18:43muchas cosas al alcance de nuestra mano
18:45como para poder evaluar los distintos
18:47componentes del sistema inmune entonces
18:50podemos dosar las inmunoglobulina Sí
18:53para evidenciar defectos directamente
18:56cuantitativos Sí en cada una de de las
18:58inmunoglobulinas inmunoglobulina g a m e
19:02d podemos cuantificar las poblaciones
19:06linfocitarias sí evaluar
19:09cuantitativamente Qué cantidad de
19:11linfocitos t ustedes ya Estuvimos viendo
19:14e en técnicas inmunológicas eh Por
19:18ejemplo esto se hace por citometría de
19:20flujo utilizando anticuerpos
19:21monoclonales Entonces nosotros podemos
19:24cuantificar la cantidad de linfocitos t
19:27que los caracteriza amos como células
19:29cd3 positivas de ellos Cuántos son
19:32linfocitos tgp cd4 positivos linfocitos
19:35t citotóxico cd8 positivos linfocitos B
19:40cd19 positivos o bien células nk CD 56
19:45positivos con esto nosotros podemos
19:47cuantificar las diversas poblaciones
19:50linfocitarias y también lo que podemos
19:51hacer es estudios funcionales Es decir
19:55de los distintos compartimentos ya sea
19:58humoral o celular podemos a través de
20:01distintos estudios de laboratorio
20:03evaluar la respuesta funcional por
20:06ejemplo algo muy sencillo que todo el
20:08médico tiene al alcance de su mano es
20:10pedir un dosaje de anticuerpos para las
20:13distintas vacunas uno Espera que
20:16nosotros tenemos un calendario de
20:18vacunación y y todos nosotros recibimos
20:21diversas vacunas a lo largo de nuestra
20:23vida entonces uno Espera que un
20:25individuo
20:27inmunocompetente genere anticuerpos
20:31para contra los que estaba
20:33dirigido la vacuna que recibió Entonces
20:36es una forma bastante sencilla de
20:38evaluar respuesta por ejemplo proteica o
20:42antígenos polisacáridos también podemos
20:45por ejemplo realizar estudios
20:47funcionales para poder poner en
20:49evidencia la capacidad proliferativa de
20:52los linfocitos t Por ejemplo si así uno
20:54quisiera poder evidenciar algún defecto
20:59fíjense todas las cosas que nosotros
21:01podemos hacer desde el laboratorio Sí si
21:04bien la mayoría de estos no son estudios
21:06de rutina como pueden estar ustedes más
21:09familiarizados con pedir no sé en un
21:12laboratorio
21:13eh convencional pedir eh una glucemia
21:17una orea una creatinina sí Estos son
21:21estudios más específicos pero que están
21:23también a disposición
21:25eh para que nosotros los podamos pedir
21:28entonces fíjense podemos dijimos
21:30cuantificar distintas poblaciones
21:32linfocitarias a su vez poder estudiar
21:34distintas subpoblaciones de células tib
21:38Nosotros sabemos
21:40que como parte de una de las
21:43características de la
21:45inmunidad adaptativa es la capacidad que
21:48tienen de generar memoria Entonces
21:51nosotros podemos evaluar dentro del
21:53compartimento de células t y b Qué
21:56cantidad de células eh tb Son naiv o
22:00vírgenes Qué capacidad de células son
22:03memoria uno espera por ejemplo que en un
22:07individuo recién nacido muy chiquitito
22:10claramente la mayoría de sus células van
22:11a ser naiv virgenes porque todavía no
22:14han entrado en contacto con un antígeno
22:16mientras que a medida que avanzamos
22:18hacia la vida adulta lo que uno espera
22:21encontrar en el estudio de estas
22:23subpoblaciones de células es encontrar
22:26menor cantidad de células na
22:28Sí y una mayor cantidad de células de
22:31memoria que son las que fui generando a
22:34lo largo de todas de toda mi vida con
22:36las diversas exposiciones Y reexposición
22:39antigénicas sí podemos evaluar moléculas
22:42de adhesión podemos evaluar diversas
22:45moléculas
22:55coestimuladora de los linfocitos t
22:58invitro podemos medir citoquinas podemos
23:02evaluar la capacidad de degranulación de
23:04las células nk ustedes saben que las
23:07células nk así como los linfocitos t
23:10citotóxicos tienen la capacidad de deg
23:13granular eh aav Por Su contenido de
23:17perforina sí liberar granzimas generando
23:19un poro en la célula Diana y y es así
23:24que nosotros eso lo podemos evidenciar
23:26desde el laboratorio con distintos los
23:28ensayos in vitro podemos evaluar el
23:30estallido respiratorio sí
23:32eh por parte de los neutrófilos podemos
23:36evaluar distintas vías de señalización
23:39eh fosforilación de diversas proteínas
23:42de señalización intracelular nosotros
23:46ustedes ya saben que cuando se activan
23:49un Linfocito T O un Linfocito B se
23:52disparan hacia el interior del núcleo
23:54una serie de e señales intracelulares s
23:59en las cuales van a participar diversas
24:01moléculas de señalización a través de la
24:04fosforilación la fosforilación de
24:06diversas proteínas que van a terminar
24:10apr regulando
24:11eh diversos genes en el núcleo que
24:15tengan que ver con la liberación por
24:17ejemplo de citoquinas activación de
24:19otras
24:21células Entonces como veíamos Recién con
24:25todo con toda esa información Sí
24:28nosotros vamos a ir vamos a poder eh
24:32armar el perfil de nuestro paciente Sí y
24:35poder investigar los los diversos
24:38componentes del sistema inmune para
24:41saber si estamos en presencia de un
24:43paciente con inmunodeficiencia o no
24:46entonces tomemos como ejemplo el grupo
24:50mayoritario de las inmunodeficiencias
24:52que dijimos son las deficiencias de
24:53anticuerpos sí la idea es hablar un
24:56poquito
24:59eh de las de distintos grupos eh de
25:03inmunodeficiencias primarias como las
25:05estudiamos y a través de diversos casos
25:08clínicos que traje para compartir que
25:10podamos charlar del caso clínico s bueno
25:14cada uno en su casa y les voy a ir
25:16mostrando distintos laboratorios para
25:19que ya a esta altura ustedes con todo lo
25:22que saben puedan ir acompañando sí el
25:25razonamiento Y cómo uno
25:28el perfil de su paciente en su cabeza
25:30como para poder saber les vuelvo a
25:33repetir si estamos en presencia o no de
25:35algún paciente con una inmunodeficiencia
25:38primaria entonces dijimos arranquemos
25:40con la sospecha de un paciente con
25:43deficiencia de anticuerpos si digo que
25:46sospecho que tiene una deficiencia de
25:47anticuerpos bueno claramente lo primero
25:50que voy a hacer es dosar esos
25:51anticuerpos sí lo primero que hago es
25:55dosar en suero la las distintas
25:58inmunoglobulinas si Generalmente pedimos
26:00dosaje de inmunoglobulina G a m e
26:03inmunoglobulina m le dije que podemos
26:06evaluar Cómo funcionan esos anticuerpos
26:08Sí entonces evaluamos la respuesta
26:10vacuna Nosotros sabemos que si el
26:12paciente está vacunado tengo que
26:14encontrar anticuerpos dirigidos
26:17contra Esos gérmenes sí podemos a su vez
26:22cuantificar por ejemplo eh los
26:25linfocitos B Nosotros sabemos que los
26:27depósitos B van a dar lugar luego de las
26:31reacciones del centro germinal a
26:33eh las células productoras de anticuerpo
26:36entonces bueno yo podría estar en ante
26:39la presencia de un defecto de
26:40anticuerpos Pero quizás eh No tengo
26:43anticuerpos Pero porque básicamente No
26:46no tengo a la célula que le va a dar
26:48origen a los anticuerpos Sí y les dije
26:51eh hace un ratito podemos cuantificar
26:54distintas poblaciones de linfocitos B en
26:56este caso pensando en función de
26:58anticuerpo entonces ver cuántas
26:59linfocitos son naiv cuántos linfocitos
27:02son células de
27:05memoria y el otro gran grupo de de
27:09inmunodeficiencias eh son las
27:11inmunodeficiencias de células t o bien
27:15combinadas Sí por qué muchas veces
27:17además de estar en presencia de una
27:18deficiencia de células t estamos en
27:20presencia de una inmunodeficiencia
27:23combinada Porque si ustedes recuerdan eh
27:27eh las activaciones de los linfocitos t
27:31se acuerdan que podían ser t
27:32dependientes y t independientes si
27:34estuviéramos e en todo lo que es
27:37respuestas t dependientes en presencia
27:39de un paciente con defectos de células t
27:42si yo no tengo células t lo más probable
27:45es que todos las respuestas t
27:48dependientes no se lleven a cabo y es
27:50por eso que toda la generación de
27:52anticuerpos t
27:54dependientes tampoco pueda eh darse
27:57Entonces en ese caso mi paciente no solo
28:00va a tener un defecto de células t sino
28:02además va a tener un defecto de
28:04anticuerpos y es por eso que las
28:05llamamos
28:06combinadas Entonces algo muy sencillo
28:09que siempre tienen a la mano para
28:11evaluar el compartimento de células
28:14t las células t son linfocitos t
28:17Entonces tenemos siempre a mano un
28:20hemograma hacemos un hemograma completo
28:22donde vamos a poder hacer un recuento de
28:25glóbulos blancos totales y de ahí
28:27ustedes recuerdan que siempre en los
28:29hemogramas viene informada la fórmula
28:31leucocitaria el porcentaje de
28:33neutrófilos
28:34eosinófilos linfocitos pasó filos Y
28:37monocitos entonces podemos eh
28:40e podemos calcular eh el porcentaje
28:45relativo porcentual de linfocitos y el
28:47porcentaje de linfocitos absolutos sí
28:50teniendo ese valor de linfocitos a su
28:53vez podemos cuantificar Cuántos de esos
28:56linfocitos correspond a linfocitos t
28:58linfocitos b y células nk podemos acá al
29:02igual que con las subpoblaciones de
29:04linfocitos B evaluar
29:07eh Y cuantificar las subpoblaciones de
29:10linfocitos t en este caso otra vez lo
29:12mismo sub compartimento de células naiv
29:15y de células memoria sí podemos evaluar
29:19la función sí de estos linfocitos es
29:22decir si en cultivo cuando yo los
29:25enfrento a distintos estímulos Sí yo
29:28desafío a los linfocitos de mi paciente
29:30a la muestra de mi paciente y yo espero
29:33que si un Linfocito es capaz de
29:35activarse Nosotros sabemos que cuando
29:37reconozca a un antígeno va a proliferar
29:41Entonces eso nosotros ahora después les
29:43voy a mostrar desde el laboratorio
29:45tenemos capacidad de ponerlo en
29:47evidencia enfrentando las células del
29:49paciente con distintos
29:52estímulos recuerden entonces lo que
29:54vimos en los seminarios a través de la
29:56citometría de flujo y mediante la
29:58utilización de anticuerpos monoclonales
30:00en unas en una muestra en suspensión que
30:03en este caso es sangre periférica
30:06nosotros podemos cuantificar el el
30:09subset de linfocitos sí que lo
30:11encontramos en esta zona de acá estos eh
30:14corresponden a los monocitos Y estos a
30:16los neutrófilos
30:19sí mediante el uso de anticuerpos
30:22monoclonales dirigidos contra moléculas
30:25cd3 cd4 cd8 cd56 para las células nk y
30:30cd19 para los linfocitos B entonces
30:32podemos cuantificar hacemos nuestro
30:35primer abordaje celular eh desde el
30:38laboratorio para poder cuantificar
30:40Cuántos linfocitos t tiene nuestro
30:42paciente de ellos Cuántos corresponden a
30:45linfocitos tcd8 Cuántos AC d4 esto les
30:48recuerdo lo que vimos juntos en clase
30:52nosotros evaluamos la fluorescencia que
30:55se hace positiva en en este eje x hacia
30:58la derecha Entonces esto es una
31:00población positiva esto es negativa sí y
31:03en el eje I en este caso estoy acá eh
31:07evaluando el el anticuerpo cd8 positivo
31:11para cd8
31:14Sí entonces Comencemos a ver con este
31:17caso clínico uno eh que me parece que es
31:19la mejor manera de que podamos integrar
31:21el conocimiento fíjense Pedro tiene 9
31:24meses tiene catarro y resfriado
31:26constante ha tenido secreción nasal
31:28espesa durante dos meses y tiene dos
31:30infecciones de oído que han requerido
31:33antibióticos en los últimos tres meses
31:36nunca ha sido hospitalizado no hay
31:38antecedentes familiares de
31:39inmunodeficiencia primaria y su hermano
31:41de 2 años está sano nació en el
31:43persentil 50 y ahora está en el
31:45persentil 10 sí como siempre vamos
31:49tomando de nuestro caso clínico los
31:51datos más relevantes para empezar a
31:54orientarnos en un diagnóstico presuntivo
31:58Sí entonces lo que vamos a ir haciendo
32:02es
32:03eh evidenciando distintos laboratorios
32:06No qué podría pasar
32:09e con los laboratorios que pueda
32:12presentar este niño con este caso
32:14clínico supónganse que yo mando un
32:16dosaje de inmunoglobulinas gim y me
32:18vienen
32:20disminuidas mando a evaluar la
32:22cuantificación de poblaciones
32:24linfocitarias poblaciones de linfocitos
32:26tb y nk y me vienen normales sí Entonces
32:29hasta ahora lo único que sé es que tengo
32:31inmunoglobulinas bajas en Pedro que
32:33tiene toda esta clínica sí importante
32:36que Pedro tiene 9 meses sí es chiquitito
32:42sí
32:44Entonces con este laboratorio que les
32:46mostré recién y teniendo en cuenta la
32:48clínica de Pedro de este bebé la verdad
32:51es que lo primero que probablemente
32:53nosotros eh pensamos o sospechamos es
32:57que podemos estar en presencia de lo que
32:58llamamos hipogamaglobulinemia
33:01transiente de la infancia
33:04hipogamaglobulinemia es decir
33:07disminución de las inmunoglobulinas en
33:10Sangre y ex transiente de la infancia
33:12que en general se suele
33:14e diagnosticar en el primer año de vida
33:18o un poquito más allá de este y se debe
33:21nosotros desde laboratorio vemos el
33:23laboratorio como les mostré poblaciones
33:25eh sub iciones linfocitarias normales Sí
33:29pero disminución de las inmunoglobulinas
33:31y esto se debe a que en el último
33:34trimestre Sí hay pasaje transplacentario
33:37principalmente de la inmunoglobulina G
33:39materna hacia el bebé sí Y es esa
33:43inmunoglobulina cuando el bebé nace
33:45eh va a protegerlo Durante los primeros
33:49meses sí pero
33:51fisiológicamente dentro del Tercer y
33:54sexto mes aproximadamente
33:58de de vida de de los niños encontramos
34:01lo que conocemos como
34:03hipogamaglobulinemia
34:05fisiológica es decir dentro de esos
34:08meses va a haber un clearence de las
34:10inmunoglobulinas que pasaron por pasaje
34:13transplacentario y va a comenzar la
34:16generación de las propias
34:17inmunoglobulinas del bebé Entonces si
34:21bien eso dentre los dentro de los TR a 6
34:24meses es algo fisiológico pasados los 6
34:28meses Recuerden que Pedro ya tiene 9
34:30meses a veces nos podemos encontrar con
34:34algunos niños que presenten eh
34:36hipogamaglobulinemia transiente de la
34:39infancia en la que lo que se caracteriza
34:42es que hay una disminución de las
34:44inmunoglobulinas totales por un tiempo
34:47mayor al que corresponde a la
34:50hipogamaglobulinemia
34:52fisiológica Sí entonces podemos
34:55encontrar disminución de las
34:57inmunoglobulinas en niños incluso
35:00incluso hasta el tercer o cuarto año de
35:03vida
35:06Sí ahora fíjense si el laboratorio de
35:10Pedro en vez de haber sido el el que
35:13vimos recién hubiera sido este el dosaje
35:16de inmunoglobulinas Ahora yo tengo un
35:19dosaje de inmunoglobulinas G que es
35:21normal un dosaje de inmunoglobulina n m
35:24también normal pero tengo ausencia de
35:28inmunoglobulina a Recuerden que antes
35:31habíamos dicho que tenía todos los
35:33isotipos de inmunoglobulinas disminuidos
35:35si acá tengo la g la m normal y
35:38disminución de la inmunoglobulina Bueno
35:40entonces ahí podría pensar o sospechar
35:43Ah me olvidé decirles y la
35:46cuantificación de poblaciones
35:48linfocitarias como en el caso anterior
35:50es normal entonces acá yo puedo
35:53sospechar estar en presencia de una una
35:57deficiencia que se llama deficiencia
36:00selectiva de iga sí que es relativamente
36:03común en niños y adulos fíjense la
36:05prevalencia uno en 200 o uno en 1000
36:08e Hay ciertos locus de hla que han sido
36:12descritos
36:14eh Como asociados s a mayor riesgo a
36:19padecer deficiencia selectiva deig suele
36:22ser eh asintomática eh los niños en
36:26general suelen presentarse con
36:28infecciones respiratorias recurrentes
36:30por algunas bacterias capsuladas e
36:33infecciones gastrointestinales sí acá ya
36:36podemos empezar a integrar un poco y
36:38recordar
36:40e Dónde dónde se ubica Generalmente para
36:45cumplir sus funciones efectoras la
36:47inmunoglobulina as Recuerden que recubre
36:51cavidades y mucosas s mucosa intestinal
36:55mucosa del árbol bronquial genit
36:58urinaria sí Entonces fíjense como la
37:01clínica que tienen los pacientes explica
37:04claramente el defecto en la secreción de
37:08inmunoglobina Sí el diagnóstico se hace
37:11después del cuarto año de vida por esto
37:13que les comentaba antes que eh podría
37:17estar en presencia de una inmuno
37:20inmunoglobulina mia transiente de la
37:22infancia en el que la última
37:24inmunoglobulina en normalizar es la
37:26inmunoglobulina a eh Y por supuesto
37:29excluir como siempre otras causas de
37:32inmunoglobulinas de de linfocitos
37:35eh recordemos Como siempre que las
37:38inmunodeficiencias primarias son menos
37:41frecuentes que las secundarias no
37:43Entonces siempre voy a tener que
37:45descartar por ejemplo en este caso
37:48prematurez a veces lo que sucede con los
37:50niños prematuros es que su sistema
37:53inmune también por haber nacido antes de
37:56término
37:57es un poquito más lento digamos en
37:59madurar Entonces todos los eventos
38:02esperables y las pautas de maduración
38:05del sistema inmune para la edad a veces
38:08están un poco retrasadas
38:13sí Bueno seguimos con el caso de Pedro
38:15pero vieron que dijimos que nos era muy
38:18importante indagar los antecedentes
38:20familiares ante la sospecha de un
38:22paciente con inmunodeficiencia primaria
38:24porque estamos hablando de mutaciones En
38:26diversas genes que por supuesto pueden
38:28estar presentes en otros integrantes de
38:30la familia porque lo pueden haber
38:32heredado o mismo en los padres y
38:34habérselo heredado a sus hijos fíjense
38:38la mamá de Pedro tiene 31 años y dice
38:40que ella siempre se enferma Tuvo más de
38:43cinco neumonías en su vida aunque se
38:45vacuna todos los años que requirieron
38:48antibióticos y hace dos años tuvieron
38:50que internarla en la última neumonía
38:53recuerda que siempre que se lastima con
38:56algo se le infecta y una vez También le
38:59dieron antibióticos vive con diarreas
39:02Aunque descartaron que sea celíaca sí
39:06fíjense cómo empieza a surgir en el
39:08antecedente familiar también todo el
39:11tema en este caso puntual de infecciones
39:15sí Bueno entonces vamos a avanzar
39:18pidiendole un laboratorio a la mamá a
39:20ver qué información podemos obtener ya
39:22tenemos bastante de la clínica de esta
39:24mamá dosaje de globulinas fíjense
39:27inmunoglobulina G de 108 mg decilitro el
39:31límite inferior es de 200 mg decilitro
39:34para la
39:36edad otra vez dosaje inmunoglobulina a
39:39menor a s y la inmunoglobulina M es
39:41normal cuantificamos Las poblaciones de
39:44linfocitos tb y nk que fueron
39:47normales y con el dosaje de estas
39:50inmunoglobulinas Entonces vamos a
39:52avanzar un poquito más y se acuerdan que
39:54hablamos un poco no si tenemos
39:57inmunoglobulinas anticuerpos bajos Por
39:59qué no tratar de eh indagar un poquito
40:02más en los subset de linfocitos B de
40:05naiv y de memoria porque sabemos que son
40:08las células que van a dar origen a las
40:11células productoras de
40:13anticuerpo Entonces fíjense les muestro
40:16este gráfico para que se vayan
40:18familiarizando esto otra vez es un
40:20gráfico de dos dimensiones de eh hecho
40:24por citometría de flujo de una sre
40:26periférica donde evaluamos eh los subset
40:30de linfocitos B de la mamá de Pedro y
40:33nosotros podemos ver o si ustedes
40:35recuerdan en la ontogenia de de los
40:40linfocitos b y los rearreglos de las
40:42distintas inmunoglobulinas de superficie
40:45las primeras que aparecían eran la d y
40:48la m sí Entonces es la manera a través
40:52de la cual nosotros evidenciamos desde
40:54la citometría de flujo nosotros
40:56utilizando este anticuerpo antic
41:00cd27 eh Y anticuerpo antig gd podemos
41:04evaluar el compartimento de las células
41:06naiv son aquellas que son positivas
41:09todavía conservan en su membrana la
41:12inmunoglobulina igd mientras que para
41:15evaluar las células que realizaron el
41:18cambio de isotipo de cadena pesada
41:20hicieron el switch de inmunoglobulina
41:23vamos a quedarnos con esta región es
41:25decir células que son negativas para igd
41:28y negativas para igm es decir ya
41:31perdieron no tienen en su membrana estos
41:34dos isotipos ergo nosotros asumimos que
41:37si no tienen ni d ni M es porque serán
41:39de isotipo G por ejemplo o a esta es la
41:43manera una de las maneras más sencillas
41:45de evidenciarlo desde laboratorio
41:47Entonces nosotros podemos cuantificar el
41:48compartimiento de células switche adas
41:51como les decimos o que han realizado el
41:53cambio de isotipo de cadena pesada
41:56fíjense estamos hablando de individuo
41:59adulto Esperamos que haya una cantidad
42:01de células vírgenes y otra cantidad de
42:04células de memoria fíjense la mamá de
42:07Pedro que es esta casi todo su
42:10compartimento celular de linfocitos B
42:12son células naiv o vírgenes y tiene muy
42:16poquitas células que eh realizaron el
42:19cambio de isotipo de cadena
42:23pesada recordemos entonces con esto que
42:26veníamos hablando Cuáles eran los
42:28eventos que ocurrían en el centro
42:29germinal En relación a los anticuerpos Y
42:33si
42:34recordamos una vez que ocurre la
42:37reacción del centro germinal en aquellas
42:40respuestas t dependientes
42:42Sí luego del paso por los centros
42:44germinales íbamos a dar lugar a
42:46linfocitos B de memoria si y
42:48plasmoblastos de larga vida media que
42:51van a terminar siendo las células
42:53productoras de anticuerpo entonces
42:56Entonces ocurrían los eventos de
42:58hipermutación somática donde se alteraba
43:01y se madura la afinidad del Domino
43:04variable y el cambio de switch de
43:06isotipo que como podemos ver en nuestra
43:08paciente claramente no está habiendo
43:11células que hayan eh ocurrido que hayan
43:15pasado por ese evento sí Entonces
43:17nosotros podemos empezar a pensar en qué
43:20defectos en qué genes que participan de
43:24estos eventos que hacen que nuestro
43:27paciente no tenga capacidad de generar
43:29switch de isotipo en sus linfocitos B de
43:33memoria sí es decir incluso tiene muy
43:36bajos linfocitos B de memoria bajo
43:39switch de isotipo e y anticuerpos
43:43deficientes s disminución de la
43:46inmunoglobulina G y la a como era el
43:48caso de nuestra
43:51paciente entonces con estos laboratorios
43:54y la clínica de la de la mamá de nuestro
43:56paciente podemos sospechar que estamos
43:59en presencia de una paciente con
44:00inmunodeficiencia común variable que
44:03cumple con Los criterios de dicha
44:05enfermedad esta enfermedad generalmente
44:08se diagnostica o Es más prevalente entre
44:11la segunda y tercer década de la vida sí
44:13siendo el defecto más común mutaciones
44:16que afectan la señalización sí a través
44:20de del bcr Sí entonces podemos tener
44:23mutaciones en el propio 19 mutaciones de
44:28signaling sí a través de nuestro bcr que
44:31van a afectar En definitiva a las a las
44:35funciones tardías de nuestro Linfocito B
44:37Es decir si nosotros eh pensamos un
44:41poquito nosotros en sangre periférica
44:43nuestra paciente tiene cuantitativamente
44:45un número normal de linfocitos B sí lo
44:48que tiene es un defecto de células de de
44:52memoria que además no hicieron un eh el
44:56cambio de isotipo de cadena pesada y
44:58tiene un defecto de anticuerpos pero la
45:00paciente tiene linfocitos B Es decir
45:02estamos alterando funciones tardías
45:05nuestro Linfocito B pudo salir de la
45:08médula ósea a partir de su eh progenitor
45:11linfoide común y salir a la periferia Sí
45:14y llegar a ser un Linfocito B maduro
45:18naiv preparado para encontrarse con un
45:20antígeno Pero evidentemente podemos
45:23estar en presencia de distintas
45:25mutaciones que afectan vías de
45:28señalización que llevan a alteraciones
45:31tardías en la función de nuestro
45:33Linfocito
45:35B Es por eso Por ejemplo que entonces en
45:39el caso de nuestra paciente vamos a
45:41observar un aumento de linfocitos b naiv
45:45o linfocitos B vírgenes acompañado de
45:48una disminución de los linfocitos B de
45:50memoria con una disminución de los
45:52linfocitos B con cambio de isotipo sí
45:56algunos de los genes descriptos en en la
45:58inmunodeficiencia como un variable son
46:00mutaciones en aicos en la propia
46:03molécula c19 en el receptor de bff bff
46:07es una molécula una citoquina muy
46:09importante para la la sobrevida
46:12proliferativa del Linfocito B por
46:15ejemplo Bueno a ver si vamos
46:19razonando con nuestro mismo caso
46:22clínico habíamos visto dos posibles
46:25labor diferentes que nos hacían pensar
46:27en distintas patologías fíjense ahora
46:30estamos con Pedro con todo lo que
46:32sabemos desde la clínica de la clínica
46:34de Pedro pero ahora hacemos un
46:36laboratorio sí y supónganse que el
46:39laboratorio de Pedro no es por supuesto
46:41No es ninguno de los dos que venimos
46:42hablando supónganse que eh revisé a
46:45Pedro tengo toda esta clínica le mando a
46:48pedir un laboratorio pero el laboratorio
46:50fuera este ahora el dosaje de
46:53inmunoglobulinas tengo inmunoglobulina G
46:56muy muy muy bajita inmunoglobulina a
46:59menor al límite de detección
47:01inmunoglobulina m indetectable Sí
47:04entonces Acá tengo lo que Nosotros
47:06llamamos pan hipogamaglobulinemia
47:29Bueno entonces avanzamos en pedir el
47:32dosaje de la cuantificación perdón de
47:35poblaciones linfocitarias tbnk y la
47:38citometría de flujo arroja este
47:40resultado fíjense tenemos acá el gráfico
47:44de un control tenemos los linfocitos t
47:47cd3 Sí y los linfocitos B cd19 un
47:52control normal que tiene aproximadamente
47:53un 5% de linfocitos B
47:56mientras que nuestro paciente sí tiene
47:590% de linfocitos B Es decir tiene casi
48:03todos linfocitos t 7% de células nk y no
48:07tiene linfocitos B en sangre periférica
48:12Sí con un resultado de laboratorio que
48:15me muestra ausencia de linfocitos B lo
48:18que nosotros vamos a sospechar es estar
48:20en presencia de una inmunodeficiencia
48:23primaria que conocemos como a gama
48:26globulinemia
48:28si al no tener linfocitos B en sangre
48:31periférica ustedes ya pueden razonar que
48:35claramente no voy a
48:38tener presencia de
48:40anticuerpos circulantes
48:43s esta patología agamaglobulinemia
48:47también la pueden conocer como el nombre
48:50de agamaglobulinemia de bruton si bruton
48:54fue el
48:56el que descubrió este fue el primer gen
48:59de inmunoglobulina descripto s en
49:031952 sí es una patología de herencia
49:07ligada al x sí es decir que la sufren la
49:11enfermedad Los varones y las mujeres
49:13como tienen dos cromosomas x son
49:15portadoras de la misma Sí
49:19y la clínica de los pacientes en general
49:22se presenta cuando como estuvimos
49:24Charlando hace un ratito los anticuerpos
49:26maternos comienzan a disminuir Sí y los
49:29niños ya no van a poder producir sus
49:32propios anticuerpos sí se presentan
49:35fundamentalmente con infecciones
49:36respiratorias recurrentes por
49:39estreptococus neumonia
49:42hó influenza el diagnóstico eh
49:46definitivo eh nosotros desde laboratorio
49:49vamos a ver o bien la agam globulinemia
49:52sí o una hipogamaglobulinemia es decir
49:55con valores muy muy bajitos de
49:58inmunoglobulina Sí y fundamentalmente la
50:01presencia de un menos de 2% de
50:04linfocitos B en sangre periférica Sí hay
50:08otros genes que pueden causar
50:10agamaglobulinemia en este caso ya no van
50:12a ser ligadas al x es decir que las
50:15podemos sospechar en pacientes mujeres s
50:18estas son dereu autosómica recesiva eh y
50:22afectan diferentes genes como pueden ver
50:26acá por ejemplo el
50:29cd79 a el cd79b que si
50:34recuerdan la estructura sí de la
50:38inmunoglobulina recuerden donde formaban
50:42parte de los complejos estas estas
50:45proteínas si la proteína blnk por
50:49ejemplo son proteínas que participan en
50:51el Signal in
50:53s particularmente est estos pacientes
50:56tienen ausencia de amígdalas sí que es
50:58muy importante en el diagnóstico de
51:01agamaglobulinemia ligada al x sí eh No
51:05tienen amígdalas que son eh se observan
51:08a la revisación cuando los niños eh Son
51:12revisados por el pediatra eh en general
51:15s son susceptibles de tener meningitis
51:18osteomelitis sepsis infecciones por
51:21gérmenes oportunistas sí y autoinmunidad
51:25por supuesto estos pacientes si tienen
51:29que recibir inmunoglobulina ya sea
51:32intravenosa subcutánea de por vida si el
51:35paciente no tiene linfocitos B por lo
51:38tanto no va a tener la capacidad de
51:41generar anticuerpos
51:45Sí desde el laboratorio nosotros podemos
51:48poner en evidencia sí
51:51e nuestra sospecha diagnóstica eh
51:56haciendo también a través de la
51:59citometría de flujo y con una sangre
52:01periférica de nuestro paciente pudiendo
52:03utilizar un anticuerpo monoclonal anti
52:06btk que es esta quinasa esta proteína
52:09proteín kinasa de bruton sí
52:13eh podemos utilizar un anticuerpo y
52:16evidenciar la expresión de esa proteína
52:19fíjense acá tenemos un control normal
52:23Sí donde podemos enciar que un paciente
52:27esto est es el control negativo nuestro
52:31paciente vemos acá un pico sí que
52:34florece hacia la derecha s que expresa
52:37en sus linfocitos B la proteína de
52:40bruton sí Y también es una proteína es
52:42una quinasa que la podemos encontrar en
52:46monocitos también y por supuesto como
52:49nuestro paciente que es el caso que
52:51tienen acá abajo no tiene linfocitos B
52:55claramente no voy a poder evidenciar la
52:58presencia de esta proteína en linfocitos
53:01B Porque nuestro paciente les vuelvo a
53:03repetir no tiene Pero podemos hacer la
53:05marcación en monocitos y vemos que ven
53:08que hay un corrimiento mucho menor que
53:11este que es más positivo hay un
53:13corrimiento más hacia la izquierda es
53:16decir es más negativo el pico la
53:18expresión de esta proteína en la muestra
53:21de nuestro paciente con esto nosotros
53:24tenemos una sospecha y lo que hacemos Es
53:28eh realizar el estudio genético el
53:31estudio molecular para obtener el
53:33diagnóstico definitivo de que el
53:35paciente Porta una mutación en el Gen
53:41btk entonces fíjense Si volvemos a
53:44nuestro grafi de antes Cómo podemos
53:47evidenciar el rol de los distintos
53:50componentes del sistema inmune sí e y
53:55Cómo vemos el reflejo del defecto de
53:57estos de estos componentes lo vemos
54:00Nosotros en los laboratorios si y como
54:03esos laboratorios impactan si la
54:07ausencia en este caso por ejemplo de
54:08linfocitos b o de anticuerpos impactan
54:12en la vida diaria de nuestros pacientes
54:14haciendo que tengan la clínica como
54:16venimos comentando en este último caso
54:20Entonces por ejemplo fíjense hemos
54:23hablado en este este caso de las
54:26mutaciones en la protein quinasa de
54:29bruton que evidentemente participa y
54:32tiene un rol en la ontogenia eh de los
54:36linfocitos B que no pueden salir de la
54:39médula ósea y por eso el paciente tiene
54:41ausencia de linfocitos B en sangre
54:44periférica si uno tomara una muestra de
54:47médula ósea de estos pacientes podría
54:50evidenciar que hay un arresto madurativo
54:53en este estadío de células bebé que no
54:56pueden avanzar para salir a periferia
54:59hemos visto casos eh de
55:02inmunodeficiencia común variable donde
55:04vimos que teníamos linfocitos B que eran
55:08maduros que salían a periferia pero que
55:10no tenían capacidad de generar células
55:14de memoria y generas con células con
55:17cambio de isotipo de cadena pesada sí
55:21habíamos hablado un poquito de la eh
55:24deficiencia de ig en la cual
55:27puntualmente el defecto afectaba la
55:30generación de anticuerpos de isotipo ig
55:34Sí entonces vieron cómo vamos analizando
55:37y pensando la clínica de nuestros
55:39pacientes con sus laboratorios y los
55:42defectos asociados en los diversos
55:45componentes del sistema
55:46inmune bueno siguiendo con nuestro
55:49razonamiento donde vamos eh viendo
55:51distintas patologías en función de la
55:53clínica y diversos los laboratorios
55:56eh imaginemos que tenemos un paciente eh
56:00como el que estamos viendo de Pedro con
56:02la clínica de Pedro pero ahora el
56:04laboratorio supónganse imaginemos que es
56:06este que les muestro acá con un dosaje
56:08de inmunoglobulinas con una
56:10inmunoglobulina G por muy disminuida la
56:13inmunoglobulina a por debajo del límite
56:15de detección y la inmunoglobulina m muy
56:17elevada por eh arriba de los dos eh
56:20desvíos estándar para la edad Sí
56:23entonces si avanzamos en el estudio del
56:25compartimento celular si les voy a
56:27mostrar acá el gráfico de las
56:30subpoblaciones de linfocitos B Recuerden
56:33que lo hacemos en sangre periférica eh A
56:36través de utilizando la citometría de
56:38flujo con anticuerpos monoclonales y
56:41pueden ver acá un control sano Sí con
56:43una proporción de células naiv células
56:46memoria y células post switch o switche
56:49adas es decir que realizaron el cambio
56:51de isotipo de cadena pesada y nuestro
56:55paciente que tiene
56:56[Música]
56:57eh Un aumento de las células na con
57:00disminución de las células memoria y muy
57:03muy disminuidas o casi ausentes células
57:06linfocitos B de memoria switche ados sí
57:09es decir entonces podemos eh pensar en
57:12algún defecto en alguna patología en el
57:14en el cual esté e comprometido la
57:18capacidad del Linfocito B de realizar e
57:22las reacciones del centro germinal no
57:24como el cambio de isotipo de cadena
57:25pesada y la hipermutación
57:29somática la patología que viene a
57:32nuestra mente es la conocida como
57:35síndrome de hiper igm Recuerden que
57:37tenía una inmunoglobulina m muy elevada
57:39sí es causada eh e la Pensamos la forma
57:44más frecuente es en varones como el caso
57:46que tenemos acá por mutaciones en la
57:48molécula c40 ligando sí estamos hablando
57:51de una patología ligada al x también
57:53podría ser en el caso si fuera una niña
57:55por mutaciones en c40 Y fíjense si
57:59recuerdan este gráfico recordemos que el
58:02Linfocito T para activarse necesitaba de
58:05las primeras señales que era la unión
58:07del tcr con las moléculas los péptidos
58:11presentados en el complejo en el
58:12contexto del complejo mayor de
58:13histocompatibilidad eh En este caso tipo
58:17dos Sí y la segunda señal era dada por
58:20eh la unión de distintos correceptores
58:23donde en este caso tenemos La Unión del
58:24c40 y el c40 ligando es decir que este
58:27Linfocito no va a poder activarse
58:30correctamente y Por ende no va a poder
58:33realizar lo que colabora lo que
58:35conocemos como colaboración tb sí
58:38recuerden lo que son las respuestas t
58:42dependientes recordemos que en las
58:44respuestas t dependientes los linfocitos
58:46t helper foliculares que expresan en su
58:48membrana el receptor cxr 5 es un
58:52receptor de quemo de esta quemo
58:55la quemo cxl 13 que se encuentra en
58:58grandes concentraciones dentro de los
59:00certos germinales y es por eso que este
59:02Linfocito tejel per folicular va a ser
59:04dirigido hacia esta zona la zona
59:07paracortical para entrar en contacto con
59:09los linfocitos
59:10B para de este modo el Linfocito B una
59:13vez que reciba las señales de
59:15colaboración de este Linfocito tejel per
59:17folicular poder avanzar hacia el centro
59:19germinal proliferar madurar su afinidad
59:23sí realizarla permutación somática y el
59:26switch de inmunoglobulinas Entonces si
59:28pensamos que nuestro paciente No no va a
59:31poder
59:32e realizar la colaboración TV por
59:35defecto en la en en la colaboración por
59:38por mutaciones en cd40 ligando
59:40supongamos estamos hablando de este caso
59:42sí nuestro paciente no va a poder
59:45realizar estos procesos s va a tener
59:48disminución de las células tper
59:50foliculares no va a poder realizar las
59:53reacciones del centro germinal y Por
59:54ende no va a haber un cambio de isotipo
59:57de cadena pesada y es por eso que
59:59nuestro paciente como les mostré
1:00:01anteriormente tiene su dosaje de
1:00:03inmunoglobulinas muy aumentadas la
1:00:06inmunoglobulina m que recemos es la
1:00:08primer inmunoglobulina que se expresa en
1:00:11la membrana del Linfocito
1:00:13B pasemos a a otro caso clínico ya
1:00:17cambiamos completamente de grupo de
1:00:19inmunodeficiencias primarias fíjense si
1:00:22tuviéramos este caso clínico Juan tiene
1:00:25seis días de vida y nació a término por
1:00:28parte vaginal de una madre sana sin
1:00:30complicaciones perinatales ni
1:00:32enfermedades prenatales est mamantando
1:00:35bien pero comenzó con fiebre y
1:00:37supuración en el sitio de la inyección
1:00:39de la bcg y los ganglios axilares
1:00:42fíjense ustedes saben que acá en
1:00:44Argentina
1:00:45eh todo niño en la clínica cuando nace
1:00:49si pesa H 3 kg recibe la bcg sí que es
1:00:54un germen vivo atenuado sí
1:00:59eh que evita las complicaciones de la
1:01:03enfermedad diseminada por
1:01:06tuberculosis entonces acá tienen fíjense
1:01:09el ganglio axilar sí que es el ganglio
1:01:12anexo al sitio de inoculación sí la bcg
1:01:16se da en el brazo derecho y empezó a eh
1:01:22supurar hacemos un laboratorio como
1:01:25siempre para empezar a investigar dosas
1:01:27inmunoglobulinas que en el caso de Juan
1:01:30dan disminuidas sí cuantificación de
1:01:34poblaciones linfocitarias tb y
1:01:36nk y obtengo este resultado linfocitos t
1:01:41ya saben a esta altura que las células
1:01:43C3 positivas representan al
1:01:45compartimento de células t linfocitos t
1:01:48ausente linfocitos b aumentados y
1:01:53células nk
1:01:56ausentes
1:01:58fíjense tenemos acá como siempre un
1:02:02control normal con células cd3 positivas
1:02:05cd19 positivas fíjense nuestro paciente
1:02:09no tiene células t sí linfocitos t s
1:02:12tiene linfocitos B A diferencia de El
1:02:15ejemplo anterior en el que no tenía eh
1:02:18linfocitos B entonces acá ya estamos
1:02:21hablando de un paciente que tiene
1:02:23defecto de t Sí ya no estamos hablando
1:02:27solo de deficiencia de anticuerpos acá
1:02:29ya tengo un efecto celular Sí donde veo
1:02:33reflejado la ausencia de linfocitos cd3
1:02:37positivos Sí
1:02:38entonces empezamos a razonar qué es lo
1:02:41que puede hacer que un paciente no tenga
1:02:45en sangre periférica linfocitos t
1:02:48Entonces como siempre empiezo a pensar
1:02:51en todos los pasos de la ontogenia de
1:02:54los los linfocitos t y todas las
1:02:56moléculas que ayudan al signaling y a la
1:02:59sobrevida de mi Linfocito T sí que
1:03:04nosotros desde el laboratorio utilizamos
1:03:06anticuerpos monoclonales antic cd3 para
1:03:10poner en
1:03:11evidencia este complejo de la
1:03:15superficie lo lo que vamos a sospechar
1:03:18claramente es estar en presencia
1:03:21de un paciente con inmunodeficiencia
1:03:24combinada severa les vuelvo a repetir lo
1:03:28de combinada es porque si yo no tengo un
1:03:30paciente que tenga células t en sangre
1:03:34periféricas muy muy probablemente ese
1:03:37paciente no va a tener capacidad de
1:03:38generar anticuerpos sí por lo que es la
1:03:42cooperación tb Entonces ese paciente
1:03:44además de no tener células t va a tener
1:03:47defecto de anticuerpos por eso es
1:03:48combinada y es severa los pacientes con
1:03:51este tipo de patología son Realmente la
1:03:53única urgencia inmunológica Sí ustedes
1:03:58piensen en un paciente Sabiendo el rol
1:04:01que tien el sistema inmune el Linfocito
1:04:04T ustedes piensen que están en presen en
1:04:07presencia de un paciente que no tiene
1:04:10linfocitos t en sangre periférica sí con
1:04:14todo lo que eso eh
1:04:18acarrea De hecho fíjense que el paciente
1:04:22la primer manifestación clínica está
1:04:24haciendo es a los 6 días de vida y es en
1:04:27el sitio de inoculación de un germen
1:04:30vivo o sea claramente no está pudiendo
1:04:33llevar adelante y montar una respuesta
1:04:36inmune sí de un germen que
1:04:39es tiene su virulencia disminuida sí eh
1:04:44pero claramente es un germen vivo no que
1:04:46es algo que en muchas inmunodeficiencias
1:04:49primarias está contraindicado Pero
1:04:52obviamente nosotros vacunamos a los
1:04:53niños
1:04:55al nacer
1:04:56Sí entonces dijimos que nuestro paciente
1:05:01no tenía linfocitos t y tampoco tenía
1:05:03células nk lo que tenía sangre
1:05:06periférica eran solo linfocitos d
1:05:09Entonces cuando nosotros pensamos en
1:05:11inmunodeficiencia combinada severa
1:05:13nosotros ya sabemos que hay muchos genes
1:05:17descriptos de los cuales el más
1:05:20prevalente si es una patología ligada
1:05:24nuestro paciente era varón el más
1:05:26prevalente es la deficiencia de e la
1:05:31cadena gama común la cadena gama común
1:05:34del receptor fíjense del receptor de
1:05:37citoquinas acá les traje un dibujito de
1:05:40los receptores de distintas citoquinas
1:05:42interleuquina 2 la 4 la 7 la 9 la 15 y
1:05:47la
1:05:4921 esta subunidad que ven acá esta
1:05:54subunidad la que está en celeste es la
1:05:56gama común y es una subunidad del
1:05:59receptor es la subunidad gama y se llama
1:06:03Gama común porque es común al receptor
1:06:06de muchas citoquinas Entonces ustedes
1:06:10ahora que ya saben el rol fundamental
1:06:14que tienen las citoquinas eh en el
1:06:17sistema inmune si yo les digo que tengo
1:06:20afectada la subunidad de un receptor que
1:06:24es compartido por un montón de
1:06:26citoquinas Miren qué citoquina tienen
1:06:28acá a la interleukina do que ya dijimos
1:06:31que es fundamental para la sobrevida y
1:06:34la proliferación de un Linfocito T
1:06:36Entonces ya partimos de la base que
1:06:38claramente el compartimiento T va a
1:06:41estar
1:06:42afectado se comparte con por ejemplo el
1:06:45receptor de interleuquina 15 la
1:06:46interleuquina 15 es fundamental para la
1:06:49ontogenia de las células nk nuestro
1:06:51paciente no tenía células nk
1:06:54entonces así empezamos a pensar a
1:06:56nuestros pacientes sí como es un varón y
1:06:59como Sabemos que esta es la
1:07:02inmunodeficiencia combinada más más eh
1:07:06frecuente dentro de las combinadas
1:07:08severas la gama común eh la ligada al x
1:07:12sospechamos esa si no tengan en cuenta
1:07:14que hay otras inmunodeficiencias
1:07:17combinadas severas que son de herencia
1:07:19autosómica recesiva es decir que las
1:07:21podemos sospechar en
1:07:24en pacientes mujeres por ejemplo las
1:07:28mutaciones en shc 3 shac 3 fíjense es
1:07:31una quinasa recuerdan de las vías de
1:07:34señalización cuando vimos las vías de
1:07:37señalización sh stat sí las shac son las
1:07:41quinasas hanus quinasas Sí esta es la
1:07:44kinaza 3 que también es compartida
1:07:48fíjense Ven por los distintos receptores
1:07:51entonces claramente
1:07:52yo desde la clínica de mi paciente y
1:07:55desde el fenotipo linfocitario que
1:07:57presenta ausencia de linfocitos t y
1:08:00células nk yo no puedo distinguir entre
1:08:03una u otra inmunodeficiencia primaria
1:08:06porque bien podía podría
1:08:09tratarse de la deficiencia de cadena
1:08:11gama común o de la quinasa que está por
1:08:14debajo intracelular Sí pero bueno
1:08:17obviamente nosotros desde el laboratorio
1:08:20por ejemplo podríamos hacer la marcación
1:08:23como esto es un receptor que está en la
1:08:25superficie con un anticuerpo monoclonal
1:08:27dirigido contra esta porción del
1:08:30receptor la cadena gama común que se
1:08:33conoce como
1:08:35cd132 O sea que con un anticuerpo
1:08:37dirigido contra esta porción nosotros
1:08:39podríamos por ejemplo poner en evidencia
1:08:42la expresión o no de esta proteína así
1:08:44como hicimos con la proteína la protein
1:08:47quinasa es
1:08:50bruta les reitero la inmunodeficiencia
1:08:53con inada severa es la única urgencia
1:08:56inmunológica los pacientes tienen que
1:08:58trasplantarse cuanto antes sí se
1:09:01caracterizan por infecciones severas
1:09:04severísimo
1:09:08gérmenes oportunistas diarreas crónicas
1:09:12retraso de crecimiento citopenias sí e
1:09:15hipogamaglobulinemia
1:09:17sí son lo que diríamos un combo letal
1:09:21estos pacientes Sí o sí se curan con un
1:09:24trasplante de médula ósea en el Mientras
1:09:26tanto el paciente requiere de un manejo
1:09:30terapéutico super complejo donde lo
1:09:33tenemos que cubrir con antibióticos para
1:09:36todos los gérmenes eh dar eh dar gam
1:09:40globulina para darle todo un Pull de
1:09:43anticuerpos que él no puede generar
1:09:45etcétera etcétera entonces fíjense como
1:09:48distintas mutaciones pueden afectar
1:09:51diversos mecanismos eh de componentes
1:09:54del en los que participan componentes
1:09:56del sistema inmune en este caso puntual
1:09:58de las inmunodeficiencias
1:10:00combinadas podríamos estar en presencia
1:10:03de mutaciones que afecten desde periodos
1:10:07muy tempranos la sobrevida de algún
1:10:09precursor hematopoyético como serían
1:10:11mutaciones en la adenilato kinasa 2
1:10:14tenemos eh mutaciones Por ejemplo en
1:10:17adenosin deaminasa o pnp enzimas que
1:10:21participan del metabolismo de las urinas
1:10:24entonces va a haber acumulación de
1:10:25metabolitos tóxicos para el propio
1:10:28Linfocito T mutaciones como vimos recién
1:10:31defectos en la señalización de
1:10:33citoquinas anormalidades en la
1:10:36recombinación del tcr recuerdan que
1:10:39hemos hablado de las
1:10:43recombinase participaban de la
1:10:47recombinación
1:10:48somática del receptor del Linfocito sí
1:10:52en este caso Recuerden que estas
1:11:08recombinase s las recombinan tanto para
1:11:11la recombinación en los eventos de
1:11:13recombinación del tcr como del bcr
1:11:16anormalidades tímicas por ejemplo como
1:11:19el síndrome de di George Sí donde el el
1:11:22Linfocito no va a poder madurar eh
1:11:26recuerdan lo que hemos hablado ya
1:11:29conocen a esta altura sí de la ontogenia
1:11:33del Linfocito T que sale de la médula
1:11:36ósea y se dirige a completar su
1:11:38maduración en el timo
1:11:42sí Entonces fíjense como distintas
1:11:45mutaciones en distintas componentes del
1:11:49sistema inmune vuelvo a repetirlo y no
1:11:51me canso de decirlo
1:11:54como tienen un correlato Sí en el
1:11:58fenotipo de nuestros pacientes el
1:12:00fenotipo clínico y el fenotipo de
1:12:02laboratorio sí Y es así como nosotros
1:12:05los podemos estudiar y podemos
1:12:07acercarnos al diagnóstico de nuestros
1:12:10pacientes les mencioné recién al
1:12:13síndrome de George que es una de lesión
1:12:15en el cromosoma 22q en en en la banda 11
1:12:21112 sí es una malformación congénita que
1:12:24da lugar a un desarrollo defectuoso del
1:12:27timo de las glándulas paratiroides y
1:12:29conlleva a una cardiopatía congénita sí
1:12:33Y estos pacientes Se caracterizan
1:12:35también por tener una linfopenia t muy
1:12:38marcada Sí con en este caso a diferencia
1:12:42de el caso anterior del laboratorio
1:12:45Mejor dicho anterior donde vimos que
1:12:47nuestro paciente no tenía células nk
1:12:50porque estábamos en presencia de una
1:12:52inmun ciencia combinada que afectaba eh
1:12:56subunidades de receptor de citoquinas en
1:12:59los que participaban citoquinas
1:13:02importantes para la ontogenia de las
1:13:04células d acá directamente lo que se ve
1:13:07afectado es el timo y es por eso que el
1:13:09paciente repercute teniendo linfopenia
1:13:13de células t con linfocitos B normales y
1:13:17células nk normales sí Esto entonces es
1:13:21para que podamos ver seg imos avanzando
1:13:24en nuestro cuadrito acá agregamos por
1:13:28ejemplo alteraciones de
1:13:29inmunodeficiencias combinadas severas y
1:13:33alteraciones como la plaia tímica o el
1:13:37síndrome de diorge que va a repercutir
1:13:40por supuesto en la linfopenia t de
1:13:42nuestros pacientes Así es como podemos
1:13:45ir pensando la clínica y el laboratorio
1:13:48de nuestros pacientes con sospecha de
1:13:50inmunodeficiencia
1:13:52primaria
1:13:53un estudio que nos puede guiar Sí para
1:13:57saber si estamos en presencia o en ante
1:14:00la sospecha de un paciente con
1:14:02inmunodeficiencia combinada es el
1:14:05estudio que conocemos como estudio de
1:14:07trex sí que viene del inglés de es la
1:14:11sigla de lo que tienen ahí que
1:14:14es son los círculos de excisión del
1:14:18receptor de células t qué es esto Esto
1:14:22es si ustedes recuerdan Sí en en la
1:14:27recombinación somática del tcr si
1:14:30ocurrían estos cortes sí de los
1:14:33distintos fragmentos B
1:14:36Dj Sí entonces luego las
1:14:46recombinase
1:14:47sí que no participó de la recombinación
1:14:51y que es eliminado de esa sec génica sí
1:14:55forma sí forma estos que se conocen como
1:14:58trex que son estos círculos de excisión
1:15:01Porque estos pequeños fragmentos fueron
1:15:04escindidos estos círculos de excisión sí
1:15:09e que nosotros desde el laboratorio
1:15:12podemos cuantificar acá en Argentina e
1:15:16hay pruebas piloto esto ya está probado
1:15:19mundialmente Estados Unidos tiene esto
1:15:21como parte de su screening natal
1:15:24recuerdan
1:15:25eh lo que es el screening natal es el
1:15:28screening de enfermedades en su mayoría
1:15:32metabólicas sí
1:15:34e que se detectan en todos los niños al
1:15:38nacer con un una Gotita de sangre del
1:15:41taloncito Sí porque lo que se sabe eh
1:15:46digamos que las patologías que ingresan
1:15:49al escrin natal eh se eligen de otras
1:15:52tantas porque que son aquellas que se
1:15:54sabe que con una detección muy temprana
1:15:57pueden
1:15:58eh instaurando un
1:16:01tratamiento también muy temprano e
1:16:04gracias a la detección eh uno puede
1:16:06evitar secuelas a largo plazo que daría
1:16:10la evolución natural de esta enfermedad
1:16:12si no fuera detectada Sí entonces en
1:16:16Estados Unidos por ejemplo la búsqueda
1:16:18de estos trex como búsqueda de screening
1:16:21neonatal de de imunodeficiencia
1:16:23combinada
1:16:26eh está vigente en todos los estados y
1:16:30en Brasil por ejemplo en en en gran
1:16:33cantidad de de Estados de de Brasil esto
1:16:36se se hace de rutina todos los niños
1:16:39nacidos entonces uno lo que busca es por
1:16:43biología molecular se cuantifican la
1:16:46cantidad de estos trex que son una
1:16:49medida indirecta de la cantidad de
1:16:55rearreglos génicos de eh linfocitos que
1:16:59han incurrido los linfositos t es decir
1:17:02que a mayor cantidad de de estos
1:17:05circulitos trex son una medida de que
1:17:08efectivamente hubo una gran cantidad si
1:17:11hay muchos TRX gran cantidad de
1:17:13linfocitos pasaron por este evento de
1:17:16recombinación somática y han escindido
1:17:20este
1:17:21este esta secuencia génica que es la que
1:17:24formó estos círculos de excisión y uno
1:17:27los cuantifica Entonces nosotros
1:17:30estaríamos en presencia de esto en un
1:17:33niño normal sí hay gran producción de
1:17:37linfocitos t que por supuesto en su
1:17:39ontogenia van a hacer un rearreglo y una
1:17:42recombinación somática de escr y voy a
1:17:46tener gran cantidad de esos circulitos
1:17:48de excisión TRX mientras que en un
1:17:51paciente con sospecha de
1:17:53inmunodeficiencia combinada si yo tengo
1:17:55muy baja cantidad o ausente cantidad o
1:17:58producción de linfocitos t claramente el
1:18:02número de estos eh círculos de excisión
1:18:04va a ser muy bajito y esto es lo que eh
1:18:10en un en un screening neonatal sirve
1:18:13como para ir a buscar a ese paciente y
1:18:16poder una hacer una búsqueda Ahora sí
1:18:18exhaustiva con la alta sospecha de estar
1:18:21en presencia de alguna inmunodeficiencia
1:18:24combinada sí tengamos en cuenta que yo
1:18:27voy a tener muy bajo número de
1:18:30trex consecuencia de tener muy pocos
1:18:33linfocitos t
1:18:35sean diferentes causas las que generen
1:18:38ello les vuelvo a repetir si tengo una
1:18:40deficiencia en el timo por estar en
1:18:42presencia de un paciente con eh síndrome
1:18:46de dis George voy a estar en presencia
1:18:48de bajo número de tres si voy si estoy
1:18:51en presencia de un paciente con en
1:18:53recombinar rag un rag dos también voy a
1:18:56tener bajo número de tex si estoy en
1:18:59presencia de un paciente con mutación en
1:19:02cadena gama común también sí no me habla
1:19:05de ninguna mutación puntual me habla que
1:19:08evidentemente en alguno de los procesos
1:19:12necesarios y los mecanismos necesarios
1:19:15para que haya un número normal y
1:19:18funcional con un tcr funcional en sangre
1:19:21periférica Algo está fallando Y entonces
1:19:24es ahí que yo ese niño lo voy a ir a
1:19:26rescatar de entre todos los otros niños
1:19:29a los que se le hace el screening y voy
1:19:31a Entonces instaurar
1:19:33ya estudios de laboratorio más
1:19:36específicos subpoblaciones de linfocitos
1:19:39t
1:19:40cuantificación proliferación de células
1:19:43etcétera para poder poner en evidencia
1:19:46la inmunodeficiencia primaria que estoy
1:19:48sospechando con
1:19:50alta probabilidad de de ser
1:19:59verdad Bueno pasemos a otro grupo de
1:20:02patologías sí a través de analizar este
1:20:04caso el caso número tres Dice que Ana
1:20:07tiene 3 años y ha tenido varios abscesos
1:20:10cutáneos que requirieron antibiótico
1:20:13oral desde los 8 meses tuvo además un
1:20:15absceso en el área del pañal hace
1:20:18aproximadamente un año que requirió
1:20:20drenaje y antibiótico intravenos
1:20:23su madre cree que le dijeron que era por
1:20:25una infección por estafilococus aurius
1:20:28resistente a la meticilina no ha tenido
1:20:30otras infecciones y no hay antecedentes
1:20:32familiares relevantes Ana presenta
1:20:34Fiebre de 39 gr y dificultad para
1:20:37respirar y es por eso que es
1:20:39hospitalizada el examen físico revela
1:20:41frecuencia respiratoria de 50 hipoxia y
1:20:44crepitaciones en el campo pulmonar
1:20:46posterior derecho una radiografía de
1:20:48tórax revela una neumonía del lóbulo
1:20:51inferior derecho la niña comienza a
1:20:54recibir antibióticos para cubrir el
1:20:55neumococo y la neumonía adquirida de la
1:20:59comunidad bueno con este caso podemos
1:21:02pensar también en otro grupo de
1:21:03patologías sí que son las deficiencias
1:21:06del complemento sí sabemos que están
1:21:08descritas mutaciones en los genes que
1:21:12codifican para las distintas proteínas
1:21:14eh o factores del complementos sí que
1:21:17hacen que los pacientes tengan mal
1:21:20manejo de ciertos gérmenes
1:21:21fundamentalmente
1:21:23gérmenes
1:21:24capsulados recordemos acá un pequeño
1:21:27dibujito sí e algo respecto de de las
1:21:31vías del complemento sí
1:21:34Entonces desde el
1:21:36laboratorio
1:21:38nosotros Bueno entonces el laboratorio
1:21:41de Ana pedimos un dosaje de
1:21:42inmunoglobulinas que da dentro de los
1:21:44límites normales para su edad lo mismo
1:21:46que las poblaciones linfocitarias
1:21:48linfocitos tb y nk dentro del Rango
1:21:51normal eh solicitamos s respuesta
1:21:55funcional de anticuerpos s pedimos
1:21:58anticuerpos anti neumococo y tétanos s
1:22:01que son vacunas que ha recibido la
1:22:03paciente y los podemos evaluar que están
1:22:06presentes y en niveles protectivos si el
1:22:09dosaje de factores de complemento Fue
1:22:12normal y la actividad hemolítica si del
1:22:16ch50 Fue normal qué es esto de la
1:22:18actividad hemolítica
1:22:21ch50 nosotros podemos además de hacer el
1:22:24dosaje de los factores del complemento
1:22:28podemos realizar pruebas funcionales y
1:22:30se los traigo para que que puedan verla
1:22:34eh la prueba se llama actividad
1:22:36hemolítica 5050 de la vía clásica donde
1:22:39nosotros
1:22:41utilizamos glóbulos rojos de carnero o
1:22:44de Oveja Sí y las y los colocamos en un
1:22:47tubo con anticuerpos de conejo entonces
1:22:50obviamente los anticuerpos de conejo
1:22:52conjo van a reconocer la superficie de
1:22:54los glóbulos rojos de la oveja se van a
1:22:57unir y luego colocamos en esa mezcla el
1:23:01suero de nuestro paciente que si tiene
1:23:04cantidades adecuadas de los distintos
1:23:06factores proteín factores del
1:23:09complemento van a poder unirse
1:23:11obviamente a estos glóbulos rojos que
1:23:14tienen Unidos los anticuerpos Y lisar
1:23:17esa esa muestra Entonces nosotros vamos
1:23:21a evaluar la cantidad de elisis y la
1:23:24denominamos actividad hemolítica de la
1:23:27vía clásica para poder eh evaluar
1:23:32funcionalmente la guía clásica del
1:23:35complemento entonces en qué otros
1:23:37componentes del sistema inmune podemos
1:23:40pensar podemos sospechar que estén
1:23:42fallando en este caso que participen de
1:23:46lo que son las respuestas a gérmenes
1:23:48capsulados entonces a nuestra mente
1:23:51vienen los fagocito s dentro de las
1:23:54deficiencias del fagocito hay un grupo
1:23:56que son las deficiencias de moléculas de
1:23:58adhesión s fíjense hay distintos
1:24:01subgrupos dentro de de de esas
1:24:04deficiencias donde podemos encontrar
1:24:06deficiencias de selectinas o de
1:24:09integrinas que si recuerdan participan
1:24:11del proceso de Rolling activación y
1:24:14adhesión firme de los fagocitos al
1:24:16endotelio Por qué Porque Nosotros
1:24:19sabemos que este proceso debe llevarse a
1:24:21cabo amente para que los neutrófilos o
1:24:26fagositos puedan transmigrar y llegar al
1:24:29tejido infectado al tejido inflamado
1:24:32Entonces es necesario que estas
1:24:35moléculas ya sean selectinas o
1:24:38integrinas funcionen correctamente para
1:24:41que esto ocurra y extra bacen los
1:24:45fagocitos otra patología en la que
1:24:48podríamos pensar dentro del grupo de las
1:24:50deficiencias del fagocito es es la
1:24:52enfermedad granulomatosa Crónica que es
1:24:54una patología causada por la dificultad
1:24:57que tienen los fagocitos para destruir
1:24:59eficazmente a microorganismos que
1:25:01fagocitan ya que nos encontramos en
1:25:04presencia de mutaciones de las distintas
1:25:07eh distintas subunidades del complejo
1:25:11nad pH oxidasa si recordamos
1:25:15e dentro de los mecanismos microbicidas
1:25:18de los fagocitas de los fagocitos perdón
1:25:21eh teníamos mecanismos independientes
1:25:24del oxígeno ejemplo los que tienen que
1:25:27ver con la liberación de enzimas eh
1:25:31contenidas en los gránulos líticos de de
1:25:34los fagositos y aquellos que eran
1:25:35dependientes del oxígeno que se llevan a
1:25:38cabo a través de el funcionamiento
1:25:40correcto del complejo nad pH
1:25:43oxidasa que es un un complejo enzimático
1:25:48que termina generando radicales libres
1:25:51del oxígeno
1:25:53entonces este complejo enzimático que
1:25:55está anclado en la membrana de los
1:25:56fagocitos como les dije genera radicales
1:25:59libres del oxígeno y de eso nos vamos a
1:26:01valer para realizar este estudio de
1:26:03laboratorio que en el que podemos
1:26:05evaluar el estallido respiratorio de los
1:26:08fagocitos que se llama test de
1:26:11dihidrorodamina en el que nosotros
1:26:14estimulamos invitro en el laboratorio
1:26:17activamos con algún agonista a los a los
1:26:22neutrófilos Sí en presencia de este
1:26:25compuesto de hidrored amina que es un
1:26:27compuesto que en presencia de especies
1:26:30reactivas del oxígeno se va a oxidar
1:26:32dando un compuesto que es fluorescente
1:26:35sí Entonces si nosotros ponemos en
1:26:38evidencia la presencia luego de la
1:26:41activación de los neutrófilos de este
1:26:42compuesto fluorescente quiere decir que
1:26:45en el en el tubo de ensayo había
1:26:48radicales libres del oxígeno que son
1:26:51Obviamente que fueron liberados por los
1:26:53neutrófilos sí Entonces es una manera de
1:26:55evidenciar funcionalmente El estallido
1:26:58respiratorio y la capacidad de los
1:27:01neutrófilos de producir añón superóxido
1:27:03a través de el complejo nadph
1:27:06oxidasa entonces otra vez a través de la
1:27:09citometría de flujo fíjense en este caso
1:27:11no nos vamos a quedar con esta región de
1:27:13los linfocitos s nos vamos a quedar con
1:27:15la región que corresponde a los
1:27:17granulocitos y a los neutrófilos
1:27:20Entonces nosotros tenemos un tubo basal
1:27:22que dijimos que el compuesto
1:27:24dihidrorodamina no era fluorescente y
1:27:26que luego del estímulo de los
1:27:28neutrófilos si todo funciona bien con el
1:27:30complejo pH oxidasa pasamos a tener
1:27:32fíjense una señal que se corre a la
1:27:34derecha que da un pico que evidencia la
1:27:38fluorescencia del compuesto en el caso
1:27:40de nuestro paciente fíjense que luego
1:27:42del estímulo no vemos un corrimiento a
1:27:44la derecha del pico sí es decir que
1:27:46podemos sospechar que hay defectos en la
1:27:49en el funcionamiento del del complejo
1:27:51nph
1:27:53oxida Y por último vamos a cambiar vamos
1:27:56a empezar con el caso cuatro de Pablo
1:27:58que tiene un mes y medio es hijo de una
1:28:00mamá sana que tuvo un embarazo
1:28:02controlado sin antecedentes
1:28:03perinatológico relevantes a la semana de
1:28:06vida comenzó con regular estado general
1:28:08y fue diagnosticado con diabetes tipo 1
1:28:11comenzó con mal progreso de peso debido
1:28:13a la diarrea acuosa de muy mal manejo
1:28:15desde el primer mes de vida y
1:28:17descamación de la piel debido al exema a
1:28:19un ecema moderado el dosajes
1:28:24inmunoglobulinas podemos
1:28:27ver inmunoglobulina G apenas disminuidas
1:28:31s entre menos un y men2 desvíos estándar
1:28:33para la edad inmunoglobulina a y m en
1:28:38valores normales al igual que las
1:28:40subpoblaciones linfocitarias de células
1:28:42tb y
1:28:43nk entonces en en en un bebé tan
1:28:47chiquitito que que debuta muy A muy
1:28:49temprana edad con una enfermedad
1:28:51autoimmun S como la diabetes tipo 1 y
1:28:53que tiene eccema y diarrea la verdad es
1:28:55que nosotros lo primero que pensamos es
1:28:58en en un grupo de patologías sí eh que
1:29:02conocemos como patologías por
1:29:04disregulación inmune sí eh Son un grupo
1:29:07de inmunodeficiencias primarias que se
1:29:10caracterizan ya sea que por defecto en
1:29:12la tolerancia central o periférica el
1:29:14principal signo clínico de son las
1:29:17manifestaciones autoinmunes con
1:29:19presencia de autoanticuerpos eh Y
1:29:22incluso desde muy temprana edad sí las
1:29:25patologías
1:29:26eh más estudiadas o madres podríamos
1:29:30decir de este grupo de de
1:29:32inmunodeficiencias primarias son eh
1:29:34aquellas asociadas a mutaciones en el
1:29:37factor de transcripción Fox p3 que
1:29:39ustedes saben que da lugar
1:29:41fundamentalmente a las células ter
1:29:44reguladoras o bien aquellas eh causadas
1:29:47por mutaciones en el Gen aire que como
1:29:49pudimos ver en la clase de tolerancia sí
1:29:53es un factor de transcripción
1:29:54fundamental sí eh en en los eventos de
1:29:59la selección negativa que ocurre en la
1:30:02médula en la en la médula del timo Sí en
1:30:06el donde los linfocitos t son educados
1:30:09Sí para reconocer eh antígenos
1:30:13propios fíjense que así como encontramos
1:30:17mutaciones en aire Que obviamente
1:30:19entonces van a afectar directamente la
1:30:21toler todos los mecanismos de tolerancia
1:30:23central llevando al paciente a una poli
1:30:26autoinmunidad Sí desde edades tempranas
1:30:30podemos como les mostré e encontrar
1:30:33mutaciones en en Fox B3 o también
1:30:37podemos encontrar otras mutaciones que
1:30:40de moléculas que son fundamentales ya
1:30:42sea para la expansión el mantenimiento o
1:30:44bien la activación de las células terre
1:30:46reguladoras habíamos visto que era muy
1:30:49importante el cd25 que era la cadena
1:30:52Alfa del receptor de interleukina 2 que
1:30:54lo expresaban
1:30:56constitutivamente los linfocitos ter
1:30:58reguladores y lo Ne lo necesitaban para
1:31:01su sobrevida si la la por ejemplo pueden
1:31:05encontrar acá mutaciones en stat 5b que
1:31:07es una proteína de Signal in s de las
1:31:10vías de señalización shat en las que
1:31:13participa la señalización de la
1:31:14interleukina 2
1:31:16eh Para Abre regular el factor de
1:31:21transcripción Fox p3 sí podemos
1:31:24encontrar mutaciones en la interleuquina
1:31:2610 Recuerden que dijimos siempre que la
1:31:28interleuquina 10 es una citoquina
1:31:31supresora
1:31:33antiinflamatoria mutaciones en ct4
1:31:36Recuerden que daba señales inhibitorias
1:31:39por ser un correceptor inhibitorio y así
1:31:42con otras
1:31:44moléculas traje acá para que ustedes
1:31:47puedan ver que nosotros podemos desde el
1:31:48laboratorio también en una muestra de
1:31:51sangre periférica realizar la marcación
1:31:53de células Fox p3 positivas para poder
1:31:57cuantificar la población de linfocitos
1:31:59tor reguladores nosotros los podemos eh
1:32:02caracterizar por citometría de flujo
1:32:05mediante la presencia de células dobles
1:32:07positivas que expresan Fox p3 y expresan
1:32:10cd25 en su membrana Fox p3 es se
1:32:14encuentra
1:32:16intracitoplasmático fíjense lo que
1:32:18veríamos en un paciente
1:32:20eh con ipex sí es decir con una
1:32:23patología eh causada por mutaciones en
1:32:26el factor de transcripción Fox p3
1:32:28tenemos células que sí son positivas
1:32:30para cd25 pero son negativas para Fox B3
1:32:34mientras que
1:32:36eh en un paciente que puede tener la
1:32:39misma clínica pero mutaciones causadas
1:32:42por la deficiencia de cd25 no solo no
1:32:46tenemos células t reguladoras porque
1:32:48dijimos que sí o sí necesitan señalizar
1:32:50la inquina para su sobrevida sino que
1:32:53además en su membrana no están
1:32:54expresando la cadena Alfa del receptor
1:32:57de interleuquina 2 misma clínica fíjense
1:33:00como el laboratorio nuevamente nos ayuda
1:33:02a acercarnos al defecto molecular de
1:33:05nuestros
1:33:07pacientes entonces para ir cerrando la
1:33:10idea era poder mostrarles un abanico de
1:33:13lo que son las inmunodeficiencias
1:33:15primarias Sí para que puedan ver que
1:33:17realmente son un grupo muy importante de
1:33:20patologías sí que el uso apropiado y
1:33:23dirigido de los distintos test de
1:33:24laboratorio nos van a ayudar a evaluar
1:33:27la función del sistema inmune van a
1:33:29ayudarnos a disminuir la morbimortalidad
1:33:32de nuestros pacientes a llevar un
1:33:34tratamiento eficaz y específico y por
1:33:36supuesto la mejor calidad de vida de los
1:33:39pacientes y también de sus de sus
1:33:41familias Recuerden que estamos hablando
1:33:43de pacientes complejos sí como siempre
1:33:46el primer paso para poder llegar a un
1:33:48diagnóstico es pensar en la patología si
1:33:51no conocemos la patología y no la
1:33:53sospechamos no podemos llegar al
1:33:57diagnóstico bueno llegamos al final les
1:34:00dejo las ideas clave para que cada uno
1:34:03Las pueda lear tranquilos con
1:34:06detenimiento
1:34:07eh sabiendo que son los conceptos
1:34:10fundamentales que queremos que cada uno
1:34:12se lleve a su
1:34:20casa
1:35:17Muchas gracias Nos vemos la
1:35:20próxima
1:35:25y

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