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6 Inmunogenicidad de proteínas terapéuticas — Transcript

by Aída Jimena Velarde Salcedo · 12,156 words · 2,119 segments · language en · Watch on YouTube

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0:09Hola, bienvenidos a otro video del curso
0:11Diseño de Biofarmacéuticos. En esta
0:14sesión vamos a abordar el último tema de
0:16la primera unidad que se llama
0:18inmunogenicidad de proteínas
0:19terapéuticas.
0:21Eh, este es uno de los aspectos que
0:23debemos considerar eh es uno de los más
0:26importantes al momento del diseño y el
0:28desarrollo de un nuevo medicamento
0:29biotecnológico.
0:31Hasta ahora hemos revisado cómo los
0:33biofarmacéuticos se diferencian de los
0:35de los fármacos de síntesis química, eh
0:39cuáles son sus propiedades
0:40farmacológicas y por qué su estructura y
0:42formulación requieren h algunos cuidados
0:44particulares.
0:46Eh, alguna Ahora, en este video vamos a
0:49agregar una variable adicional. cómo es
0:51que estas moléculas interactúan con el
0:54sistema inmunológico del paciente. Algo
0:56que pues no suele ocurrir con tanta
0:58frecuencia con los fármacos de síntesis
1:00química y eh los temas que hemos
1:03abordado previamente eh al final de
1:06cierta manera pueden desencadenar o
1:09bueno, llevarnos de nuevo a este tema de
1:11inmunogenicidad de proteínas
1:12terapéuticas.
1:14Eh, una proteína terapéutica puede tener
1:17una muy buena actividad biológica con
1:19una farmacocinética eh adecuada para
1:21tratar una enfermedad, pero si el
1:23sistema inmune es capaz de reconocer
1:25esta proteína como un agente extraño, es
1:28decir, como un antígeno y genera una
1:31respuesta frente a ella, pues la
1:32eficacia va a disminuir e incluso pueden
1:34aparecer problemas importantes de
1:36seguridad. Entonces, en este tema eh
1:39vamos a analizar qué es la
1:40inmunogenicidad, cómo se genera la
1:42respuesta inmune contra una proteína
1:44terapéutica, qué factores eh lo
1:47favorecen, cuáles son sus consecuencias
1:49y, finalmente, ¿qué herramientas podemos
1:51utilizar para predecir y reducirla
1:53durante el desarrollo de un fármaco.
1:58Entonces, ¿por qué la inmunogenicidad es
2:00un problema?
2:01Eh, el sistema inmune ha evolucionado
2:04precisamente para reconocer estructuras
2:07biológicas que puedan representar algo
2:09potencialmente extraño. Por ejemplo, una
2:12proteína eh terapéutica, una alguna
2:15proteína que se administra de del
2:18exterior bajo ciertas circunstancias
2:20puede ser eh interpretada como un
2:23antígeno. Un antígeno es aquel
2:27elemento que es capaz de reconocer el
2:29sistema inmune.
2:30A la capacidad de un medicamento para
2:32inducir una respuesta inmune, la
2:34denominamos inmunogenicidad.
2:37Y una de las manifestaciones o
2:39consecuencias más frecuentes de la
2:40inmunogenicidad es la generación de
2:43anticuerpos dirigidos contra el propio
2:46medicamento, que estas también se
2:48conocen como o antidrog antibodies.
2:52Este problema no es eh no es algo nuevo.
2:55Desde las primeras proteínas
2:57terapéuticas que se utilizaban antes de
2:59la tecnología del ADN recombinante se
3:02obtenían eh de origen animal y estas ya
3:04también han presentado eh respuestas
3:06inmunológicas importantes. por ejemplo,
3:08la insulina que se administraba, bueno,
3:11que se obtenía a partir de cerdos o
3:13bobinos, pues el cuerpo eh pequeñas eh
3:16diferencias en la secuencia de la
3:18proteína eran suficientes para que el
3:20sistema inmune las detectara como
3:21extrañas y generaran anticuerpos contra
3:24ellas.
3:25Sin embargo, eh la inmunogenicidad
3:29eh no desapareció con la tecnología del
3:31ADN recombinante. Eh uno esperaría que
3:33pues si ya estamos e sintetizando eh
3:36proteínas eh con secuencias
3:38completamente idénticas a las humanas,
3:41pues ya no debería de presentarse ese
3:43problema. Sin embargo, todavía es es un
3:45problema es un problema actual. Entonces
3:48eh vamos a ver que la inmunogenicidad no
3:51nada más va a depender de la secuencia
3:53entre si una proteína es humana o es de
3:55origen animal, sino también tienen que
3:58ver algunos aspectos relacionados con la
4:00estructura, con el proceso de
4:02producción, el sistema de expresión, ya
4:05veíamos en el tema en el vídeo anterior
4:08la formulación,
4:09también tiene que ver el tratamiento y
4:11las propias características eh del
4:14paciente.
4:20Eh, podemos entender al sistema
4:22inmunológico como una gran red de de
4:25reconocimiento, procesamiento de
4:27información y respuestas. Su función eh
4:32pues está dada principalmente en atacar
4:34microorganismos, aunque también eh es
4:37capaz de distinguir estructuras que
4:40pertenecen al propio organismo.
4:43O sea, el sistema inmune debe de tener
4:45la capacidad de poder discriminar de
4:47estas dos, de los agentes externos a los
4:49a las propias moléculas de la persona
4:53para poder discernir cuáles son extrañas
4:55y en qué contexto una molécula puede
4:58llegar a ser peligrosa.
5:00En términos generales,
5:02podríamos dividir a al sistema
5:04inmunológico en dos grandes componentes,
5:07la inmunidad innata y la inmunidad
5:09adaptativa.
5:10La inmunidad innata es aquella,
5:14podríamos decir que es la
5:17la primera línea de defensa este que
5:20tenemos. Eh, es una actúa rápidamente en
5:24minutos o en el rango de minutos u
5:26horas.
5:28Eh, y en algunos algunos autores podrían
5:31llamarlo como un sistema inmune
5:34inespecífico,
5:35sin embargo, eh, o sea, el específico
5:38porque pues es capaz de detectar
5:40cualquier gente que pudiera, o sea, que
5:41pudiera eh entrar a nuestro cuerpo,
5:43independientemente de pues si es un
5:45virus, es una bacteria. Sin embargo, sí
5:48posee eh mecanismos de reconocimiento
5:50hasta cierto punto específicos.
5:53La diferencia con el otro con el sistema
5:55inmuneadaptativo es que eh va a
5:57reconocer un número limitado de patrones
6:00moleculares conservados que podían
6:02llegar a ser potencialmente patógenos.
6:04Eh, por ejemplo, podemos hablar eh de
6:06que el sistema inmune inato, eh las
6:08células inmunes que participan en esta
6:10parte del sistema inmune eh son capaces
6:13de reconocer, por ejemplo, hm material
6:18genético bacteriano, pero no
6:20necesariamente va, o sea, vaya a ser
6:22específico para reconocer una bacteria
6:25eh patógena de una no patógena, ¿no?
6:30Aquí algo pues dado que es relativamente
6:32inespecífico si lo comparamos con el con
6:35el sistema inmunoadaptativo, los
6:37receptores que presentan estas células
6:39inmunes y que están diseñados a detectar
6:41estos patrones van a estar codificados
6:43en la línea germinal y pues son
6:44compartidos por muchas células.
6:47Eh, por otro lado, el sistema
6:49inmuneadaptativo, como su nombre lo
6:51dice, eh, pues es es altamente eh
6:54cambiante y este sí es muy específico y
6:58tiene una diversidad bastante bastante
7:01grande. Esta va a estar mediada por
7:05receptores
7:08que están presentes, por ejemplo, en los
7:09linfocitos
7:11y que se van a generar mediante procesos
7:13de recombinación genética, lo que
7:15permite reconocer una enorme variedad de
7:17antígenos y eh además pues tiene la
7:20característica que sistema
7:22inmuneoadaptativo pues se adapta, es
7:23decir, genera memoria. Esta memoria eh
7:27es importante para el tema de la
7:29inmunogenicidad porque eh significa que
7:32una primera exposición a una proteína
7:34terapéutica puede de alguna manera
7:36sensibilizar al organismo y eh se que se
7:40genere esta memoria y a exposiciones eh
7:43posteriores se puedan desencadenar
7:45respuestas eh rápidas más intensas. Em,
7:49aquí también vale la pena mencionar que
7:50para las eh algunos componentes de
7:53sistema inmune innato no necesariamente
7:55eh tenemos
7:57eh células inmunes, sino también pues
8:00barreras biológicas como la piel, el
8:02epitelio eh el epitelio de la mucosa
8:05respiratoria o gastrointestinal, el
8:07propio ácido del estómago, eh o sea,
8:11pueden forman parte del sistema del
8:13sistema inmuninato, o sea, por eso
8:14decimos que pud considerarse ser
8:16inespecífico.
8:23Y bueno, esta esta tabla trata de de
8:26describir algunas de las diferencias más
8:28importantes entre ambos sistemas. En la
8:31en la inmunidad innata podríamos decir
8:33que células de una misma población
8:35poseen receptores eh similares. Por
8:38ejemplo, diferentes fagocitos pueden
8:40expresar receptores capaces de reconocer
8:42determinados carbohidratos microbianos o
8:44señales asociadas al daño.
8:47En cambio, en la inmunidad adaptativa,
8:49eh un clon de linfocitos posee una
8:52especificidad diferente. Por ejemplo,
8:54los linfocitos B, que son las los
8:56linfocitos encargados de expresar
8:58inmunoglobulinas, es decir, anticuerpos.
9:01Eh,
9:02pues esas esos esos anticuerpos van a
9:05ser específicos contra un patógeno
9:08debido a un proceso de recombinación
9:10somática entre segmentos génicos. Y esto
9:14pues también es un proceso eh azaroso,
9:16lo veremos creo que con más a detalle en
9:18la siguiente unidad cuando hablemos de
9:20cómo se producen los anticuerpos, pero
9:22eh pues es importante resaltar que
9:26el
9:27digamos que el este rearreglo genético
9:30que existe para para inducir una
9:32respuesta inmune adaptativa y altamente
9:34específica implica cambios
9:38eh cambios permanentes, cambios
9:40irreversibles en el genoma de de una
9:42célula. inmune y que también es hasta
9:44cierto punto eh azaroso, pero que están
9:46diseñados a generar una alta variedad y
9:49diversidad de eh de receptores que o de
9:51moléculas que sean capaces de de
9:54identificar a patógenos.
9:56Eh, si aplicamos
9:58esto tal vez al eh a la inmunogenicidad
10:01de los biofarmacéuticos, podríamos decir
10:03que aunque una proteína terapéutica se
10:06parezca mucho a una proteína humana,
10:08pueden haber pequeños elementos eh tal
10:11vez en su secuencia, pues deseamos por
10:13la propia variabilidad biológica inerta
10:15en la síntesis de los biofarmacéuticos
10:18o en la conformación, el plegamiento o
10:21decíamos que si se utiliza eh pues un
10:24sistema biológico diferente al mamífero,
10:27puede haber glicoxilaciones diferentes y
10:30esas diferencias van a ser capaces de
10:32ser reconocidas por algunos clones eh
10:34por ejemplo de linfocitos.
10:37Eh, entonces aquí pues juega un papel
10:42importante tanto las características de
10:43los pacientes como de pues de los los
10:46potenciales antígenos en despertar esa
10:49respuesta inmunológica.
10:53Y bueno, vamos a identificar algunos de
10:55los eh elementos celulares más
10:57importantes de tanto de la inmunidad
10:58innata como de la inmunidad eh
11:01adaptativa. Del lado de la inmunidad
11:03innata encontramos a las células
11:05fagocíticas, las células dendríticas,
11:08eh que estas, por ejemplo, van a estar
11:12son, podríamos decir, relativamente
11:13móviles, van a estar eh recorriendo eh
11:16diferentes tejidos. Por ejemplo, las
11:18células dentríticas tienen una presencia
11:20eh particular en la eh en varias capas
11:23de la de la piel. Eh, y están diseñadas
11:27pues para eh para fagucitar, identificar
11:30agentes extraños, ¿no? Eh, también
11:34tenemos a los granulocitos y las células
11:36NK o natural killers. Y del lado
11:38adaptativo tenemos de la inmunidad
11:40adaptativa tenemos principalmente a los
11:42linfocitos T y a los linfocitos B.
11:50Entre las eh células fagocíticas tenemos
11:52a los neutrófilos y a los macrófagos.
11:55Sin embargo, sí hay ligeras diferencias
11:57entre entre ambos tipos celulares. Los
12:00neutrófilos son glóbulos blancos o los o
12:03son los leucitos más abundantes en la
12:05sangre y estos están especializados en
12:08respuestas en respuestas rápidas.
12:10tienden a migrar hacia zonas donde hay
12:12inflamación, donde van a fagocitar el
12:15material extraño, donde van a utilizar
12:17eh enzimas que van a ayudar a la
12:19formación de especies reactivas de
12:20oxígeno y otros mecanismos pues para
12:23para destruirlos. son células muy
12:25eficientes, pero eh pues con un efecto
12:28pues relativamente rápido. Por otro
12:31lado, los monocitos van a estar
12:33circulando en la sangre y cuando son
12:35reclutados a determinados tejidos,
12:38principalmente cuando hay una respuesta
12:39inflamatoria, pueden diferenciarse en
12:42células con características de
12:44macrófagos, es decir, los monocitos se
12:46activan a macrófagos, los macrófagos eh
12:49una vez que se activan van a poseer una
12:53vida más prolongada y además de
12:54fagocitar pueden producir grandes
12:57cantidades de citinas y además
12:59participan en la regulación de la
13:01respuesta de la respuesta inmune.
13:06Eh, en el caso de la inmunogenicidad
13:08hacia proteínas terapéuticas,
13:09probablemente en las células
13:11dendríticas, que es otro tipo de célula
13:13inmune involucrado en el sistema inmune
13:14innato, eh pues sean las más eh las más
13:18relevantes, ¿no? Estas eh pues se
13:21menciona que funcionan como centinelas
13:24inmunológicas, ¿no? Son grandes
13:26vigilantes.
13:28En los tejidos capturan material que
13:30pueda estar en el medio extracelular,
13:32incluidas proteínas.
13:34Y bueno, si detectan señales de peligro,
13:37experimentan un proceso de maduración
13:39donde aumentará la expresión de
13:41moléculas coestimuladoras y pueden
13:43migrar hacia órganos linfoides.
13:46Durante este proceso, la proteína
13:48capturada se degrada en pequeños
13:51péptidos, es decir, llega la célula
13:53dendrítica, censa estos estos esa
13:55proteína o componente que pudiera llegar
13:57a ser antigénico, lo internaliza, lo
14:00degrada y eh estos estos péptidos o
14:05fragmentos que se generan se unen a
14:06moléculas eh de un complejo que se llama
14:10el complejo principal de
14:11istocompatibilidad.
14:13Eh, también ha abreviado como MHC de
14:16major histocompatibility complex, eh
14:20particularmente el MHC de clase 2 y
14:24junto con el antígeno ayudan, o sea, se
14:26se vuelven a redirigir hacia la
14:29superficie celular y eh
14:34puede este complejo de antígeno
14:37procesado con estas células del MHC
14:40interaccionar por ejemplo con linfocitos
14:43que tengan receptores capaces de
14:45reconocer este complejo y los linfocitos
14:47se van a activar.
14:49Eh, este proceso se conoce como
14:51presentación eh de antígeno.
14:55Eh, además las células dendríticas
15:00eh dependiendo de las señales eh pues
15:03que recibe, o sea, va a ser capaz de eh
15:07de presentar antígenos como agregados,
15:09contaminantes o también se pueden llegar
15:12a activar con en un proceso de
15:14inflamación, o sea, que llegue otro
15:15sistema inmune eh y las active.
15:21Otro componente del sistema inmuneato
15:23son los granulocitos, que estos van a
15:26incluir a los ininófilos, los basófilos
15:29y a los mastocitos.
15:31Los ocinófilos participan principalmente
15:33en respuestas frente a parásitos y en
15:36determinados procesos alérgicos, aunque
15:38en realidad en procesos alérgicos suelen
15:40estar más involucrados los eocinófilos,
15:42los vasófilos eh circulantes y también
15:45los mastocitos.
15:47eh eh que están eh que se encuentran en
15:50tejidos, van a almacenar mediadores
15:53inflamatorios en sus gránulos. estos
15:55gránulos eh pues básicamente van están
15:57conformados eh de de histocitos
16:03para la inmunogenicidad también son
16:05importantes porque eh son capaces de
16:07expresar receptores de alta afinidad
16:10para inmunoglobulinas E, que es un tipo
16:11de eh un tipo de anticuerpo que de hecho
16:14eh
16:16está relacionado en reacciones
16:18alérgicas. Entonces, si un paciente por
16:21alguna razón ha producido una
16:23inmunoglobulina específica frente,
16:26digamos, tal vez a un medicamento y
16:28después vuelve a exponerse a ese
16:30antígeno, esta reacción va a activar
16:33eh a los mastocitos y generar una
16:35desgranulación rápida, es decir,
16:37liberación eh excesiva de histo
16:41mediadores. Y a su vez pues la
16:42histodilatación,
16:46eh broncoconstricción y otros síntomas
16:48de hipersensibilidad, es decir,
16:50alergias. Entonces, en condiciones
16:52severas pueden puede aparecer
16:54anafilaxis. Entonces, la presencia de
16:56estos eh granulocitos
16:59eh pues es importante justamente para
17:01esas reacciones exacervadas ante los
17:03ante los medicamentos.
17:08Lasas las células natural killer o NK eh
17:11son un tipo particular de linfocitos y
17:13que de nuevo forman parte ahora sí ya
17:15del sistema inmune eh inato, pero eh se
17:19diferencian de los otros linfocitos T.
17:23Eh, aquí por ejemplo los linfocitos
17:26tenemos ahorita lo vamos a platicar,
17:27pero tenemos a los linfocitos T
17:29citotóxicos que estos van a reconocer
17:32antígenos específicos mediante eh pues
17:36algunos receptores. Las células NK, a
17:39diferencia de los linfocitos
17:40tescitotóxicos, utilizan una combinación
17:42de receptores, activadores inhibidores
17:45para deducir si una célula debe de ser
17:48eliminada o no. Una de esas señales eh
17:51van a estar mediadas de nuevo por el
17:53complejo eh principal de
17:54istocompatibilidad, pero en este caso el
17:57complejo de clase uno, a diferencia de
17:59lo que veíamos con los eh los macrófagos
18:02y los neutrófilos.
18:04Eh, entonces, por ejemplo, las células
18:06normales expresan este complejo
18:08hiscompatibilidad de clase uno y van a
18:10generar señales inhibitorias para las
18:12células NK. Es decir, eh la presencia de
18:16este complejo de hisoccompatibilidad
18:18manda esta señal de pues yo soy una
18:19célula endógena, no soy un agente
18:21extraño, funciono bien, pues no me
18:23ataques, ¿no? Sin embargo, algunas
18:26células cuando llegan a ser infectadas,
18:28digamos, por un virus o están pasando
18:30por un proceso de pues de neoplasa,
18:33cáncer, desarrollo de tumores, se ha
18:35visto que este complejo de
18:36histocompatibilidad eh disminuye de
18:39clase uno, disminuye esta expresión,
18:42entonces desaparece esa señal
18:43inhibitoria y ese es, digamos, uno de de
18:46manera muy simplificada una de las
18:47razones por las que eh este tipo de
18:51células pueden ser reconocidas por el
18:52sistema inmune y son justamente las
18:55células NK, las que eh inducen la
18:58apoptosis de estas células mediante eh
19:01pues mecanismos citotóxicos. También
19:03producen citosinas como interferón gama,
19:06que a su vez van a dar señales para
19:08contribuir a la maduración y modulación
19:10de otras células inmunes, o sea, van a
19:12ayudar a propagar la respuesta.
19:19Y bueno, como parte del sistema
19:20inmuneadaptativo, decíamos que la
19:22principal las principales poblaciones eh
19:24de células inmunes relevantes en esta en
19:28este tipo de inmunidad son los
19:29linfocitos T y los linfocitos B. Los
19:32linfocitos T, eh, bueno, estos se
19:34originan a partir de precursores eh
19:36hematopoyéticos, hm, de la línea
19:40linfoide, los las células que hemos
19:41mencionado anteriormente, como los
19:44granulocitos, los monocitos,
19:46eocinófilos, basófilos, os eh todos esos
19:48vienen de una línea eh mieloide, ¿no?
19:51También son eh precursores
19:53hematopoyéticos, pero de linajes
19:54diferentes.
19:56Entonces, los linfocitos T van a
19:58completar su maduración en el timo,
20:00donde van a pues diferenciarse en
20:03diferentes tipos que van a ser capaces
20:05de reconocer antígenos sin reaccionar de
20:07manera excesiva contra estructuras
20:09propias. Entonces, entre las poblaciones
20:12más relevantes de nuevo, yo creo que los
20:14más importantes son los los linfocitos
20:17eh TCD4 o los T helper o cooperadores o
20:22de ayuda y los linfocitos TCD8 o los
20:25citotóxicos, pero también tenemos de
20:27otros. Eh,
20:30los linfocitos TCD4, por ejemplo, ayudan
20:33a reconocer eh péptidos presentados por
20:36el complejo principal de
20:38hisoccompatibilidad de clase dos, que
20:39decíamos, las células presentadoras de
20:42antígeno como las células dendríticas o
20:44macrófagos neutrófilos van a ayudar
20:46justamente a este proceso. Van a
20:47interaccionar con los linfocitos TCD4 y
20:50van a funcionar estos linfocitos como
20:53coordinadores de la respuesta inmune.
20:57Por ejemplo, los linfocitos TCD4
21:00ayudan a la producción de anticuerpos.
21:04Van a proporcionar señales hacia los
21:07linfocitos B para decirles, "Oye, ponte
21:09a trabajar, hay un agente extraño, hay
21:10que producir anticuerpos." Entonces van
21:12a mandar señales [carraspeo] de
21:14proliferación o en etapas posteriores de
21:17cambiar del isotipo del anticuerpo y
21:19aumentar la afinidad de los anticuerpos
21:21hacia eh el antígeno. Los linfocitos
21:24TCD8 decíamos que pues se conocen como
21:26citotóxicos.
21:28Eh, y bueno, estos pues si su nombre lo
21:31dice, van a secretar citosinas eh y
21:34compuestos proinflamatorios citotóxicos
21:36que van a ayudar a eh a propagar la
21:38respuesta, pero eh que pueden inducir eh
21:41también apoptosis o citotoxicidad
21:44mediada por complemento, etcétera. y
21:47estos linfocitos TCD8 van a reconocer
21:51proteínas del complejo principal de
21:53istocompatibilidad de clase uno, que
21:55digamos es este que tiene que ver con
21:58las moléculas endógenas. También tenemos
22:00a los linfocitos trreguladores, eh que
22:03estos ayudan a mantener eh controlada eh
22:06la respuesta
22:08y especialmente para evitar eh
22:10respuestas contra estructuras endógenas
22:13o propias. eh tienen que ver eh con
22:16prevenir la aparición de enfermedades eh
22:18de enfermedades autoinmunes,
22:21pero y bueno, pues ahí tenemos eh otro
22:23tipo de linfocitos, por ejemplo, ya una
22:25vez que se genera eh la memoria tras una
22:27infección, pues tenemos estos linfocitos
22:29T de memoria que van a eh quedar, por
22:32ejemplo, de manera latente y si hay una
22:33reexposición ante un patógeno, pues
22:35estos son los primeros que se activan y
22:38el proceso eh pues de la respuesta
22:40inmune para atacar al patógeno pues es
22:42más rápida.
22:46Y bueno, tenemos también a los
22:47linfocitos B, que yo creo que pues
22:49hablando del tema de inmunogenicidad,
22:51pues estos son los protagonistas, porque
22:54decíamos que la inmunogenicidad al final
22:56se traduce en la formación de
22:58anticuerpos contra fármaco. ¿Y quién
23:00produce los anticuerpos? Solamente los
23:02linfocitos B. Eh, los linfocitos B se
23:05dice que son los protagonistas de la
23:07inmunidad humoral. La inmunidad humoral
23:09es aquella mediada eh por anticuerpos.
23:13Eh, a diferencia de los linfocitos T,
23:15que pueden reconocer eh antígenos de de
23:19patógenos eh que son presentados por el
23:22complejo principal de
23:23histocompatibilidad, el linfocito B
23:26puede reconocer agentes extraños eh
23:28directamente por estructuras que están
23:30presentes en su en su membrana celular.
23:34Eh, de aquí pues tenemos varios tipos.
23:37al final eh pues la mayoría, o sea, van
23:39a ser capaces eh de producir anticuerpos
23:42y digamos que más bien depende eh este
23:44tipo de linfocitos, pues depende de e
23:48como que la etapa de maduración
23:51eh y en qué tipo de tejidos se
23:52encuentra, ¿no? En esto de estos
23:54podríamos hablar, por ejemplo, de los
23:56linfocitos befoliculares.
23:58Eh estos son los que eh participan eh de
24:01manera importante en las respuestas
24:04dependientes de activación mediante
24:06linfocitos B. y que también pueden dar
24:08lugar a células plasmáticas. Las células
24:11plasmáticas son linfocitos B eh
24:13diferenciados, pero que son
24:14hipersecretoras de anticuerpos. También
24:17los linfocitos B foliculares pueden dar
24:19lugar a células eh de memoria, que igual
24:22que con los linfocitos T de memoria,
24:24pues en caso de una segunda exposición o
24:26posterior a ese antígeno, ese potencial
24:29angete patógeno, pues se activan y pues
24:31ya la respuesta eh inmune para
24:33neutralizar ese antígeno pues va a ser
24:35más rápida.
24:37Eh, durante también la generación de del
24:40proceso de de generar células de memoria
24:43y células plasmáticas, ocurre un proceso
24:47a hacia los inmunoglobulinas o los
24:49anticuerpos que se producen que se llama
24:51el cambio de isotipo.
24:54De manera que vamos a ver
24:58en cuando veamos el tema de anticuerpos,
25:00pues los diferentes tipos de de
25:03respuesta que se producen. O sea, los
25:04anticuerpos que se producen en etapas
25:06agudas o iniciales de la enfermedad no
25:08son los mismos que ocurren ya en etapas
25:10ya posteriores, ya cuando se ha generado
25:12una respuesta inmune eh pues altamente
25:15específica o efectiva para neutralizar
25:17un patógeno.
25:21Y bueno, los componentes de la inmunidad
25:24innata y adaptativa, decíamos que van a
25:26estar mediadas por células
25:28inmunológicas, pero también es
25:30importante que hablemos de los
25:31componentes de los componentes
25:33moleculares. Eh, estas células pues no
25:37pueden actuar por sí solas, necesitan eh
25:39moléculas que les permitan detectar eh
25:42su entorno. Para esto, pues nosotros, o
25:45sea, tenemos moléculas que pueden estar
25:47tanto en forma soluble como en forma de
25:50receptores. En general, este tipo, estas
25:54moléculas van a ayudar hacia la
25:56señalización,
25:58activar señales en cascada, promover la
26:01opsonización y quimiotaxis, que pues es
26:03este proceso como de eh de censar y eh
26:09agentes extraños y que las y que se
26:11puedan reclutar las células
26:13inmunológicas, también la lisis celular
26:15y la amplificación de una respuesta
26:17inflamatoria. Eh, dentro de los
26:19componentes solubles tenemos aquí,
26:21bueno, se muestran en la tabla. Yo creo
26:23que aquí los el uno de los componentes
26:25que a mí me parece más relevantes son
26:27los eh componentes solubles del
26:29complemento, que esta es una vía eh una
26:31una vía de señalización que suele
26:34desencadenar en lisis celular, pero pues
26:37también se pueden utilizar otro tipo de
26:38eh de moléculas.
26:41Y entre los componentes que van a estar
26:43asociados a membrana, eh, pues van a ser
26:46principalmente receptores que se conocen
26:48como PRR o pattern recognition
26:50receptors, receptores eh de
26:53reconocimiento de patrones. Estos,
26:55bueno, forman parte de la inmunidad
26:57innata, es decir, no son tan
26:58específicos, o sea, contra un patógeno
27:00en particular. Eh, pero eh si se fijan
27:05tiene la suficiente especificidad para
27:07detectar algunos de los agentes extraños
27:09más comunes que sí pueden estar
27:10relacionados con los patógenos. Estos
27:12receptores pueden localizarse en la
27:14membrana eh plasmática de una célula
27:17inmune, pueden estar también presentes
27:18en forma de endosomas o incluso en el
27:20citoplasma.
27:22Entre ellos encontramos eh los
27:25receptores tipo tol, que ya también
27:26hablábamos de esto eh cuando hablábamos
27:28de los ayubantes para la formulación de
27:30vacunas.
27:31Eh, y aquí eh pues se menciona que son,
27:35o sea, este tipo de moléculas son
27:37capaces eh de censar pues agentes
27:39microbianos, por ejemplo, el como el
27:41lipopolisacárido de la de la pared de
27:44bacterias eh gram negativas, pero no es
27:47no es el único, ¿no? También tenemos los
27:50receptores eh tipo NOT, tipo RIG, los
27:54receptores de lectinas, que eso tiene
27:56que ver con eh proteínas glicosiladas,
27:59entre otros. En general, estos patrones,
28:01estos receptores que eh reconocen
28:05patrones de reconocimiento,
28:07eh su función es justamente reconocer
28:10patrones asociados a microorganismos.
28:12¿Sí? Entonces, tenemos aquí eh eh los
28:16ligandos que van a ser llamados pump,
28:18que serían patrones asociados a
28:20microorganismos o los dump, que son
28:22patrones asociados al daño celular.
28:25Entonces, casi siempre un receptor pues
28:28va, o sea, su ligando pues se va a
28:30llamar pump o damp.
28:32Eh, entonces, ¿qué tiene esto que ver
28:35con un eh con un biofarmacéutico?
28:37digamos, eh idealmente una proteína
28:39terapéutica que está altamente
28:41purificada y pues es idéntica a una
28:43proteína humana, no debería de activar
28:46de manera intensa o interaccional con
28:48estos con estos receptores eh de
28:51reconocimiento.
28:52Puede ser que durante eh el proceso
28:56fallas en el en el control del proceso o
28:58de en la purificación de la proteína
29:00puedan estar presentes en la formulación
29:02y poren en la administración del
29:04medicamento contaminantes, por ejemplo,
29:06como endotoxinas.
29:08Eh, puede pasar, por ejemplo, con cuando
29:10se expresa una proteína en Ecoli, si no
29:13se purifica adecuadamente, pues parte de
29:15el hipopolisacárido puede terminar en e
29:17en la en el medicamento, eh, así como
29:21cualquier otro material proveniente de
29:23las células huésped,
29:26eh, partículas de cierto tamaño pueden
29:27interaccionar con ellas. Entonces, si
29:30este proceso, o sea, si hay eh la
29:33proteína terapéutica, pues está
29:35interaccionando con estos receptores,
29:37pues es altamente probable que haya un
29:38proceso de activación y que se que se
29:41despierte la respuesta inmune, ¿no? Y si
29:43a esto le sumamos que pudiera estar ahí
29:45alguna célula dendrítica censando y
29:48capturando y que pues detecte a la
29:50proteína terapéutica como extraña, la
29:52endocita, la procesa y hace este proceso
29:55de de presentación de antígeno a los
29:58linfocitos T y propaga la respuesta
30:00inmune, pues ya básicamente no hay
30:03llegamos un punto de no retorno, ¿no?
30:05Eh, y pues eso va a desencadenar en la
30:08producción muy probable de anticuerpos
30:10contra la proteína terapéutica.
30:12Entonces, eh aquí, bueno, esto lo
30:13menciono porque pues es importante que
30:16ubiquemos que tanto eh o sea, el proceso
30:19de purificación pues también va a
30:21influir justamente en esta en esta
30:24respuesta inmunogénica.
30:28Otro componente importante eh de la
30:30parte molecular del sistema inmune inato
30:32son las eh citosinas. Aquí en esta tabla
30:36se describen los efectos, bueno, las
30:38características de eh del tamaño, la
30:40fuente y pues el efecto de algunas de
30:43las citinas más importantes. No pretendo
30:45que memoricemos las citinas, sino pues
30:47que sí eh podamos entender el pues el
30:51papel que tienen en la en la activación
30:53de la respuesta inmune. Las citinas se
30:56definen como proteínas de señalización
30:58que permiten que una célula comunique a
31:01otras células que está ocurriendo en el
31:03tejido. Eh, de esto podemos tener
31:06citinas que ayuden a propagar una
31:08respuesta inflamatoria, por ejemplo, el
31:10TNF alfa, que es el factor de necrosis
31:13tumoral, o las interlousinas 16 y
31:18este tienen esta eh este papel
31:21importante en la inflamación eh y en la
31:24activación endotterial. También tenemos
31:26a las quimiosinas, que esa su papel es
31:28atraer leucocitos hacia un sitio
31:30determinado, o sea, también van a
31:32funcionar como parte de esta
31:34opsonización y quimiotaxis.
31:37Eh, o por ejemplo la interlucinadose
31:39puede favorecer determinados perfiles de
31:42respuesta eh o sea respuestas muy
31:44específicas en linfocitos T y podemos
31:47tener eh citinas antiinflamatorias como
31:49la interleucina 10 que va a tratar de
31:52controlar eh la inflamación, o sea, para
31:54que no sea eh para que no sea tan
31:56excesiva. Entonces, pues las citinas
31:59también forman parte un papel
32:01importante, básicamente son estas
32:03moléculas de señalizaciones, esta
32:05comunicación que va a haber entre eh
32:09entre neutrófilos, eh macrófagos y
32:11linfocitos, principalmente va a estar
32:13mediada por estas citosinas.
32:18dentro de los componentes moleculares eh
32:21del sistema inmune, ahora el adaptativo,
32:23podríamos hablar, bueno, yo creo que
32:25aquí los protagonistas, como ya hemos
32:26mencionado, son los anticuerpos o
32:28inmunoglobulinas,
32:29pero eh también el los linfocitos T eh
32:34pues tienen componentes moleculares que
32:36van a estar mediados, eh deseamos eh
32:40mayoritariamente
32:42por su interacción con el complejo
32:44principal de hiscompatibilidad.
32:46Eh, este complejo principal de
32:48hisocompatibilidad se refiere a un
32:50conjunto de genes y proteínas de
32:52membrana, cuya función principal es
32:54presentar fragmentos de proteínas, es
32:56decir, antígenos, a los linfocitos T,
32:58permitiendo que el sistema inmune
33:00distinga entre moléculas o células
33:03propias de las extrañas. Y en el caso de
33:05que eh se encuentre expuesta, sea una
33:08molécula o célula extraña, pues se
33:10active la respuesta inmune adaptativa.
33:12Es la que va a ser específica contra ese
33:14contra ese agente.
33:16Eh, en humanos eh
33:19también eh pues los estos estos
33:24complejos de istocompatibilidad se
33:25pueden conocer como los humanos agents o
33:28los HL.
33:30Eh, entonces, independientemente cuál
33:33sea su nombre, el complejo principal eh
33:35hisocompatibilidad es importante para
33:37este proceso de reconocimiento de
33:40antígenos, principalmente de los
33:41linfocitos T. Sin ese complejo principal
33:44de hisoccompatibilidad va a ser muy
33:46difícil que se generen anticuerpos
33:48contra potenciales patógenos y que no
33:49haya una respuesta inmune adaptativa.
33:53Eh, y es y no nada más adaptativa antre
33:56patógenos, sino por ejemplo también para
33:58eh para reconocer células tumorales y
34:02pues poder bloquear la aparición del
34:04cáncer.
34:06De aquí eh hemos mencionado eh que
34:09tenemos el sistema principal de el
34:11complejo principal de estocompatibilidad
34:13de clase uno y de clase dos. Para
34:15hablar, por ejemplo, del clase uno, eh
34:18este tipo de proteínas se expresan en
34:20todas las células que tienen núcleo. Eh
34:23van ayudar a la presentación de péptidos
34:25endógenos, ya sea decíamos como eh
34:28péptidos intracelulares o péptidos
34:30virales para activar a los linfocitos T
34:33citotóxicos, es decir, los linfocitos
34:35TCD8 positivos.
34:37Por otro lado, el complejo principal de
34:40hisocompatibilidad clase dos se va a
34:43encontrar expresado principalmente en
34:45células presentadoras de antígenos, es
34:47decir, macrófagos, eh, o sea, monocitos
34:50macrófagos, células dendríticas, eh
34:53neutrófilos y células B.
34:56Estas van a ayudar a la presentación de
34:58peptidos exógenos como bacterias o
35:01antígenos extracelulares hacia los
35:03linfocitos T de ayuda, T cooperadores o
35:05los TCD4 positivos. Son los es el mismo
35:07tipo de linfocito.
35:09Eh, también tenemos el complejo de
35:11histocompatibilidad de clase 3, que este
35:14va a codificar para componentes del
35:16sistema del complemento que ya
35:17mencionamos previamente y las citinas.
35:21las citocinas que van a participar en la
35:23respuesta inmune, tanto innata como
35:25adaptativa. Entonces, eh el complejo
35:29principal
35:31existe pues en todas las en todas las
35:33personas, pero presentan una gran
35:35diversidad de eh de alelos a través de
35:38entre la población. Eh, entonces digamos
35:41que es justamente por estas diferencias
35:44en el en las secuencias o en la pues en
35:47las variantes, ¿no?, del complejo
35:49principal de estocompatibilidad, que por
35:51ejemplo puede haber eh complicaciones o
35:54dificultades para cuando hablamos de
35:56compatibilidad en trasplantes de
35:58órganos. Entonces también eh cuando se
36:01eh se ve justamente la afinidad entre un
36:03paciente y un receptor y un donador,
36:06pues se tiene que checar justamente esta
36:07afinidad al sistema eh al el complejo
36:10principal decompatibilidad, porque si no
36:13pues lo van a detectar como extraño y
36:14van a detectar y van a atacar atacar,
36:17perdón, eh al órgano al órgano que se
36:19está donando. también fallos
36:25alteraciones
36:27en estas isoformas del complejo
36:28principal de estocompatibilidad están
36:30asociados con el desarrollo de
36:32enfermedades autoinmunes, donde pues sin
36:34querer nuestras células inmunes
36:36reconocen eh lo propio como extraño,
36:41¿no? Entonces también estas diferencias
36:43en poblaciones puede explicar porque hay
36:45algunas personas que son más propensas a
36:47este tipo de enfermedades o pues también
36:49por ejemplo a a provocar alergias.
36:52E bueno, y por otro lado tenemos eh los
36:55anticuerpos o las inmunoglobulinas, que
36:57estas van a ser eh proteínas que van a
37:00ser producidas
37:02por eh exclusivamente por los linfocitos
37:05B y estas tienen la capacidad de
37:08reconocer directamente estructuras
37:10presentes en el antígeno y son altamente
37:12específicas y se producen después, o
37:15sea, de que hay una exposición con ese
37:17antígeno.
37:19pueden tener diferentes funciones. Una
37:22de ellas es neutralizar,
37:25neutralizar, por ejemplo, alguna toxina,
37:28alguna al patógeno para que no pueda
37:30infectar un virus, para que no pueda
37:32infectar una célula, pero también las
37:35inmunoglobulinas cumplen con una parte
37:37de señalización. Al final, e las
37:39inmunoglobulinas también pueden
37:40interaccionar con las células inmunes y
37:43ayudar a propagar esta respuesta
37:45inflamatoria o de activación ante la
37:47presencia de un patógeno. E
37:51ayudan también así como para marcar una
37:54célula cancerosa, como para decir, "Este
37:55es un agente extraño, vayan linfocitos
37:57citotóxicos o células NK para matarlos,
37:59¿no? De esto tenemos diferentes tipos de
38:04las los perdón, los linfocitos B pueden
38:07producir diferentes isotipos de
38:09inmunoglobulinas. Los mayoritarios son
38:12las Igas Igd inmunoglobulinas, IGA, Igd,
38:17Igm.
38:19Eh, estas van a partir también de e
38:22pues de clústeres de genes específicos
38:26que le van a dar, sí, esta estructura a
38:28las regiones eh conservadas, pero
38:31también eh como parte deseamos de este
38:33proceso de rearreglo genético al azar,
38:35pues se van a producir las regiones
38:37variables. Esto lo vamos a ver en la en
38:39la siguiente unidad cuando hablemos del
38:40tema de de los anticuerpos. Ahorita lo
38:42que quiero que se lleven es que tenemos,
38:44o sea, los linfocitos B pueden producir
38:46diferentes tipos de inmunoglobulinas que
38:47van a tener diferentes tamaños, van a
38:50estar presentes o se van a producir en
38:52diferentes
38:54condiciones o etapas de la enfermedad.
38:57eh y también tienen un tiempo de vida
38:59media eh más grande. Por ejemplo, los
39:01linfocitos, perdón, las
39:03inmunoglobulinas, las IGGs eh si se
39:06fijan acá en la tabla tienen un tiempo
39:07de vida media de 23 días y de hecho son
39:11justamente este tipo de inmunoglobulinas
39:13las que se utilizan cuando hablamos de
39:15la producción de anticuerpos
39:16monoclonales, porque son las que tienen
39:18un mayor tiempo de duración en el
39:20organismo. Este tipo de inmunoglobulinas
39:22están involucradas ya en una respuesta
39:26eh ya madura de la respuesta inmune,
39:28donde ya son altamente específicas
39:30contra el patógeno. Eh, e incluso pues
39:32tienen que ver, o sea, son estos
39:34anticuerpos de memoria que se presentan
39:35ante ante diferentes enfermedades.
39:41En esta figura se integra todos los
39:44componentes que hemos visto de, o sea,
39:48el cómo se integra la inmunidad,
39:52la inmunidad inata con la inmunidad
39:54adaptativa cuando uno eh pues se expone,
39:58digamos, contra un microbio, un
39:59potencial agente patógeno. En el lado
40:02correspondiente a la inmunidad inata, se
40:04presenta eh la respuesta inmediata del
40:07organismo frente a cualquier señal de
40:09peligro. Si se fijan, esta respuesta
40:11ocurre en el lapso de minutos u horas y
40:14no necesariamente requiere exposiciones
40:17previas ante ese potencial patógeno
40:21eh para que se puedan activar. Su
40:24reconocimiento no es específico para una
40:26molécula concreta, sino que se basa en
40:29patrones generales conservados o los
40:31PPRs que decíamos, perdón, PRRs que
40:34suelen encontrarse en microorganismos o
40:36en tejidos dañados. Entonces, las
40:39células van a eh las células que van a
40:42ejecutar esta respuesta van a ser
40:44principalmente macrófagos, neutrófilos y
40:47células dendríticas apoyadas por
40:49moléculas solubles, decemos como citinas
40:51y el sistema del complemento. El
40:53resultado de esta activación va a ser la
40:56inflamación, la fagocitosis y la
40:58contención inicial del agente extraño.
41:03Este sistema, el sistema inmune innato
41:06actuará siempre de la misma manera
41:08frente a estímulos similares y no va a
41:10generar memoria inmunológica.
41:13Por otro lado, el tenemos la inmunidad
41:16adaptativa donde se muestra una
41:18respuesta mucho más lenta, ¿no? En el
41:20lapso de días.
41:22tarda varios días en desarrollarse
41:24porque va a depender de procesos de
41:26activación celular, expansión clonal,
41:30diferenciación y también aquí agreguemos
41:32que dentro de esta diferenciación hay
41:33rearreglos genéticos.
41:36Eh, y bueno, a pesar de que lleva más
41:38tiempo, esta respuesta es altamente
41:40específica. Ya hacemos ya que los
41:42linfocitos B eh poseen receptores únicos
41:45generados por la recombinación genética,
41:47capaces de reconocer eh antígenos y
41:51epítopos concretos.
41:53de como resultado de la inmunidad
41:55adaptativa se van a producir dos efectos
41:57principales. La inmunidad humoral, que
42:00esta va a estar mediada por los
42:02anticuerpos secretados por los
42:04linfocitos B diferenciados en células
42:07plasmáticas
42:09y la inmunidad celular mediada por los
42:11linfocitos T que van a coordinar la
42:14respuesta o van a ayudar a destruir
42:17células infectadas.
42:19A diferencia de la eh del sistema inmune
42:21innato, el sistema inmune adaptativo sí
42:23desarrolla memoria, lo que permite una
42:26respuesta más rápida e intensa ante
42:28exposiciones posteriores hacia el mismo
42:30antígeno.
42:32Eh, entonces
42:35eh
42:38aquí pues es un puente, ¿no? La
42:40inmunidad innata va a funcionar como la
42:44barrera inicial o esta activación que
42:46eventualmente dará lugar a la activación
42:48del sistema inmune adaptativo.
42:53En esta figura se muestra el desarrollo
42:56eh completo de una de la respuesta
42:57inmune adaptativa.
42:59Aquí cuando un antígeno entra en el
43:02organismo y que recordemos que este
43:04puede ser un microorganismo, una
43:06proteína extraña o pues en el caso de
43:08nuestro curso pues una proteína
43:11terapéutica.
43:13Eh, el antígeno es captado por las
43:15células del sistema inmuninato. Estas
43:17células lo van a internalizar por
43:19fagocitosis o endocitosis, lo van a
43:21degradar en fragmentos peptídicos.
43:23Luego, estas células que ya procesaron
43:25el antígeno van a migrar hacia órganos
43:28eh linfoides como los ganglios o el
43:31vaso.
43:33Y aquí el antígeno procesado se presenta
43:36con el uso de las moléculas del complejo
43:38principal de estocompatibilidad a los
43:40linfocitos T vírgenes o ingenuos naiv,
43:44como luego se se menciona aquí. De
43:46hecho, así viene la figura. Una vez en
43:49el ganglio, comienza la fase de
43:50reconocimiento y la activación
43:52linfocitaria.
43:53Los linfocitos T que procén receptores
43:55capaces de reconocer específicamente a a
43:59este péptido presentado en el complejo
44:02principal de estocompatibilidad, se van
44:04a activar.
44:06Pero además de eh para que ocurra esta
44:08activación deben estar presentes señales
44:10coestimuladoras como eh citinas.
44:14Cuando la activación ocurre
44:15correctamente, los linfocitos T van a
44:18proliferar
44:20eh cuando hablamos de este proceso de
44:22expansión clonal y se van a diferenciar
44:24en subpoblaciones
44:26como las células T cooperadoras o o las
44:29CD4 positivas o las células T
44:31citotóxicas o CD8 positivas.
44:35En paralelo, eh los linfocitos B van a
44:38reconocer también al antígeno, ya sea eh
44:40en su forma nativa, o sea, de que ellos
44:42mismos reconozcan al antígeno o también
44:44puede ser eh que se propague la
44:46respuesta eh con ayuda de los eh de los
44:49linfocitos tecooperadores.
44:52Tras esta activación se produce la
44:54expansión clonal con una de los
44:56linfocitos B con un aumento marcado en
44:58el número de células específicas
45:01contra el antígeno.
45:04Y si se fijan, pues aquí todo este
45:06proceso pues lleva un orden de pues de
45:08días. Si esto explica, o sea, por qué la
45:12respuesta inmuneadaptativa tarda varias
45:14días, varios días. Inicialmente existen
45:17muy pocos linfocitos capaces de
45:19reconocer a una a un antígeno, un
45:21patógeno determinado, por lo que deben
45:24de multiplicarse antes de que el efecto
45:25sea, digamos, clínicamente visible, o
45:28sea, que el sistema inmune sea capaz de
45:30combatir esa exposición.
45:33Luego va a ocurrir eh ya que llegamos a
45:35ese pico eh va a ocurrir la
45:38diferenciación funcional. En este caso,
45:40los linfocitos T se van a convertir en
45:43células efectoras que van a secretar
45:45citosinas o destruir células infectadas.
45:48Y por su parte, los linfocitos B se van
45:51a transformar en células plasmáticas
45:54o células hipersecretoras
45:56de anticuerpos.
45:58Estos anticuerpos van a estar presentes
46:00en la sangre y se van a unir
46:03eh específicamente al antígeno para
46:05neutralizarlo o facilitar su
46:07eliminación.
46:08Una vez que el antígeno ha sido
46:10eliminado, la mayoría de las células eh
46:12efectoras de las células inmunes que
46:14están eh hiperactivadas, digamos, van a
46:17morir por apoptosis y esto se hace como
46:19un sistema de control para evitar una
46:21activación innecesaria prolongada. O
46:23sea, ¿para qué va a estar eh? O sea,
46:25porque al final toda esta respuesta
46:28inmune, decíamos, pues hay liberación de
46:29hist, hay inflamación, o sea, en general
46:33todo esto se traduce en un malestar eh
46:35corporal, entonces pues no tiene caso
46:37que pues es eh genera un estrés, ¿no?
46:40Entonces, si el cuerpo se está expuesto
46:42a ese estrés cuando ya no está el
46:43patógeno, pues es algo que se tiene que
46:45controlar.
46:46Eh, sin embargo, esto no significa eh
46:49que todas las células inmunes que ya se
46:51adaptaron a ese patógeno se eliminen.
46:54Una eh una fracción de estas se va a
46:57persistir como células de memoria que
46:59van a responder más rápido y con mayor
47:02intensidad ante una exposición posterior
47:04al mismo antígeno. Estas estas células
47:07de memoria usualmente pues se van a
47:11van a quedar de forma dormida o latente
47:14en los ganglios linfáticos o en el vaso.
47:20Y bien, ya que hemos visto cómo es que
47:22el sistema inmune se activa como una
47:25respuesta a un agente extraño, pues
47:27ahora lo que nos toca analizar es pues
47:29es, o sea, es comprender cómo es que un
47:33biofarmacéutico, una proteína
47:34terapéutica, pues, que originalmente
47:36está diseñada para tratar una
47:37enfermedad, es capaz de desencadenar
47:40todas estas respuestas eh que decíamos
47:42pues principalmente se van a traducir en
47:44la formación de hadas o antígenos contra
47:47el fármaco, antidrog, antibodies.
47:50E aquí, bueno, esto ya eh se han
47:53descrito una serie eh de factores que
47:55van a a determinar o aumentar la
47:58probabilidad de que se eh se genere esta
47:59respuesta inmunogénica. Eh, aquí pues
48:02también vale la pena mencionar que eh
48:05algunas e
48:08algunos de estos factores están
48:10relacionados con el producto, otros con
48:12el proceso y otros con eh pues las
48:15características inertes del propio
48:17paciente. Hay cosas incluso pues que no
48:19se pueden controlar o que incluso no se
48:20saben hasta el momento.
48:23Aquí pues es una suma de factores lo que
48:25va a determinar que el que una proteína
48:29terapéutica sea inmunogénica o no. Y
48:32pero si es importante que identifiquemos
48:34adecuadamente cuáles son estos factores,
48:36cuáles son aquellos que sí tal vez se
48:38pueden controlar y ya sea desde la parte
48:41del diseño o del proceso de producción y
48:43purificación, pues para reducir la eh la
48:47frecuencia de estas reacciones
48:48inmunogénicas.
48:50Entonces, una de las e
48:53de las de los factores que van a influir
48:56en la inmunogenicidad, pues sí hay
48:58diferencias o variaciones en la
49:00secuencia eh principalmente de
49:01aminoácidos y su grado. Esto quiere
49:04decir el grado de similitud que tenga
49:06una proteína terapéutica con una
49:08proteína eh exógena,
49:12perdón, endógena. Eh, cuanto mayor sea
49:14esta extrañeza, o sea, mientras más
49:16diferente sea una proteína eh a nivel de
49:20secuencia o a nivel estructural, mayor
49:22va a ser la probabilidad de que existan
49:24epítopos que puedan ser eh reconocidos
49:28como no propios por el sistema inmune.
49:31Esto explica pues el por qué
49:34los primeros bioterapéuticos que eran de
49:37origen animal pues generaban una
49:38respuesta eh inmune y en este caso estos
49:42anticuerpos casi siempre eran
49:43neutralizantes.
49:46La introducción de proteínas
49:47recombinantes produjo significativamente
49:49este problema, pero no lo ha eliminado
49:51por completo. También más adelante vamos
49:53a ver que hay algunos casos eh de
49:55proteínas eh terapéuticas
49:59que pues intencionalmente son
50:01diferentes, ¿no? O sea, que tienen
50:02modificaciones que se por ejemplo que se
50:04les eliminan regiones o dominios a una
50:07proteína para cambiar sus propiedades
50:09fármacocinéticas.
50:11Eh,
50:12pero pues esto pues va a tener como
50:13consecuencia pues que ya no se va a
50:15parecer tanto a la proteína endógena,
50:16entonces aumenta la probabilidad de
50:18inmunogenicidad.
50:20O por ejemplo, en el caso de los
50:21anticuerpos eh monoclonales, en un
50:24inicio estos se producían por
50:25tecnologías eh de hibridomas
50:28a partir de células murinas, es decir,
50:30eran anticuerpos de ratón, producidos
50:32por biotecnología, pero eran de ratón.
50:35Eh, entonces, pues ya conforme fue
50:37avanzando eh la comprensión de la
50:39estructura de este tipo de moléculas
50:41complejas, las inmunoglobulinas, ya eh
50:44pues ya se ha podido jugar con la
50:46secuencia para irlas haciendo eh pues
50:48cada vez más parecidas a las humanas. De
50:51los pasamos de los anticuerpos murinos a
50:53los quiméricos, a los humanizados o a
50:56los completamente humanos.
50:59Eh, luego tenemos las modificaciones
51:03postraduccionales. Eh, entre ellas pues
51:05la más importante es la glicosilación,
51:08ya que los patrones de carbohidratos
51:09dependen del sistema celular, pues, que
51:11se utiliza para producir el
51:13biofarmacéutico.
51:16Por ejemplo, hay glicosilaciones no
51:19humanas
51:20que pueden ser altamente inmunogénicas,
51:24principalmente pues las que vienen de
51:25organismos que filogenéticamente están
51:27muy lejanos a los humanos, como pueden
51:30ser eh levaduras o células vegetales.
51:34También tenemos diferencias
51:39o modificación, cambios químicos,
51:42decíamos como la oxidación o la
51:44desamidación, que mencionábamos que pues
51:46cuando se desaminan ciertos aminoácidos,
51:49esto puede cambiar por completo la
51:51identidad de la proteína, ¿no? Esto pues
51:53también puede generar nuevos epítopos
51:56que no existen en la proteína nativa,
52:00y que pues van a van a ser
52:02potencialmente inmunogénicos.
52:04Este tipo de
52:07alteraciones, pues decíamos que pueden
52:09producirse durante el cultivo celular,
52:11el procesamiento downstam, ¿no? La
52:12purificación o durante el
52:14almacenamiento.
52:17Eh, tenemos también impurezas eh
52:19relacionadas con el proceso, por
52:21ejemplo, proteínas de la célula huésped,
52:23ADN residual, fragmentos de proteína
52:26degradada, endotoxinas bacterianas,
52:28lipopolisacrido. Todos estos pueden
52:30ayudar a potenciar la respuesta
52:32inmunológica. Eh, entonces, pues de aquí
52:35que sea muy importante eh, controlar muy
52:38bien el proceso de purificación, porque
52:39a veces puede presentarse una
52:42inmunogenicidad
52:43hacia un biofarmacéutico, pero no por la
52:46proteína en sí, sino porque por la
52:48presencia eh de contaminantes.
52:52Luego tenemos e
52:55factores relacionados con la
52:56formulación, la composición del bufer,
52:58la fuerza iónica, la presencia de
53:00agentes estabilizantes o no, azúcares
53:03protectores, todo esto ya lo vimos en el
53:04tema pasado, van a determinar la
53:07estabilidad de la proteína y la
53:08tendencia principalmente a agregarse.
53:14ciclos de congelación o descongelación,
53:16la exposición a la luz o el
53:17almacenamiento a temperatura inadecuada
53:19pueden incrementar la degradación y
53:21también por ende la inmunogenicidad.
53:26Eh, de aquí eh resalta enormemente pues
53:29la agregación de proteínas. Este sea
53:31probablemente el factor más importante
53:33de todos para influir en la
53:36inmunogenicidad.
53:38Los agregados pues se entiende como
53:41complejos multivalentes o multiunidades,
53:45perdón, copias múltiples de la misma
53:47proteína, ¿no? Y en este caso pues de un
53:50potencial epítopo o antígeno. Esta
53:52repetición va a favorecer el
53:54entrecruzamiento de receptores con los
53:56linfocitos B y puede activar las células
53:58incluso con participación de los
54:00linfocitos T.
54:02Además, los agregados se van a comportar
54:05como partículas extrañas que van a ser
54:07fácilmente fagocitables por las células
54:09dendríticas y los macrófagos, lo que va
54:11a aumentar la probabilidad de
54:13presentación de antígeno y que se active
54:15en consecuencia el sistema inmunológico,
54:18¿no? Entonces, aquí esto es algo muy
54:21importante, o sea, de por qué la
54:22formulación influye mucho
54:25eh y pues la estabilidad de la proteína.
54:27Una proteína agregada es casi seguro que
54:30vaya a ser inmunogénica y esto es algo
54:31que se debe eh se debe de evitar y pues
54:34se puede prevenir en muchos casos. Luego
54:36tenemos la vía de administración.
54:39Este factor es relevante porque la
54:41administración subcutánea o la
54:43intramuscular
54:45eh pues es un método invasivo donde pues
54:47se genera un daño al tejido y favorece
54:50una mayor exposición de del antígeno a
54:53células dendríticas locales. Ya les
54:55había comentado que las células
54:56dendríticas suelen estar, por ejemplo,
54:58en varias capas de la piel y suele
55:00asociarse con eh mayor inmunogenicidad
55:03que otras vías de administración como la
55:05intravenosa.
55:08Eh, de aquí, por ejemplo, que ahorita lo
55:11vamos a ver en otra tabla, eh, la
55:14vía de administración por concepto más
55:18inmunogénica es la subcutánea.
55:21Luego tenemos la dosis.
55:23[carraspeo]
55:23Cuando un fármaco, un biofarmacéutico se
55:25administra desde el punto de vista
55:27inmunológico, el organismo pues sí lo
55:29puede eh interpretar como un antígeno eh
55:34soluble. O sea, puede ser que haya eh
55:37pues cierto estímulo del sistema inmune,
55:40pero eh pues la dosis va a determinar
55:43qué tantas células
55:45van a ser capaces de reconocerlo, van a
55:47ser capaces de presentar el antígeno,
55:49cuántos linfocitos se van a activar y
55:51durante cuánto tiempo se van se va a
55:53mantener la estimulación. Entonces, si
55:56hay más moléculas circulando, pues va a
55:58aumentar la probabilidad de presentar
56:00una respuesta eh inmunogénica, aunque
56:03bueno, esto no es exclusivo, o sea,
56:05solamente es un factor que influye.
56:07Proteínas, por ejemplo, que son muy eh
56:09diferentes a moléculas endógenas, aunque
56:12sea con una dosis, a veces con esa dosis
56:14baja es suficiente para eh activar la
56:17respuesta inmune. Eh, pero bueno, eso
56:19eso es un factor.
56:21Eh, luego tenemos la duración del
56:23tratamiento. exposiciones crónicas o
56:26repetidas van a aumentar la probabilidad
56:28de la activación de del sistema inmune y
56:31la generación de memoria.
56:33Eh, entonces
56:36pues si esto es un esto pues es casi
56:38casi obvio, ¿no? Entonces aquí pues la
56:40suma de factores. De nuevo, si hay si
56:43tenemos una proteína que va a ser muy
56:45diferente a una proteína endógena,
56:47mientras más tiempo la administremos,
56:48pues mayor prob y y mayor sea la dosis,
56:51pues mayor probabilidad eh va a haber de
56:54eh de que se presente una respuesta
56:56inmune.
56:58Luego aquí se indica las técnicas
57:00analíticas como tal. Las técnicas
57:02analíticas no cambian la
57:04inmunogenicidad,
57:05pero si cambian la forma en la que se
57:07observa y se reporta.
57:09Eh, esto es algo más técnico, ¿no? Y
57:13hace mención a que la medición de la
57:14inmunogenicidad es un problema eh
57:17analítico y que va a depender de la
57:19sensibilidad, la especificidad, los
57:22límites de límites de detección y los
57:25formatos en las que se realizan estos
57:27ensayos. Entonces, cuando se evalúa
57:31generalmente la inmunogenicidad hacia un
57:33biofármaco, eh lo que realmente se mide
57:37no es la respuesta inmune, sino la
57:38presencia de anticuerpos. Entonces,
57:41estos anticuerpos deben detectarse
57:42mediante técnicas inmunoestoquímicas
57:44como ela eh radoinmunoensayos o ensayos
57:47celulares.
57:49Cada, o sea, todas estas son técnicas
57:51diferentes que tienen una capacidad
57:54diferente para detectar anticuerpos, ya
57:56sea a bajas concentraciones o con baja
57:58afinidad o, o sea, aquí puede
58:03haber razones por las que falle la
58:05detección de esos anticuerpos. Entonces,
58:08las técnicas que se utilicen para
58:11detectar los anticuerpos, pues va a
58:13condicionar pues cómo se clasifica la
58:16inmunogenicidad. O sea, lo que voy es
58:17que eh
58:20en muchos casos el hecho de que una
58:22técnica falle en detectar
58:26la presencia de anticuerpos contra
58:27fármaco, eso no necesariamente significa
58:30que no se hayan presentado. Eh, aquí
58:33también pues eh la pericia de las
58:36personas que hacen los análisis y de
58:37cómo se diseñan estos experimentos
58:39también puede influir eh por ejemplo
58:43hacia el otro lado, ¿no? ¿Qué pasa si
58:46uno administra una proteína humana en
58:49las pruebas preclínicas en animales y se
58:51observan anticuerpos contra esa
58:54proteína? O sea, obviamente es muy
58:56probable que el animal esté degenerando
58:59anticuerpos contra una proteína humana
59:01porque es una proteína de una especie
59:02diferente y esto no necesariamente
59:04significa que vaya a presentarse esa
59:06inmunogenicidad una vez que se
59:08administren humanos. Entonces, eh pues
59:10es importante hacer un seguimiento y un
59:13una detección eh apropiada eh de los
59:17anticuerpos contra fármacos. Entonces,
59:19también deberíamos de ser capaces de
59:20discriminar entre estos anticuerpos si
59:23son capaces de abatir eh el efecto del
59:27fármaco, solamente eh tiene que ver con
59:30cambio en las propiedades
59:30farmacocinéticas, o sea, cuáles van a
59:32ser las consecuencias de esos
59:33anticuerpos.
59:37Y bueno, aquí en esta figura solamente
59:39les quiero eh resaltar las diferencias
59:41que se pueden observar en los patrones
59:43de glicosilación dependiendo del sistema
59:46de expresión eh que se utilice.
59:49Aquí, bueno, creo que ya lo habíamos lo
59:51habíamos mencionado,
59:53pero eh decíamos que las e las
59:57glicosaciones que suele que suelen hacer
59:59las levaduras son eh muy ramificadas,
1:00:02bastante largas, o sea, con muchos
1:00:03residuos eh y principalmente eh de
1:00:06manosa. Entonces, pues nuestro cuerpo
1:00:10como parte de estos receptores tipo tol,
1:00:12estos componentes moleculares que ayudan
1:00:14a censar agentes extraños, eh, pues
1:00:16encuentran justamente este tipo de eh de
1:00:20moléculas, ¿no? O las células vegetales
1:00:23que suelen tener muchos residuos eh
1:00:26digamos de de gilosa o de galactosa que
1:00:29no necesariamente van a estar presentes
1:00:31en las glicos de mamífero. También nada
1:00:35más como dato se dice que las células,
1:00:38las glicosilaciones que hacen las
1:00:39células de insecto suelen ser más como
1:00:41glicosilaciones truncas, eh, es como
1:00:45glicosilaciones más pequeñas, no muy
1:00:47complejas, pero que también el hecho que
1:00:49no sean complejas no significa que no
1:00:51vayan a ser inmunogénicas. Eh, aquí ya
1:00:54también hemos mencionado que la que las
1:00:56glicosilaciones van a influir en la
1:00:59afinidad que tenga una proteína hacer
1:01:00los receptores, pero eh más enfocado a a
1:01:03la aplicación al tema de
1:01:04inmunogenicidad, pues van a influir en
1:01:06la solubilidad, en la capacidad también
1:01:09de eh de agregación que pudiera tener
1:01:11una proteína o no. Entonces, eso es eso
1:01:13es un punto eh importante al momento de
1:01:16seleccionar
1:01:17la plataforma para expresar un
1:01:19biofarmacéutico.
1:01:20Eh, se tiene que evaluar como si esa
1:01:23proteína tiene modificaciones
1:01:25postraduccionales, si va a tener
1:01:26glicosilaciones, qué tan diferentes van
1:01:28a ser esas glicosilaciones dependiendo
1:01:30del sistema biológico que se utilice y
1:01:32cuáles van a ser las consecuencias de
1:01:34esas glicosilaciones eh en la eficacia y
1:01:37en la seguridad del producto, ¿no? y en
1:01:38uno de y en este caso pues va a ser
1:01:40hacia la probabilidad de generar una
1:01:42respuesta inmunogénica.
1:01:47Y bueno, en esta tabla se resumen eh
1:01:49pues los factores que ya mencionamos de
1:01:51cómo pueden influir en la
1:01:53inmunogenicidad. Y bueno, también me
1:01:55faltó eh mencionar eh la parte de pues
1:01:59de las cuestiones inherentes en el
1:02:01paciente, la genética eh especialmente
1:02:06eh pues bueno, ya decíamos que hay
1:02:07personas que pueden tener diferencias en
1:02:10el complejo principal de
1:02:11hiscompatibilidad.
1:02:13También el estado de salud pues va puede
1:02:16influir en la en la aparición de una
1:02:18respuesta inmunológica. Por ejemplo, si
1:02:20se está cursando una enfermedad eh
1:02:22inflamatoria.
1:02:24o una infección al mismo tiempo que se
1:02:25administra el biofarmacéutico, pues esto
1:02:27puede aumentar la probabilidad de
1:02:29inmunogenicidad. o por el contrario, si
1:02:31un paciente está bajo un tratamiento
1:02:35inmunosupresor,
1:02:36eh pues eso también va a determinar si
1:02:39se presenta o no una respuesta inmune. O
1:02:40sea, si está apagado el sistema inmune,
1:02:42pues la pues va eh por una
1:02:44inmunosupresión
1:02:45va a haber una menor probabilidad de que
1:02:48se genere una respuesta inmune, pero
1:02:49¿qué pasa si el paciente deja de recibir
1:02:51esa esa inmunosupresión y sigue
1:02:55administrándose medicamentos? Esto
1:02:56podría explicar por qué en un punto sí y
1:02:59en otro no sí se presenta la la
1:03:02inmunogenicidad.
1:03:03Eh, también pues decíamos hay otros
1:03:05factores inherentes en el paciente que
1:03:07tengan que ver con eh bueno, sí hay
1:03:09personas que son más propensas a
1:03:11presentar alergias o son más sensibles
1:03:13ante ciertas eh enfermedades
1:03:15inflamatorias o infecciosas.
1:03:22Y bueno, un otra parte eh importante al
1:03:25momento de evaluar la inmunogenicidad,
1:03:27pues es determinar, ya lo había
1:03:28mencionado, qué eh qué tipo de
1:03:31anticuerpos se van a se van a se van a
1:03:34generar en esta respuesta inmune, o sea,
1:03:36digamos que ya no lo pudimos evitar, ya
1:03:37están los anticuerpos todavía, pues no
1:03:39necesariamente significa que ya el
1:03:41medicamento no vaya a servir. Eh, es
1:03:44importante pues discernir qué tipo de
1:03:48anticuerpos son. Eh, y no me refiero al
1:03:50isotipo, sino al tipo de efecto que van
1:03:52a generar. Eh, de eh con respecto a
1:03:55esto, eh pues las consecuencias pueden
1:03:57ser que se generen eh anticuerpos no
1:04:00neutralizantes, anticuerpos
1:04:01neutralizantes
1:04:03o que incluso haya anticuerpos que
1:04:06tengan una reacción cruzada con las
1:04:08proteínas endógenas.
1:04:10Los anticuerpos no neutralizantes van a
1:04:12reconocer al medicamento, al
1:04:13biofarmacéutico en cuestión, pero no
1:04:15necesariamente van a interferir con su
1:04:17sitio activo.
1:04:19Sin embargo, sí pueden eh modificar su
1:04:21farmacocinética. Ya habíamos mencionado
1:04:24eh al momento de de de discutir las
1:04:27propiedades farmacológicas,
1:04:29eh decíamos que mientras más grande es
1:04:31una molécula, va a ser más difícil que
1:04:33pase a través de barreras biológicas,
1:04:35membranas celulares y que por ende
1:04:37llegue a su sitio de acción. Eh, incluso
1:04:40también mencionábamos que como una
1:04:42estrategia para alterar las propiedades
1:04:44farmacocinéticas de algunos de algunos
1:04:46biofarmacéuticos, pues era eh
1:04:48fusionarlas, por ejemplo, con moléculas
1:04:50de polietilen glicol o con alguna otra
1:04:52proteína,
1:04:54pues para alterar el tiempo de vida
1:04:55media. Entonces aquí el hecho de que se
1:04:58unan anticuerpos contra el fármaco, pues
1:05:01puede también estar contribuyendo de
1:05:02esta manera. La formación de complejos
1:05:05inmunes pueden eh favorecer eh el
1:05:08aclaramiento, disminuir la exposición
1:05:10sistémica o en determinadas
1:05:12circunstancias eh pues lo opuesto. Ahí
1:05:15habría que ver cuáles son las
1:05:17consecuencias, o sea, pero no
1:05:18necesariamente van a abatir el efecto
1:05:19estos anticuerpos no van a abatir el
1:05:21efecto del medicamento, solo las
1:05:23propiedades farmacocinéticas.
1:05:25Luego tenemos los anticuerpos
1:05:26neutralizantes. Estos pues como su
1:05:28nombre lo dice, neutralizan. sí van a
1:05:30interferir con la actividad biológica,
1:05:32ya sea porque eh bloquean pues la región
1:05:35funcional del medicamento, ya sea que
1:05:37impidan la unión al receptor o
1:05:39interferir en la actividad enzimática.
1:05:42Estos eh pues son importantes desde el
1:05:44punto de vista clínico, pues porque o
1:05:46sea, su presencia va a generar una
1:05:48pérdida directa de la eficacia del
1:05:50medicamento.
1:05:52Luego tenemos eh los anticuerpos, que
1:05:56puede ser que sean eh que sean
1:05:58neutralizantes o no, pero que eh sean
1:06:03además capaces de producirse de perdón,
1:06:06de unirse a la proteína endógena
1:06:09relacionada. eh que hay una reactividad
1:06:11cruzada. Este tipo de reactividad
1:06:14cruzada puede tener consecuencias mucho
1:06:15más graves porque van a neutralizar una
1:06:18función eh fisiológica normal. Hm.
1:06:21Digamos, si por por mencionar un
1:06:23ejemplo, los pacientes con diabetes tipo
1:06:262, eh donde o sea, hay pacientes con
1:06:29diabetes tipo 2 que todavía producen
1:06:32insulina por sí, o sea, endógena, pero
1:06:36eh pues tienen este cuadro de
1:06:37resistencia a la insulina. Este, y en
1:06:40muchos casos, eh, los pacientes reciben
1:06:43insulina exógena,
1:06:46eh, pero todavía ellos la producen.
1:06:49Entonces, ¿qué pasa si se si al momento
1:06:52de administrar una una un análogo de
1:06:55insulina, una insulina recombinante, se
1:06:57generan anticuerpos que además son
1:07:00capaces también de neutralizar
1:07:02eh de neutralizar la a la insulina
1:07:05endógena, pues ya no va a haber efecto
1:07:06ni de una ni de otra. Entonces, esto
1:07:08pues eh cómo vamos a decirle al cuerpo
1:07:11que se le olvide que no debe de atacar
1:07:14una proteína propia, ¿no? Entonces, esto
1:07:16por en ese sentido son bastante bastante
1:07:18preocupantes.
1:07:20Eh, y bueno, también es importante
1:07:22resaltar que eh estos anticuerpos eh se
1:07:26van a asociar a tipos de respuesta
1:07:28inmune distintas.
1:07:30Se puede presentar eh una respuesta tipo
1:07:33vacuna. Esta respuesta se va a generar
1:07:36cuando eh el biofarmacéutico actúa como
1:07:39un antígeno nuevo y que es administrado
1:07:42eh pues o muy pocas veces o en
1:07:44intervalos muy amplios. En este
1:07:47escenario van a predominar inicialmente
1:07:50anticuerpos del isotipo IgM que son van
1:07:53a ser de baja afinidad,
1:07:55eh donde eh pues se va a producir tras
1:07:59una activación primaria de los
1:08:00linfocitos B. Aquí la respuesta va a ser
1:08:03lenta, de menor magnitud y con un
1:08:05impacto clínico limitado, o sea, cuando
1:08:07es una sola exposición. Sin embargo, si
1:08:10se repite la exposición,
1:08:12aquí hay aumenta la probabilidad de que
1:08:15se generen eh células de memoria. En
1:08:18esta etapa cada, o sea, en este tipo de
1:08:19respuesta, cada nueva administración
1:08:21funciona como un refuerzo, produciendo
1:08:24una respuesta inmune más rápida e
1:08:26intensa. Por eso se habla como una
1:08:27respuesta tipo vacuna.
1:08:29Luego se pueden generar también
1:08:31respuestas por exposiciones crónicas y
1:08:33sostenidas.
1:08:35Eh, esta, por ejemplo, este tipo de
1:08:38respuesta se presenta en muchos
1:08:40tratamientos para enfermedades
1:08:42inflamatorias y favorece una respuesta
1:08:45adaptativa, pues más madura, más
1:08:47específica. Aquí van a predominar eh
1:08:50anticuerpos del isotipo IGG, que van a
1:08:52ser de alta afinidad.
1:08:54Los anticuerpos eh
1:08:58eh que suelen generarse en este tipo de
1:09:01respuestas suelen ser eh neutralizantes.
1:09:04Además, la memoria hace que una vez que
1:09:06sea establecida esta respuesta, los
1:09:08anticuerpos reaparezcan rápidamente tras
1:09:10nuevas dosis.
1:09:13Y luego tenemos también una respuesta de
1:09:16tipo alérgica que va a estar mediada
1:09:18principalmente por inmunoglobulinas. E
1:09:21esta respuesta en es común, o sea, es
1:09:24poco frecuente, pero es clínicamente
1:09:26relevante. O sea, aquí los efectos son
1:09:28muy drásticos. Estas respuestas pueden
1:09:30causar hipersensibilidad inmediata o
1:09:33anafilaxia, donde pues ya se puede ver
1:09:36comprometida la vida del paciente. Aquí
1:09:39eh
1:09:41se observan sobre todo cuando existen
1:09:42epítopos muy extraños eh o glicanos no
1:09:45humanos, o sea, o sea, cuando son
1:09:47proteínas muy muy diferentes a la
1:09:49humana.
1:09:50Eh, entonces, pues aquí podríamos decir
1:09:53que los anticuerpos hm no neutralizantes
1:09:57suelen corresponder a respuestas
1:09:59tempranas o moderadas, los
1:10:02neutralizantes a respuestas adaptativas,
1:10:04maduras y persistentes en tratamientos
1:10:07crónicos. Y podríamos también asociar
1:10:09los de reactividad cruzada a eh
1:10:14a cuadros eh alérgicos y generalmente
1:10:18cuando se hay una ruptura de la
1:10:19tolerancia hacia hacia una molécula muy
1:10:22muy ajena.
1:10:25Eh, entonces pues esto es algo que pues
1:10:26se tiene que discernir, ¿no? Ese tipo de
1:10:28anticuerpos y y bajo qué respuestas se
1:10:31producen.
1:10:36En esta tabla se resumen algunas de las
1:10:39consecuencias que se han reportado eh
1:10:41derivado de una respuesta inmunogénica
1:10:44ante eh diferentes biofarmacéuticos.
1:10:47Aquí, bueno, dice que no todos los
1:10:49anticuerpos contra el fármaco van a
1:10:50producir efectos clínicos, pero cuando
1:10:52lo hacen pueden comprometer seriamente
1:10:54el desempeño terapéutico eh del
1:10:56biofármaco. Entonces, pues sí, o sea,
1:10:59hay que hay que hay que ubicar qué tipo
1:11:02de respuesta, ¿no? Eh, decíamos, puede
1:11:04haber alteraciones en la
1:11:06farmacocinética. Esto ocurre cuando la
1:11:08proteína terapéutica forma complejos con
1:11:10los anticuerpos.
1:11:12Eh, y como consecuencia eh aumenta el
1:11:15aclaramiento sistémico, disminuye la
1:11:17vida media plasmática y se reducen las
1:11:19concentraciones éricas del medicamento.
1:11:21O también esos complejos
1:11:24eh anticuerpo fármaco pueden eh pues
1:11:28producirlo opuesto.
1:11:32Eh,
1:11:34luego tenemos la pérdida de eficacia.
1:11:38Esto ocurre cuando se generan
1:11:39anticuerpos neutralizantes.
1:11:41Eh, y esto decíamos ocurre porque eh eh
1:11:44se bloquea directamente la función
1:11:47biológica.
1:11:49Puede también haber efectos
1:11:50inmunológicos adversos. Los complejos
1:11:53fármaco anticuerpo pueden activar el
1:11:55complemento y desencadenar inflamación
1:11:57sistémica, lo que va a dar lugar a
1:12:00síntomas como fiebre, eh, urticaria,
1:12:03dolor en articulaciones o o otra
1:12:06enfermedad que se eh que se llama la
1:12:08enfermedad del suero, que es algo pues
1:12:11parecido, cuadros similares a el upus o
1:12:14la artritis.
1:12:16También pueden aparecer reacciones
1:12:18locales en el sitio de inyección y
1:12:20deseamos en casos más severos o más
1:12:22agudos, pues reacciones de
1:12:23hipersensibilidad o anafilaxis.
1:12:28Eh, deseamos también la reactividad
1:12:29cruzada con la proteína con la proteína
1:12:32endógena y esto pues va a causar efectos
1:12:35verdaderos de estados de deficiencia
1:12:38funcional de una proteína. Ahora, ahora
1:12:40sí que ya ni el ya el fármaco ya tampoco
1:12:43ni el fármaco ni las ni la proteína
1:12:45endógena van a funcionar.
1:12:51Esta figura que se muestra nos ayuda a
1:12:52visualizar la relación que existe entre
1:12:54la inmunogenicidad y la farmacocinética.
1:12:59Eh, aquí, bueno, independientemente de
1:13:01si son anticuerpos neutralizantes eh o
1:13:04no, que ya decíamos que pues cada uno de
1:13:06de estos va a tener un impacto eh sobre
1:13:09la seguridad y la eficacia del producto,
1:13:11eh pues también hay que evaluar esta
1:13:14parte de cuáles son las consecuencias de
1:13:17que se forme un complejo proteína eh
1:13:20anticuerpo. Entonces, decíamos que en
1:13:22muchos casos este complejo va a aumentar
1:13:25el aclaramiento o la eliminación del
1:13:27medicamento porque los complejos inmunes
1:13:29son retirados con mayor rapidez de la
1:13:31circulación. Cuando esto ocurre, eh, va
1:13:34a disminuir la exposición al fármaco y
1:13:38pues puede haber eh puede agravarse
1:13:40todavía más la pérdida de la actividad
1:13:42en el caso de que hubiera eh anticuerpos
1:13:45neutralizantes.
1:13:47Sin embargo, esto no siempre ocurre así.
1:13:49determinados complejos pueden presentar
1:13:51una eliminación más lenta que la
1:13:52proteína libre y producir un aumento de
1:13:54la exposición aparente.
1:13:57Eh, entonces hm aquí también va a
1:14:00influir si el anticuerpo es
1:14:03neutralizante o no. sio si es
1:14:05neutralizante, pues esto no
1:14:07necesariamente va a significar que vamos
1:14:09a tener más eh medicamento funcional o
1:14:12que pueda llegar a a ejercer un efecto
1:14:14eh porque pues va a estar va a estar
1:14:17inactivo, ¿no? Y en el caso de que sea
1:14:19un anticuerpo no neutralizante, pues esa
1:14:21disminución en la eliminación pues sí
1:14:23puede aumentar la el tiempo de
1:14:25exposición, aumentar la actividad y aquí
1:14:27pudieran presentarse efectos adversos.
1:14:31Y bueno, en la tabla de la derecha se
1:14:33muestran eh las tasas reportadas de
1:14:35inmunogenicidad para algunos para
1:14:39algunos medicamentos. Entonces, podemos
1:14:41ver que esto eh pues la la
1:14:43inmunogenicidad, la probabilidad de
1:14:45inmunogenicidad pues varía entre
1:14:46productos.
1:14:48Eh, y pues aquí también vale la pena
1:14:51mencionar el rango eh o el intervalo de
1:14:54de tasa de inmunogenicidad que se
1:14:56presenta con los anticuerpos
1:14:57monoclonales que puede de ir del 0 al
1:14:5989%. Pues este es un este es un
1:15:01intervalo bastante bastante grande, pero
1:15:04este está relacionado con eh decíamos la
1:15:08la el número de o más bien la presencia
1:15:11de eh anticuerpos murinos o de
1:15:14anticuerpos completamente humanos, ¿no?
1:15:16Entonces, pues si estamos hablando de
1:15:17anticuerpos murinos, pues hay una alta
1:15:19probabilidad, mientras que con los
1:15:21humanos pues la la probabilidad
1:15:22disminuye bastante.
1:15:27Y bueno, aquí en esta diapositiva se
1:15:29muestra una tabla donde se se desglosan
1:15:34los, bueno, las diferentes estrategias
1:15:36que se pueden utilizar para predecir o
1:15:39prevenir
1:15:41predecir y evaluar la inmunogenicidad y
1:15:43eventualmente pues esto nos puede ayudar
1:15:45a eh a diseñar eh moléculas eh menos
1:15:50inmunogénicas.
1:15:51Y esto lo podemos hacer en tres
1:15:53diferentes niveles, insílico, invitro o
1:15:56invivo. Entonces, hay diferentes eh
1:15:58herramientas que se pueden utilizar. Por
1:16:00ejemplo, eh pues los insílico, podemos
1:16:03decir que a partir de la secuencia de
1:16:04aminoácidos se pueden identificar
1:16:07péptidos con posibilidad de unirse al
1:16:09complejo principal de estocompatibilidad
1:16:11y que por ende eh sean potencialmente eh
1:16:15inmunogénicos, ¿no? Entonces, podemos
1:16:17comparar candidatos a fármacos o incluso
1:16:20modificar secuencias de manera
1:16:22intencional para eh desde la parte del
1:16:25diseño de, o sea, una vez que ya se ha
1:16:27identificado un hit, digamos, como parte
1:16:28del desarrollo de los leads, en el
1:16:30desarrollo farmacéutico, podemos diseñar
1:16:32moléculas que ya por ende eh podamos
1:16:35estimar que van a ser menos
1:16:36inmunogénicas.
1:16:38Eh, estas técnicas son eh
1:16:42son rápidas, relativamente económicas,
1:16:44pero pues a veces pueden fallar para
1:16:46predecir para predecir el riesgo, ¿no?
1:16:49Luego tenemos los ensayos invitro, donde
1:16:52aquí pues si ya se puede evaluar de
1:16:54forma más eh realógica,
1:16:59es decir, la capacidad de podemos, o
1:17:02sea, la captación y activación de las
1:17:03células dendríticas, qué tanto se puede
1:17:05unir una proteína a los complejos al
1:17:08complejo principalidad
1:17:10o que se que sea medir la eficiencia en
1:17:14la activación de linfocitos de
1:17:16linfocitos T.
1:17:17Eh,
1:17:20sin embargo, pues también estos sistemas
1:17:22pues son eh pues son muy sistemas
1:17:25biológicos muy simplificados. una placa
1:17:28de cultivo no siempre va a producir
1:17:29todas las interacciones inmunológicas
1:17:31que pueden ocurrir en un organismo vivo,
1:17:33¿no? Entonces, los modelos sin vivo, que
1:17:36aquí podemos utilizar animales
1:17:38convencionales, animales transgénicos o
1:17:41cuando está científicamente justificado,
1:17:43eh otros otros modelos, como decíamos
1:17:45primates eh no humanos. Aquí la ventaja
1:17:48que tienen estos sistemas es que pues
1:17:49estamos hablando de un organismo que
1:17:51tiene un sistema inmune completo. Eh,
1:17:54sin embargo, como ya lo había
1:17:56mencionado, pues existe el detalle de la
1:17:58inmunogenicidad dependiente de la
1:17:59especie. Entonces, el hecho de que
1:18:01veamos anticuerpos en un eh contra una
1:18:04proteína humana en un ratón, pues no
1:18:06necesariamente significa que eso vaya a
1:18:08ocurrir en humanos. Eh, entonces, pues
1:18:10al final eh todas estas técnicas van a
1:18:12tener sus precis contras. algunos, por
1:18:14ejemplo, en cuanto a eh la
1:18:17infraestructura, los costos, eh los
1:18:19riesgos que pudiera haber eh hacia los
1:18:23hacia los operadores, etcétera, ¿no?
1:18:26Entonces, aquí lo importante es que pues
1:18:29tratemos de utilizar el mayor número de
1:18:31herramientas pues para predecir de
1:18:34manera adecuada la inmunogenicidad y de
1:18:36nuevo también regresar a técnicas
1:18:38analíticas que sean lo suficientemente
1:18:41eh sensibles y confiables.
1:18:45Y bueno, ¿qué pasa cuando ya hemos
1:18:48detectado que un biofarmacéutico tiene,
1:18:51o sea, puede ser potencialmente
1:18:52inmunogénico o ya se ha presentado esa
1:18:55esa inmunogenicidad? Aquí podemos eh
1:18:57utilizar diferentes estrategias para
1:19:00reducirla o prevenirla, ¿no? Eh, podemos
1:19:03hacerlo, o sea, a nivel de diseño
1:19:06molecular, o sea, a nivel de eh pues de
1:19:09la cuestión eh productiva o de
1:19:11ingeniería o ya también eh pues de la
1:19:14presentación farmacéutica o la
1:19:16estrategia de tratamiento, ¿no? O
1:19:17incluso medidas medidas remediales. Eh,
1:19:20si nos fijamos hacia el diseño
1:19:23molecular, pues podemos reducir la
1:19:24inmunogenicidad. sustituyendo regiones
1:19:27animales por secuencias humanas, como
1:19:29decíamos, lo que pasó con los
1:19:31anticuerpos eh producidos con
1:19:32hibridomas.
1:19:34Eh, o por ejemplo eliminar regiones de
1:19:37una proteína que tengan una alta
1:19:38afinidad al complejo principal de
1:19:40estocompatibilidad, sin necesariamente
1:19:42actividad eh afectar la actividad
1:19:44biológica. Podemos enmascarar epítepos
1:19:47eh por ejemplo a través de pegilación en
1:19:49sitios específicos o fusión con otras
1:19:51proteínas.
1:19:54también pues en la selección de las
1:19:56líneas celulares. Esta es una de las
1:19:57razones por las que vamos a ver más
1:20:00adelante que las plataformas biológicas
1:20:02que más se utilizan para producir a los
1:20:04biofarmacéuticos son eh pues de mamífero
1:20:07como las células ch o incluso líneas
1:20:10celulares humanas. Eh, también se pueden
1:20:12implementar estrategias de ingeniería de
1:20:14glicilación, eh modificar genéticamente
1:20:18a plataformas celulares para que generen
1:20:20eh perfiles de glicos más compatibles
1:20:23con el cuerpo humano.
1:20:26También pues podemos hacerlo a nivel del
1:20:27control del proceso, deseamos, para
1:20:29evitar la presencia de contaminantes de
1:20:32proteínas de la célula huésped, ADN,
1:20:34decir residual y endotoxinas, así como
1:20:37también para prevenir la
1:20:39desnaturalización y la agregación de la
1:20:41proteína.
1:20:43Eh, otro punto importante es definir de
1:20:45manera adecuada la formulación
1:20:47farmacéutica, como lo mencionamos en el
1:20:49tema anterior. Aquí lo que se buscaría,
1:20:52o sea, con este enfoque hacia la
1:20:53inmunogenicidad es mantener la
1:20:55conformación nativa de la proteína y
1:20:57prevenir la degradación o agregación.
1:21:00Eh, sobre las estrategias de
1:21:02administración,
1:21:03eh, pues a veces el cambio de la vía de
1:21:06administración puede influir en
1:21:08disminuir, aumentar la inmunogenicidad.
1:21:10Recordemos que la vía intravenosa es
1:21:12menos inmunogénica que la vía
1:21:14intramuscular y a su vez menos
1:21:16inmunogénica que la vía subcutánea.
1:21:20Eh, ya porque reduce la la vía eh
1:21:23intravenosa, reduce la exposición a
1:21:26células presentadoras de antígeno.
1:21:28También cambios en los esquemas de
1:21:30dosificación que mantengan las
1:21:32concentraciones de la proteína en
1:21:33niveles estables para favorecer la
1:21:35tolerancia o que el sistema no se sature
1:21:37y que diga, "Esto ya fue mucho, voy a
1:21:39reaccionar contra él.
1:21:41Eh, también eh durante la administración
1:21:43se pueden coadministrar inmunosupresores
1:21:46para disminuir la formación de
1:21:48anticuerpos contra fármaco.
1:21:51Eh, y por último, y esto es algo eh muy
1:21:53importante a nivel regulatorio, es la
1:21:54evaluación y el monitoreo. Se tienen que
1:21:57hacer ensayos
1:22:00como parte de la caracterización y los
1:22:02estudios de preformulación, ensayos de
1:22:04estabilidad, de estrés forzado, el
1:22:06estudio de la agregación, eh
1:22:10pues para ver qué tan sensible o no es
1:22:12una proteína, ¿no? también pues ir como
1:22:15parte de la etapa preclínica y clínica,
1:22:18las autoridades regulatorias si
1:22:21solicitan como un aspecto importante de
1:22:24la seguridad pues evaluar la formación
1:22:27de los anticuerpos contra fármacos.
1:22:30Entonces eh pues dar ese seguimiento eh
1:22:34pues nos puede ayudar a ajustar
1:22:36formulaciones o también pues a
1:22:38establecer régimenes terapéuticos eh más
1:22:41seguros.
1:22:45Y bueno, ya para cerrar el tema, eh a lo
1:22:48largo de este video, pues hemos visto
1:22:50cómo es que eh un agente extraño, que en
1:22:53este caso puede ser un biofarmacéutico,
1:22:55es capaz de interaccionar con
1:22:57componentes de nuestro sistema
1:22:58inmunológico y generar una respuesta que
1:23:01se va a traducir en la formación de
1:23:03anticuerpos. estos anticuerpos, eh, o
1:23:06sea, cuáles van a ser los factores eh,
1:23:08ya que tengan que ver eh con la eh con
1:23:11el proceso, con el producto eh que
1:23:14puedan favorecer la formación de estas
1:23:16reacciones inmunogénicas y cuáles son
1:23:19las consecuencias de una vez que se
1:23:20presenta esa inmunogenicidad, qué tipos
1:23:22de eh de anticuerpos o de reacciones eh
1:23:25se pueden eh se pueden presentar, ¿no?
1:23:28También quisiera yo redondear esta parte
1:23:30hacia la pregunta inicial del video, si
1:23:33de verdad los biofarmacéuticos son más
1:23:35seguros que los fármacos de síntesis
1:23:37química. Eh, o sea, al final este tema
1:23:40de la inmunogenicidad es muy relevante
1:23:42porque creo yo que es una de las
1:23:45principales diferencias entre los
1:23:47fármacos clásicos, ¿no? Eh, no, ya lo he
1:23:50mencionado, ¿no? No es que eh en los
1:23:53fármacos de síntesis química no se
1:23:54presente la inmunogenicidad, pero la
1:23:56verdad es que las tasas de incidencia
1:23:59son muchísimo menores
1:24:01que eh que un medicamento
1:24:03biotecnológico, que una proteína
1:24:05terapéutica. Eh, y aquí eh este tipo de
1:24:08respuestas, pues como vemos e de cierta
1:24:12manera se puede reducir mucho eh la tasa
1:24:15de inmunogenicidad desde la etapa del
1:24:18diseño y durante la producción de del
1:24:21producción y formulación del
1:24:22medicamento. Si bien no podemos decir
1:24:25que vaya a haber un riesgo cero, pues al
1:24:28ser los biofarmacéuticos pues moléculas
1:24:30más complejas que un fármaco y más
1:24:32grandes que un fármaco de síntesis
1:24:33química, pues siempre va a haber ese
1:24:35riesgo. Pero pues aquí como ingenieros
1:24:37de bioprocesos sí es importante que
1:24:39ubiquemos esos factores que van a
1:24:40influir y que de verdad se pueden
1:24:42prevenir. Igual incluso ya nada más
1:24:44disminuirlo a tal grado el que ya nada
1:24:47más quede como un factor predisponente
1:24:49pues pues las situaciones particulares
1:24:53de cada paciente, ¿no?
1:24:56Entonces aquí pues la inmunogenicidad es
1:24:59un problema muy particular que ocurre
1:25:01con los medicamentos biotecnológicos y
1:25:03que pues es bastante bastante relevante,
1:25:05decíamos, a nivel del desarrollo, a
1:25:07nivel de la seguridad y eficacia de un
1:25:09medicamento, eh y que pues también puede
1:25:11definir la factibilidad de este, ¿no?
1:25:14que podemos tener una molécula eh
1:25:16milagrosa que puede ayudar a curar una
1:25:18enfermedad eh muy relevante, pero pues
1:25:21es altamente inmunogénica y que de aquí
1:25:22esto se presenten eh derivado de esto se
1:25:25presenten efectos eh que puedan poner en
1:25:28riesgo la vida del paciente, pues eso
1:25:29puede determinar que el medicamento eh
1:25:32pues no sea no sea viable.
1:25:36Yeah.

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