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4 Propiedades farmacológicas de los biofarmacéuticos — Transcript

by Aída Jimena Velarde Salcedo · 20,935 words · 3,594 segments · language en · Watch on YouTube

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0:11Hola, bienvenidos a otro video del curso
0:14diseño de biofarmacéuticos.
0:16Hasta ahora, eh a lo largo del curso
0:18hemos hablado de cómo es que se
0:20descubren y desarrollan los
0:21medicamentos. Hemos revisado algunas
0:24diferencias entre los fármacos de
0:27síntesis química y los medicamentos
0:28biotecnológicos. hemos definido qué son
0:31unos y qué son otros, cómo se producen.
0:34Eh, en el tema de hoy vamos a hablar
0:36ahora de las propiedades farmacológicas
0:39de los biofarmacéuticos. Vamos a ver eh
0:41pues en prácticamente farmacología de
0:43péptidos y proteínas.
0:46Eh, para hacerlo, bueno, antes eh
0:49necesitamos primero establecer algunas
0:51bases eh de la farmacología en general
0:54que nos van a permitir entender,
0:57independientemente de la molécula que se
0:59trate en medicamento, pues qué ocurre
1:02con un medicamento, un fármaco una vez
1:04que entra al organismo y cómo se
1:06relaciona ese comportamiento con el
1:08efecto que finalmente que finalmente
1:11observamos.
1:17Comencemos por definir qué entendemos
1:18por farmacología. La farmacología es la
1:21ciencia que estudia las interacciones
1:23entre los fármacos y los sistemas
1:25biológicos. Esto quiere decir que eh la
1:28farmacología estudia tanto el efecto que
1:31produce una sustancia, así como todos
1:34los acontecimientos que ocurren desde
1:36que se administra hasta que desaparece
1:39eh el del organismo.
1:44Podríamos dividir el principal estudio
1:47de la farmacología, aunque en realidad
1:49hay más, pero digamos que lo que nos
1:51compete más en el curso en dos ramas
1:53principales
1:54e que se centran en responder dos
1:57preguntas fundamentales. El primero es,
2:01¿qué le hace el organismo al fármaco?
2:04Sí, cuando hablamos de eh de esto nos
2:07referimos a la farmacocinética
2:09y la farmacocinética comprende tanto los
2:12procesos de absorción, distribución,
2:14metabolismo y eliminación de un fármaco
2:17una vez que eh el medicamento es
2:20administrado por alguna por alguna ruta,
2:22¿no? Una vi oral, intravenosa,
2:24intramuscular, etcétera. Es decir, la
2:27farmacocinética es lo que el cuerpo le
2:30hace al fármaco.
2:32Por otro lado, la segunda pregunta pues
2:34sería, ¿qué le hace el fármaco al
2:36organismo una vez que se administra?
2:38Esto corresponde a la farmacodinamia, es
2:42decir, al estudio de qué receptores o
2:44blancos reconoce eh perdón eh o qué
2:49mecanismos activa o inhibe ese fármaco y
2:52qué respuesta eh fisiológica produce, es
2:54decir, el efecto, los mecanismos de
2:57acción.
2:58Además, la farmacología estudia por qué
3:00diferentes individuos pueden responder
3:02de manera distinta al mismo medicamento,
3:04como ya lo mencionábamos en videos
3:06anteriores. Aquí aparecen disciplinas
3:09como la farmacogenética y la
3:10farmacogenómica.
3:12E también la farmacología eh estudia una
3:16vez que se relacionan eh tanto la
3:18farmacocinética como la farmacodinamia
3:21nos puede ayudar a predecir, estimar o
3:24bajo qué condiciones se podían llegar a
3:26presentar efectos adversos, tóxicos e
3:29incluso pues qué interacciones pudieran
3:31existir con otros medicamentos.
3:33Eh, es decir, pues al final la
3:35farmacología eh implica analizar de
3:39manera simultánea tanto la eficacia, la
3:42seguridad y el comportamiento de un
3:44medicamento dentro del organismo.
3:48Si tratamos de aplicar también estos
3:50conceptos a los efectos o qué es lo que
3:53ocurre con los biofarmacéuticos con
3:55proteínas recombinantes, la farmacología
3:58también nos puede ayudar a responder por
4:00una proteína recombinante eh que pudiera
4:03ser eficaz inv vitro falla en vivo? Esto
4:06también tiene mucho que ver con las
4:07propiedades farmacocinéticas,
4:08[carraspeo]
4:09la capacidad de atravesar barreras
4:11biológicas o, por ejemplo, cómo influye
4:14eh la glicos de una proteína en el
4:17tiempo de vida media plasmático o en el
4:20en el organismo o porque un anticuerpo
4:23monoclonal requiere una administración
4:25intravenosa o subcutánea en lugar de una
4:27administración oral.
4:30Eh, también pues cómo impacta la
4:32depuración hepática o renal, o sea, la
4:35eliminación ya sea por el hígado o por
4:37el riñón en el diseño pues de un de de
4:40un medicamento, ¿no? Al final, la
4:41ingeniería de bioprocesos implica, hm, o
4:45sea, tener estos conocimientos para
4:48poder ayudar al diseño de nuevos de
4:50nuevos medicamentos, tomando en
4:52consideración estas las propiedades
4:53farmacológicas que suelen tener las
4:55proteínas, cómo se pueden explotar estas
4:57o cómo se pueden mejorar o vencer
5:00algunos obstáculos con ingeniería.
5:06La farmacología participa prácticamente
5:08durante todo el ciclo de vida del
5:10medicamento, como lo vimos en videos
5:12anteriores, pues las etapas entre el
5:14descubrimiento de un fármaco, el
5:16desarrollo preclínico y clínico, la
5:19producción y ya una vez que es aprobado
5:21y pues se aplica de manera de manera
5:23comercial.
5:24Durante la etapa de descubrimiento de
5:27fármacos, la farmacología nos permite
5:31responder si una molécula realmente
5:32modifica el blanco terapéutico de
5:34interés o qué concentración necesitamos
5:37para poder producir esa respuesta y qué
5:39tan selectiva es. Permite identificar eh
5:42las dianas terapéuticas, decíamos eso,
5:44así receptores, enzimas, canales
5:46iónicos, comprender rutas de
5:48señalización y diseñar moléculas con
5:51actividad biológica específica.
5:54Durante la etapa del desarrollo
5:55preclínico y clínico, permite establecer
5:57estas relaciones entre la dosis del
6:01medicamento, la concentración,
6:03estimar la posible vía de
6:05administración, precir el efecto y un
6:07posibles efectos eh adversos o
6:09toxicidad. Esta información es muy
6:12importante pues para seleccionar la
6:13dosis inicial en humanos y
6:15posteriormente eh poder construir los
6:17regímenes de dosificación que más
6:19adelante vamos a ver a que nos referimos
6:21nos referimos con esto. También en esta
6:24etapa nos ayuda a modelar eh curvas o
6:27gráficas de concentración tiempo y
6:29concentración efecto o integrarlas a
6:32nivel de eh curvas, dosis, respuesta.
6:36En la etapa de producción,
6:39eh pensemos, por ejemplo, en una
6:40proteína terapéutica,
6:43eh
6:44digamos una proteína cuya glicosilación
6:47cambia al modificar el sistema de
6:49expresión. Eh este cambio aparentemente
6:51relacionado con el bioproceso puede
6:53modificar su depuración y en
6:55consecuencia su vida media. Entonces
6:57también eh
7:00la selección, o sea, e la farmacología
7:02nos puede ayudar a a seleccionar
7:05cuál sería la mejor plataforma o
7:07determinar si existen alguna iso o
7:10variantes de la proteína eh y definir
7:13qué tan necesarias son para la actividad
7:15biológica. Es decir, e nos pueden ayudar
7:18la farmacología nos va también a dar la
7:20pauta sobre eh los atributos
7:24críticos, perdón, del producto o nos
7:26puede ayudar a implementar h ya una vez
7:28que podemos predecir cómo va a ser el
7:31efecto o o las propiedades
7:32farmacocinéticas y que detectemos que
7:35haya algún área de mejora, pues nos
7:37puede ayudar a diseñar, por ejemplo,
7:38estrategias para prolongar la vida media
7:40de un fármaco. En el caso de los
7:43medicamentos biotecnológicos o las
7:44proteínas terapéuticas, por mencionar
7:47algunas estrategias, tenemos la
7:49pegilación de proteínas, la unión, por
7:52ejemplo, de un de otra proteína con la
7:54albúmina para aumentar el tiempo de vida
7:56media, etcétera.
7:59En la práctica clínica,
8:02la farmacología permite seleccionar la
8:05dosis, ajustar los tratamientos e
8:07identificar posibles interacciones con
8:10otros medicamentos, con la
8:12administración de de algunos alimentos o
8:15alguna otra comorbilidad.
8:18Eh, o también nos ayuda a identificar
8:20cuáles serán las poblaciones que
8:22pudieran necesitar algún eh régimen eh
8:26especial.
8:27Eh, también nos puede ayudar a
8:28personalizar terapias basadas en la
8:30genética del paciente.
8:33Eh, y bueno, la farmacología actualmente
8:37hm cada vez se vuelve más cuantitativa,
8:40no necesariamente cualitativa, o sea, ya
8:42eh pues hay incluso eh herramientas de
8:45predicción y modelado insílico a partir
8:49de eh pues de datos obtenidos, digamos,
8:52no sé, invitro, en vivo en algún modelo
8:54animal o incluso en humanos. eh que nos
8:57permiten simular escenarios antes de
8:59probarlos eh experimentalmente o en una
9:02población más amplia.
9:07Y bueno, antes de continuar eh es
9:09importante eh distinguir algunos
9:11términos que pudieran en parecer
9:14similares, pero en aplicando a la
9:16farmacología pues sí son cosas eh
9:19diferentes. Eh estos creo yo que son los
9:24conceptos más importantes que ustedes
9:25deberían eh de estar familiarizados. El
9:28primero es fármaco,
9:30que se refiere a aquella sustancia
9:32química o biológica que al interactuar
9:35con un sistema vivo modifica una función
9:38fisiológica o patológica, es decir, que
9:40produce eh un efecto con potencial
9:43usoterapéutico o de diagnóstico o
9:46preventivo. Esto puede ser una molécula
9:48pequeña, una proteína o una molécula de
9:51ácido nucleico.
9:53Por otro lado, un medicamento es el
9:55producto final destinado a su
9:57administración en humanos o en animales.
10:00Contiene puede contener uno o más
10:02principios eh, perdón, fármacos
10:05mezclado con expientes. Es importante
10:08esta eh esta cotación, o sea, un
10:11medicamento es la mezcla entre fármacos
10:13y expientes que van a estar formulados y
10:17presentados en una forma farmacéutica
10:19específica.
10:21También tenemos eh la definición de
10:23principio activo. Eh este se refiere al
10:26componente del medicamento que produce
10:28el efecto farmacológico. En muchos
10:31contextos, pues prácticamente se puede
10:32utilizar como sinónimo de fármaco, pero
10:35probablemente ya se dieron cuenta en
10:37diapositivas eh de videos anteriores
10:41que aparece otro término, o sea, que el
10:43término que aparece no es fármaco, sino
10:45API. API se refiere básicamente a esto,
10:49eh, al
10:52principio activo, o sea, fármaco sería
10:55como el concepto farmacológico y API o
10:57principio activo es el concepto
10:59industrial y que se utiliza usualmente a
11:01nivel regulatorio.
11:03Eh, tenemos también la definición de
11:05expiente. Esta es una sustancia química
11:09que va a ser distinta al fármaco, que se
11:11incluye en la formulación para
11:13constituir el medicamento y va a cumplir
11:16con funciones tecnológicas específicas e
11:19o biofarmacéuticas. En el siguiente tema
11:22que hablemos de formulación de péptidos
11:24y proteínas, pues vamos a profundizar en
11:26esto.
11:28Eh, también tenemos el concepto de
11:29formulación farmacéutica. Con esto nos
11:32referimos a esta composición tanto
11:34cualitativa y cuantitativa del
11:36medicamento. Sí, es el fármaco,
11:39los expientes en proporciones y
11:42condiciones eh específicas. de aquí la
11:45parte cuantitativa, por ejemplo, que le
11:46van a dar pH, la fuerza iónica y la
11:49estabilidad al medicamento. Aquí también
11:52vale la pena mencionar que eh pues los
11:54expientes
11:56por sí solos, o sea, en la mayoría de
11:58los casos no suelen tener un efecto en
12:02el organismo, el que eh solamente van a
12:04ayudar a facilitar la vía de
12:06administración o a estabilizar el
12:09fármaco.
12:12La forma farmacéutica se refiere a la
12:14presentación física del medicamento que
12:16permite su administración al paciente.
12:19Una forma farmacéutica es cuando
12:20hablamos de una tableta, una cápsula,
12:23una solución inyectable, alguna
12:25suspensión, un polvo liofilizado, algún
12:28sistema de liberación controlado.
12:32Con la vía de administración es el
12:34camino por el cual el medicamento entra
12:36al organismo. La vía de administración
12:39es importante definirla, decíamos, en
12:41los estudios preclínicos y clínicos,
12:44porque va a condicionar todo el perfil
12:46farmacocinético del fármaco. Ahorita
12:48vamos a ver algunas gráficas donde se
12:50ven las diferencias en el comportamiento
12:52fármacocinético dependiendo de la vía de
12:54administración.
12:56Eh, luego tenemos el concepto de dosis y
12:59régimen de dosificación.
13:01Con dosis nos referimos a la cantidad de
13:03fármaco que es administrada en una sola
13:06ocasión. Es decir, eh podemos hablar de
13:09una administración de una de un
13:12comprimido de ácido acetil salicílico de
13:14500 mg. La dosis va a ser ácido acetil
13:17salicílico de 500 mg.
13:20Eh, y el régimen de dosificación implica
13:24varias dosis en intervalos eh definidos
13:28de tiempo durante cierto tratamiento.
13:31Sí, un régimen de dosificación
13:34eh será, por ejemplo, tomar esos 500 mg
13:37cada 8 horas por 3 días para tratar x
13:41enfermedad, ¿no? El régimen de
13:42dosificaciones cada cuánto.
13:48Bueno, ahora vamos a pasar uno de los
13:50conceptos más importantes de este tema
13:52que es la farmacocinética o se puede
13:55abreviar como P. En inglés por
13:57farmacoinetics.
13:59Esta estudia el destino temporal de un
14:02fármaco dentro del organismo, es decir,
14:05¿qué le hace el organismo al fármaco
14:08desde el momento de su administración
14:10hasta sución?
14:12Eh, aquí, bueno, encontramos una figura
14:15que nos ayuda a entender que tanto eh
14:18estos procesos eh pues no son
14:20independientes, ¿no? Eh, cuando hablamos
14:23de farmacocinética hablamos de un
14:26proceso que el acrónimo es Ame, A de
14:29administración, Distribución,
14:32M de metabolismo y E de eliminación o
14:35excreción, pero principalmente es
14:37eliminación.
14:39Eh, aquí, por ejemplo, después de
14:41administrar un fármaco en una dosis dada
14:44con una vía de administración
14:45determinada,
14:47eh pues lo supongamos, por ejemplo, eh
14:50un medicamento que se administra por vía
14:53intramuscular,
14:55eh el medicamento pues se debe eh debe
14:58liberar el principio activo. Dependiendo
15:01de la vía, pues va a ser absorbido. Sí,
15:04va a ser absorbido desde el sitio de
15:06aplicación o el sitio de administración.
15:08y va a llegar, o sea, absorber y
15:10atravesar barreras biológicas para
15:12llegar a la circulación o al torrente
15:14sanguíneo. Sí, a partir de ahí comienza
15:17la etapa de distribución hacia eh los
15:21tejidos y pues principalmente
15:24al sitio terapéutico, a la diana
15:25terapéutica. Ahí va a donde va a llegar
15:29y va a ejercer su efecto. Pero bueno, el
15:31efecto como tal pues eso lo estudia la
15:32farmacoinamia. la eh la farmacocinética
15:35solamente habla de este proceso de cómo
15:37llega el fármaco al sitio donde va a
15:39ejercer el efecto. Una vez que llega
15:42ahí, pues eventualmente
15:44eh, o sea, se va a distribuir el
15:46fármaco,
15:47decíamos, donde va a producir efectos
15:49deseados o incluso también los no
15:51deseados.
15:53Eh, y a partir de ahí, o sea, al mismo
15:56tiempo, conforme se va distribuyendo,
15:58también entramos a un equilibrio donde
16:00el medicamento se empieza a eh eliminar
16:04principalmente mediante procesos de
16:06metabolismo y excreción. Sí,
16:08metabolismo, pues nos referimos a eh
16:12pues este cambio que va sufriendo el
16:14fármaco para ayudarlo a eliminarlo del
16:17cuerpo. Eh, por ejemplo, en caso de las
16:19proteínas, pues sería tal vez una
16:21hidrólis para convertirlo eh en
16:23aminoácidos. ¿Sí? Y eh en el caso de los
16:27medicamentos de síntesis química,
16:29podamos hablar de reacciones hepáticas
16:31mediadas por citocromos que lo van a
16:33hacer más eh hidrofílico para poder
16:37eliminarse, pues principalmente por
16:38orina. Sí, aunque vamos a ver más
16:40adelante que puede haber otras. Eh, y
16:42pasamos a la etapa de eh excreción, ¿sí?
16:47que este se refiere a eh,
16:52pues sí, esta eliminación por eses, por
16:57orina, puede ser por lágrimas, en leche,
17:00eh por exhalaciones. Aquí pues
17:01dependiendo de las propiedades de los
17:03metabolitos.
17:05Eh, aquí también algo que vale la pena
17:09mencionar en la en la figura es que pues
17:11estamos hablando, o sea, que también
17:13parte de la farmacocinética estudia la
17:16presencia del fármaco libre o un el
17:19fármaco si está puede llegar a estar
17:21unido a otras proteínas de unión, por
17:24ejemplo, a la albúmina eh de la sangre.
17:27Aquí pues vale la pena eh aclarar que
17:30pues el e el fármaco que va a poder
17:33llegar a a la diana terapéutica y
17:36ejercer un efecto pues es el fármaco que
17:38va a estar libre, ¿no? El que va a estar
17:40unido eh a proteínas o a otros
17:42componentes celulares.
17:47Entonces, el proceso ADM nos ayuda a
17:50responder y por tanto la farmacocinética
17:52nos ayuda a responder preguntas como
17:55cuánto fármaco llega a la circulación
17:58sistémica, es decir, a la sangre, a qué
18:01velocidad aparece y desaparece,
18:04en qué tejido se distribuye,
18:07cuánto tiempo permanece activo el
18:09medicamento si es que se metaboliza y
18:11por ende eh interpretar toda esta
18:14información nos ayuda a determinar ¿Con
18:15qué frecuencia debe de administrarse.
18:18Una vez administrado al fármaco, decimos
18:20este se absorbe y alcanza la
18:21circulación.
18:23Eh, interactúa entonces con receptores,
18:27puede ser metabolizado y excretado.
18:35Bueno, entonces vamos a a explicar
18:38justamente cada una de estas etapas de
18:40proceso ADME. Pero antes
18:44de comenzar con la A de absorción, es
18:46importante que definamos
18:50algunas características o situaciones
18:52que se, o sea, que van a condicionar que
18:54también se puede absorber un
18:56medicamento, que es la permeabilidad de
18:59membranas y el transporte pues de
19:02moléculas.
19:05Entonces, para que un fármaco ejerza de
19:08manera efectiva su efecto y llegar a la
19:10circulación y que se pueda distribuir y
19:12llegar a a
19:15al sitio donde debe ejercer el efecto,
19:18debe primero atravesar una o varias
19:21membranas o celulares, barreras
19:24biológicas desde su sitio de
19:25administración a deseamos hasta el sitio
19:28de acción. Entonces, estas membranas eh
19:31van a controlar qué tanto fármaco llega
19:35al organismo. ¿Sí? Entonces, la
19:38permeabilidad de las membranas es
19:40crítica en el proceso fármacocinético
19:43porque va a determinar si un fármaco se
19:45absorbe o no. puede limitar o favorecer
19:48su distribución a través de los tejidos,
19:50puede condicionar su eliminación y eh
19:53principalmente pues explica por estas
19:56diferencias entre los fármacos pequeños
19:58de síntesis química y los
20:01biofarmacéuticos.
20:03Eh, de manera general, un fármaco que no
20:05puede cruzar de manera eficiente o en
20:07cantidad suficiente eh las membranas, no
20:11será clínicamente eficaz,
20:13independientemente de si eh presenta una
20:17potencia invitro, ¿no? digamos, en
20:19cultivos celulares, pues se ve que
20:20claramente está activando la eh eh la
20:25diana la diana biológica, pero pues si
20:27no puede llegar porque eh desde el sitio
20:29de administración hasta esa diana, pues
20:31no tiene caso, ¿no? O sea, ahí es donde
20:33vemos donde pues luego a veces muchos
20:34medicamentos se quedan en el camino
20:36porque no tienen un buen perfil eh pues
20:39de atravesar barreras biológicas.
20:42Eh, entonces, la membrana plasmática
20:45pues de las células ya sabemos que es
20:47esta barrera que separa eh en este caso
20:50pues un compartimento,
20:52o sea, que es la célula en el espacio
20:54intra y extracelular.
20:56La membrana va a estar constituida por
20:58una bicapa lipídica, obviamente formada
21:00por lípidos que son anfipáticos, es
21:02decir, que tiene una porción polar y
21:04otra no polar, en la que van a estar
21:07insertadas eh pues proteínas que pueden
21:10que van a tener funciones tanto
21:12estructurales como funcionales.
21:17E
21:18entonces
21:20el la gran, o sea, la parte externa de
21:25la de la membrana lipídica, pues está
21:27constituida por una porción hidrofóbica.
21:29Entonces esto va, o sea, es de, o sea,
21:32de manera intencional, o sea, si sucede
21:33que va a dificultar el paso de moléculas
21:36que sean que estén polares, es decir,
21:40que sean hidrofílicas, solubles en agua
21:41o que estén cargadas. Entonces, si por
21:44ejemplo un medicamento
21:46es hidrofílico, pues va a ser muy
21:48difícil que atravese atraviese es esa
21:50membrana lipídica. Si es lipofílico,
21:52pues sí lo va a poder hacer. Eh, además,
21:55eh, bueno, otras características que
21:57tiene la membrana pues es una alta
21:59resistencia eléctrica, tiene fluidez y
22:01organización en micro en microdominios.
22:05Eh, también decíamos que estaba
22:06constituida por proteínas
22:10que en este caso pues algunas se pueden
22:12eh agrupar y formar, por ejemplo,
22:14transportadores,
22:16canales y receptores. Entonces, también
22:19la interacción con este tipo de
22:21proteínas que se encuentran en la
22:22membrana, pues van a poder determinar si
22:24la eh si el fármaco se puede eh absorber
22:28o no atravesar la membrana lipídica.
22:32Entonces, para que un fármaco pueda
22:35atravesar la membrana, pues necesita eh
22:39necesitan presentarse eh condiciones muy
22:41muy definidas.
22:44Entonces, para que un fármaco pueda
22:46cruzar la membrana, primero que nada va
22:48a depender de eh el tamaño, ¿sí? por
22:51ejemplo, moléculas muy pequeñas van a
22:54atravesar con mayor facilidad eh incluso
22:57si no llegaran a ser este
23:00lipofílicas, pues si son capaces de
23:02caber eh por algún poro, algún
23:05transportador, pues pudieran
23:06atravesarlo, ¿no? Pero principalmente lo
23:08que va a definir si puede atravesar una
23:10membrana es la lipofiglicidad. Entonces,
23:12decíamos mayor solubilidad en lípidos se
23:14va a favorecer en este caso un proceso
23:16de difusión pasiva.
23:20Eh, otro punto importante que va a
23:22definir que también se absorbe un
23:23fármaco es el estado de ionización. Es
23:25la, es decir, la carga que va a adquirir
23:27la molécula, obviamente pues dada eh el
23:30ambiente eh extracelular.
23:33Eh,
23:36aquí por ejemplo surge
23:39algunos parámetros importantes en los
23:41fármacos, principalmente los de síntesis
23:43química, por ejemplo, el PKA, el pH del
23:46medio, pues decíamos van a eh van a
23:49influir e en la carga que tengan, ¿no?
23:51Entonces, de manera general,
23:54eh
23:56las formas no ionizadas de una molécula
24:00van a atravesar mejor la la bicapa
24:03lipídica.
24:05Luego tenemos la forma molecular y la
24:08flexibilidad.
24:10Este conjunto de propiedades puede eh
24:12explicar por qué muchos fármacos orales
24:16eh que bueno que pueden llegar a ser
24:19moléculas pequeñas y lipofílicas
24:21eh pueden atravesar bien la membrana,
24:24mientras que pepéptidos y proteínas no
24:26lo pueden hacer, o sea, porque las
24:28principalmente
24:30porque las proteínas pues son más
24:32grandes. En algunos casos sí pueden
24:34llegar a ser flexibles, pero no pues no
24:37tanto, ¿no? Al final no es como que una
24:39proteína de manera selectiva se vaya a
24:41desnaturalizar y hacerse como un
24:42espaguetti para que se absorba por la
24:44célula y luego se vuelva a replegar,
24:46¿no? Entonces es más difícil que una
24:50proteína eh pueda atravesar una membrana
24:53a menos que lo haga por un mecanismo de
24:55transporte específico. ¿Sí? Entonces,
24:59¿cuáles son estos mecanismos de
25:00transporte de entrada de los
25:02medicamentos? El primero, decíamos, es
25:03difusión pasiva.
25:05Eh, este es un mecanismo eh que suelen
25:09utilizar utilizar fármacos de bajo peso
25:11molecular eh y deseamos altamente
25:14lipofílicos. Características eh de la
25:17difusión pasiva es que no eh no requiere
25:21de energía, ocurre a favor de un
25:23gradiente de concentración, es decir,
25:25pasa de de un lado de la membrana, de la
25:28porción de donde hay más concentración a
25:30donde hay menos concentración.
25:32eh no es un proceso saturable y depende
25:34directamente, decíamos, de la
25:35lipofilicidad del fármaco, ¿no?
25:39e
25:42un fármaco que se puede, o sea, de
25:44manera general podríamos decir que un
25:45fármaco que puede atravesar membranas
25:49celulares a través de difusión pasiva eh
25:53pues es un buen candidato en términos
25:55pues fármacocinéticos porque pues se
25:57puede administrar probablemente por
25:58bioral y va a llegar bien, se va a
26:00distribuir bien eh a través de los
26:02tejidos.
26:05Eh,
26:08luego tenemos que muchos fármacos,
26:12especialmente fármacos de síntesis
26:13química, eh van a estar presentes de
26:16forma eh de forma iónica, ¿no? Entonces,
26:19decíamos que la fracción no ionizada es
26:22la que va a poder atravesar eh la
26:24membrana. la fracción ionizada puede
26:26llegar a quedar eh atrapada, ¿no? Este
26:29fenómeno de se conoce como atrapio
26:32iónico y explica también en el caso de
26:34muchos fancos de síntesis química, por
26:36qué luego a veces se ven perfiles de
26:38distribución h como si el cuerpo
26:41estuviera dividido entre compartimentos.
26:43más adelante vamos a hablar de este de
26:45este concepto.
26:48Entonces también, por ejemplo, el
26:51deseamos el pH dado al pk de la
26:54molécula, por ejemplo, el pH de la orina
26:58o los sistemas de regulación del pH de
27:00la sangre, pues pueden ayudar a explicar
27:02por qué algunas moléculas eh
27:06o sea, puede haber más o una mayor o
27:09menor concentración del fármaco en en
27:11orina dependiendo de dependiendo del pH.
27:15Em, otro
27:18mecanismo de transporte es la difusión
27:20facilitada, que este es un transporte
27:23mediado por proteínas,
27:25eh, que pues básicamente pues va a estar
27:29eh mediada por eh pors, ¿sí? no consume
27:33energía por sí solo, también sigue un
27:37gradiente electroquímico. Sin embargo, a
27:39diferencia de la difusióncil, difusión
27:42pasiva o difusión facilitada, es eh
27:44saturable y es específica, ¿no?
27:48Esto, por ejemplo, podría explicar por
27:50algunas
27:52algunos fármacos o moléculas polares que
27:56pues técnicamente no son lipofílicas, no
27:58podrían atravesar bien la membrana, pues
27:59si pueden hacerlo por estos por estos
28:02transportadores o estos poros. Sin
28:04embargo, pues aquí una condición es que
28:07eh estos poros, decíamos pues están
28:10tienen ya una conformación específica,
28:12un tamaño de poro, ¿no? Entonces, si una
28:15molécula, por ejemplo, un fármaco en el
28:16caso de una proteína, pues va a ser muy
28:18difícil que pueda atravesar por esos
28:21poros.
28:22E luego tenemos otro tipo de transporte
28:26que es el transporte activo. Este, pues
28:28como su nombre lo dice, pues implica el
28:31el gasto o el uso de energía, ya sea de
28:33manera directa o indirecta y casi
28:36siempre se utiliza para mover eh
28:39moléculas
28:40eh en contra de un gradiente de
28:42concentración.
28:44Este requiere de proteínas
28:45transportadoras, por ende también es un
28:48proceso saturable y a diferencia hm
28:52de
28:55del transporte
28:57e perdón, de la difusión facilitada
29:01eh es más específico, es más selectivo.
29:05Sí, esta este método de transporte pues
29:08puede ayudar a concentrar fármacos, ya
29:10sea dentro o fuera de una célula.
29:13Aquí, por ejemplo, podríamos hablar de
29:15dos tipos de transportadores que
29:17resultan relevantes para la
29:18farmacología.
29:20Eh, tenemos los transportes eh de
29:22entrado de salida o SLC o a cargadores
29:26de soluto o tenemos eh los
29:31transportadores o exportadores ABC, es
29:33decir, ATP binding cassette, es decir,
29:35que utilizan eh glicoproteínas
29:40e para y gasto de ATP, pues para sacar
29:45fármacos de dentro afuera de la célula.
29:49Estos sistemas de transportadores
29:50también podrían eh hablar, explicar la
29:53resistencia a algunos fármacos, la
29:56limitación de la absorción intestinal y
29:58la protección eh de órganos como cerebro
30:00y placeta.
30:02Luego tenemos otro tipo de transporte
30:04que es el transporte paracelular.
30:07Este eh aquí pues no se está como su
30:10nombre es para celulares adyacente a la
30:12célula, ¿no? Es decir que los fármacos
30:15pueden llegar a la circulación no por la
30:17capacidad de atravesar barreras
30:19lipídicas, sino pasar entre estos
30:22espacios intercelulares.
30:25Eh,
30:28esto [carraspeo] obviamente va a
30:28depender del tipo de tejido. hay algunos
30:30tejidos
30:32que justamente estas uniones células a
30:34células como por ejemplo con las uniones
30:37estrechas, pues si como son muy
30:39estrechas. Eh, aquí pues también
30:41estaremos hablando de espacios definidos
30:43entre una célula y otra y pues si el
30:47fármaco puede atravesar a través de esos
30:50espacios, pues puede pasar por él e
30:54al sí o pasar por esa barrera, ¿no?
30:57Por ejemplo, la barrera
30:59hematoencefálica, que es la que separa
31:03el cerebro, el líquido cefaloraquídeo,
31:06toda pues
31:08el compartimento pues principal del
31:10sistema nervioso central, eh tiene una
31:13justamente las células que lo componen
31:15tienen uniones bastante bastante
31:17estrechas que no van a permitir el paso
31:19de muchas de muchas moléculas, ¿no?
31:21Entonces, eh y especialmente de eh pues
31:25de biofarmacéuticos o de proteínas
31:27terapéuticas, ¿no?
31:29Porque pues sí, justamente esa,
31:32o sea, tiene que estar muy bien sellada
31:34esa barbera, ¿no?
31:37Eh, entonces estas eh hay algunas
31:41algunos tejidos que van a formar, pues
31:43decíamos una cierto tipo de barrera
31:46altamente especializada.
31:48Decíamos un ejemplo de esta es la
31:50barrera matoencefálica, pero no es la
31:51única. La barrera hematoencefálica pues
31:54es que la va a limitar el acceso pues de
31:57patógenos o de sustancias eh exógenas al
31:59sistema nervioso central.
32:02También tenemos eh la barrera
32:04placentaria que es pues la que protege
32:06eh al feto, el epitelio intestinal que
32:09es pues justamente el intestino es eh
32:13altamente impermeable en condiciones eh
32:16pues sanas.
32:18y es lo que va a permitir eh regular la
32:20absorción oral pues eh de nutrientes
32:23mientras que limita el paso pues de
32:25posibles patógenos, ¿no?
32:28Eh, entonces en este tipo de barreras se
32:30combinan eh esta interacción entre las
32:33uniones estrechas entre célula y célula.
32:37También habrá eh algunas barreras que
32:39tienen transportadores de flujos que
32:41pues que no permitan justamente, o sea,
32:43que van a estar eh echando
32:46fuera del sistema eh moléculas exógenas
32:49o patógenos y además pueden tener una
32:52alta
32:54un alto metabolismo local para limitar
32:56justamente el acceso de sustancias.
32:59Entonces, eh pues esto es algo que
33:01también va a limitar qué tan bien se
33:03distribuye eh un fármaco o qué tan fácil
33:06va a ser que llegue al sistema nervioso
33:08central eh o por ejemplo al feto, ¿no?
33:11Entonces parte de la farmacocinética
33:13pues se centra en estudiar justamente
33:15este paso, ¿no? Entonces, al final no es
33:17que esté bien o que esté mal, sino pues
33:19son propiedades de los de los fármacos y
33:22es algo que se tiene que definir porque
33:23al final eh dependiendo de una dosis,
33:27supongamos que vamos a utilizar un
33:28medicamento que necesitamos que llegue
33:30eh al cerebro para ejercer su efecto,
33:32pero no puede atravesar bien la barra
33:34dermatoencefálica,
33:36pues
33:37dónde va a estar ahí la eficacia. Ahí lo
33:39que se tendría que trabajar es en
33:40explorar vías de administración
33:43eh pues más agresivas, no sé, por
33:46ejemplo, por punción eh
33:49eh entre membranas, entre las meninges
33:52eh o punción lumbar para administrar eh
33:56para administrar un fármaco para
33:58asegurarnos que llegue ahí o no.
33:59Entonces, al final les digo, no es que
34:02sea esté bien o esté mal, pero pues sí
34:04es importante conocer estos parámetros,
34:06pues para poder establecer cuál es la
34:08mejor forma eh de administrar el
34:11medicamento o para poder predecir qué
34:13tanto o con qué velocidad se va a estar
34:14absorbiendo, distribuyendo y que pues al
34:18final cuál va a ser la concentración
34:20del fármaco que va a llegar al sitio
34:22donde debe de ejercer el efecto.
34:27Y bueno, entonces, como decíamos,
34:30las propiedades farmacocinéticas
34:33y físicoquímicas de un medicamento, pues
34:35también nos van a ayudar a estimar
34:37cuáles va a ser la vía de administración
34:40eh óptima o más bien también dependiendo
34:42de la vía de administración va a ser el
34:44comportamiento que va a tener el fármaco
34:45en el organismo. Eh, aquí en esta tabla
34:49eh se muestran eh algunas de las vías de
34:51administración más comunes, aunque no
34:54son las únicas.
34:56Eh, aquí por ejemplo tenemos la vía eh
35:00intravenosa, subcutánea, intramuscular,
35:02que son las principales vías
35:04parenterales. Y tenemos la eh la
35:07administración oral, que pues esta sería
35:09una vía enteral, la que más se utiliza.
35:12Eh, por aquí tenemos el término F, que
35:14se refiere a biodisponibilidad. Ahorita
35:16vamos a ver a qué nos referimos con ese
35:18eh con ese concepto, eh que bueno es
35:21básicamente el porcentaje del fármaco
35:25que llega eh a la sangre y por ende
35:28podríamos estimar que sería se llegaría
35:31al resto del cuerpo después de cierta
35:33vía de administración. Entonces, por eso
35:36vemos que dependiendo de la vía de
35:37administración hay eh diferentes
35:40porcentajes de biodisponibilidad.
35:43Eh, la vía intravenosa dice que la
35:45biodisponibilidad es de uno o del 100%
35:47del 100% por definición, porque si nos
35:50referimos que la biodisponibilidad se
35:52refiere a la cantidad del fármaco que
35:54llega a la sangre después de una vía de
35:56administración, pues si se administra
35:57directamente en la vena, pues vamos a
35:59asegurarnos que eh pues está
36:03eh pues llegando al 100%, ¿no? Aquí la
36:07biodisponibilidad
36:08es un parámetro que nos da la pauta de
36:11que también se absorbe el fármaco, ¿no?
36:15Dependiendo de esa vía de
36:15administración.
36:17Eh, entonces aquí pues estas vías de
36:21administración van a tener sus eh sus
36:23pros y sus contras eh dependiendo de por
36:26ejemplo eh
36:29en el caso de la vía parenteral,
36:32o sea, que son por inyecciones, pues el
36:34sitio de inyección que también irrigado
36:36está, obviamente, si está más irrigado,
36:38pues mayor probabilidad de absorción.
36:40Obviamente, pues también considerando lo
36:42que ya mencionábamos antes, esa
36:43capacidad de atravesar membranas o
36:46barreras biológicas.
36:48Eh, también, por ejemplo, eh un fármaco
36:52que se administra en un vaso por vía
36:54intravenosa, en una avena de alto
36:57calibre versus un capilar, pues mientras
36:59pues más grande sea ese vaso, pues más
37:01fácil se va eh se va a distribuir eh el
37:05medicamento, ¿no? Pero en general la vía
37:09de administración para enterar o por
37:10inyección pues tiene la limitante que no
37:12se pueden eh administrar volúmenes muy
37:14grandes, ¿no? Tal vez la intravenosa,
37:18sí, pero sería a través de un sistema,
37:20una administración por perfusión, pudía
37:23ser por goteo, por bolo, eh intravenoso,
37:26nos referimos a que el medicamento pues
37:28inyecta directamente en la avena una
37:30dosis fija, pero pues también para eh
37:34mantener la hemostasia eh pues tiene que
37:37ser una administración eh pues lenta o
37:39con un volumen con un volumen limitado.
37:43También, por ejemplo, dependiendo de la
37:45formulación, habrá formulaciones que
37:47sean eh solubles, algunas que sean más
37:50como expientes basados en aceites. Esto
37:54también pues va a influir que tanto se
37:57absorbe
37:59el medicamento por por una vía dada. Eh,
38:05aquí pues cuál se utiliza
38:08pues dependenciamos de las propiedades
38:10del fármaco también. de la velocidad con
38:13la que queremos que se ejerza el efecto
38:16y de la disponibilidad o no de personal
38:19capacitado, pues para administrar el
38:21medicamento. La bien intravenosa
38:23obviamente pues se tiene que hacer eh
38:25con personal personas que están
38:27entrenadas principalmente pues médicos,
38:30médicos y enfermeras. de la vía
38:32intramuscular o subcutánea, pues sí lo
38:33pueda realizar el paciente o alguna
38:36persona que así está el paciente con
38:38cierto grado de capacitación, tal vez
38:39recibir al seguir con las con un
38:41instructivo, un inserto que venga ahí
38:43del medicamento. Eh, la vía de
38:45administración oral, pues obviamente es
38:47la es la es la más sencilla, es la más
38:49económica, no es no es invasiva y en
38:53general pues es es más segura, ¿no?
38:56Eh, aquí bueno, las limitantes de las
38:59vías de administración. decíamos, pues
39:01una es los volúmenes que se pueden
39:03administrar, otra eh pues el riesgo de
39:06efectos adversos, pues dependiendo de
39:07qué tan rápido se absorbe el
39:09medicamento, eh
39:12que pues puede haber como cierto grado
39:13de descompensación o principalmente eh
39:17que nos pasemos muy rápido si no
39:19cuidamos la velocidad de administración
39:23o el volumen, eh que lleguemos,
39:25superemos la ventana terapéutica y
39:27lleguemos a la parte de donde se admes
39:29aparecen efectos adversos.
39:33También pues dependerá del esquema de
39:35tratamiento y del fármaco, pues si va a
39:38requerir
39:40un fármaco que se administre de manera
39:42repetida por una vía invasiva, por una
39:45inyección, pues lo más recomendable pues
39:47probablemente sea tener que estar eh
39:49pues cambiando los sitios de aplicación.
39:51Habrá algunos fómacos que puedan inducir
39:53un daño eh en necrosis, etcétera.
39:57Eh, entonces, pues aquí no es que haya
40:02pues ahora sí que el medicamento pues
40:04también va a delimitar
40:06cuál va a ser la vía óptima de
40:07administración. Obviamente lo que se
40:09busca principalmente pues es que sea por
40:10via oral, pero habrá algunos fármacos
40:12que pues esta opción eh no sea la
40:14adecuada.
40:18Bueno, entonces ya que hemos revisado
40:19algunos conceptos importantes, ya
40:21podemos pasar a hablar de la primera
40:23etapa del proceso ADME, que es la A de
40:26absorción.
40:27Eh, este se entiende como este proceso a
40:30través del cual un fármaco pasa desde su
40:32sitio de administración hasta la
40:34circulación sistémica, es decir, al
40:36torrente sanguíneo.
40:38Eh, decíamos que la absorción va a
40:41depender, o sea, de la cantidad de
40:43fármaco que llegue eh a la sangre va a
40:45depender de la vía de administración,
40:48requiere que el fármaco sea capaz de
40:50atravesar de manera eficiente barreras
40:53eh biológicas.
40:55va a estar influida por por lo tanto por
40:57las propiedades físicoquímicas del
40:58fármaco, si es lipofílico, si tiene
41:00carga, el tamaño, qué tan flexible sea.
41:04Eh, entonces, por ejemplo, en el caso de
41:06los medicamentos biotecnológicos o
41:08proteínas terapéuticas,
41:11eh la absorción por vía oral, pues suele
41:13ser prácticamente mínima eh o nula, pues
41:17por su complejidad eh estructural.
41:19También ya habíamos comentado que eh
41:23pues el tracto digestivo eh pues con da
41:26condiciones eh
41:30propensas a que eh las proteínas
41:33terapéuticas se desnaturalicen
41:36eh o se degraden a través de pues de las
41:38proteas eh proteas digestivas y además
41:41pues a pesar de eso
41:44tendrían que tener las condiciones
41:45adecuadas para poder absorberse por la
41:48barrera intestinal, eh, que decíamos que
41:53pues esta es una también una de la una
41:56barrera biológica bastante bastante
41:59selectiva e impermeable. Y luego lo
42:02vamos a explicar más adelante, pero pues
42:03también después de absorberse por el
42:05intestino, si es que se llega a absorber
42:07algo, pues pasaría principal eh
42:09prácticamente inmediatamente por el
42:11hígado, donde ahí también puede sufrir
42:13eh sufrir degradación. Entonces, la vía
42:17la vía oral para los biofarmacéuticos,
42:19pues es prácticamente son pocos los
42:21medicamentos que se administran eh de
42:23esta manera. Sí, se sí puede haber
42:26biofarmacéuticos que se administral,
42:27pero en muchos casos va a ser porque
42:29pues el efecto que van a ejercer va a
42:31ser justamente en el tracto
42:32gastrointestinal y no requieren eh
42:35absorberse, ¿no? Entonces ahí estaríamos
42:37hablando de una administración
42:39tópica o inituo.
42:42Eh, entonces pues la vía parenteral pues
42:43va a ser la predominante para los
42:45biofarmacéuticos,
42:47eh, donde pues tenemos la vía
42:48intravenosa, la vía subcutánea y también
42:51la vía intramuscular.
42:53Entonces, la eficiencia en la que se
42:55absorbe un fármaco y que atraviesa esas
42:57barreras va a definir qué cantidad de
42:59fármaco h alcanza el organismo eh de
43:02forma activa y por lo tanto ejercer un
43:04efecto.
43:07Eh, okay. Entonces, aquí eh en esta
43:10figura podemos observar que la vía de
43:13administración
43:14va a influir justamente eh pues en las
43:18propiedades farmacocinéticas. Aquí eh
43:20casi siempre lo que estamos viendo es un
43:22perfil de distribución, es una gráfica
43:25de distribución donde se grafica
43:27concentración con concentración del
43:29fármaco en la sangre con respecto eh al
43:32tiempo. ¿Sí? Entonces, por ejemplo,
43:36decamos en el caso de la vía
43:37intravenosa, que tiene una
43:38biodisponibilidad por default de 100%,
43:41es porque pues el fármaco pues está
43:43administrando directamente en el
43:45torrente sanguíneo. Entonces, aquí
43:47eliminamos esa ese proceso de absorción,
43:51o sea, esa limitante de la absorción del
43:53fármaco y pues vemos que la
43:56concentración pues empieza prácticamente
43:57de el punto máximo y ya de ahí va de
44:00bajada porque eh pues o sea, esa bajada
44:04corresponde al proceso de eh
44:07distribución y eliminación del fármaco
44:11con otras vías de administración
44:13intramuscular, oral, rectal
44:17subcutánea. Aquí sí va, o sea, como sí
44:20va a haber un proceso de absorción, pues
44:23vemos que se ve como cierta cierta
44:26campana
44:27donde va eh la concentración de fármaco
44:30en sangre va
44:32subiendo conforme se va absorbiendo el
44:34fármaco, llega a un punto máximo o a una
44:37concentración máxima y de ahí ya va una
44:39bajada
44:41por todo este proceso de eh distribución
44:43y eliminación del fármaco. Entonces
44:46aquí, si se fijan lo que cambia eh como
44:50que la forma es es muy similar,
44:54o sea, de una subida y una bajada. E
44:57pero lo que va cambiando es pues qué tan
44:59pronunciada es la subida, eh ese ese
45:02pico,
45:04qué tan ancho o angosto es, eh,
45:07dependiendo de la vida de
45:08administración. Sí. y por ende también
45:11el tiempo. Entonces aquí eh con la
45:14farmacocinética pues es importante
45:16obtener estos perfiles de eh perfiles de
45:19distribución, perfiles farmacocinéticos,
45:21pues para ver cuál es la vía eh de
45:23administración más adecuada. También en
45:25la segunda parte de la gráfica eh
45:27podemos ver que a pesar, o sea, que
45:30también la formulación influye
45:33eh o la presentación farmacéutica
45:35influye justamente en este proceso de
45:37absorción del medicamento. Se ve ahí los
45:40perfiles de distribución
45:43de un fármaco que se administra por
45:44violar, pero no es lo mismo si es una
45:46solución, si es una cápsula o un
45:47comprimido, porque pues obviamente pues
45:50un comprimido pues se tiene que deshacer
45:52y luego ya se tiene que absorber, que
45:54sería como esa parte de la liberación
45:56del fármaco. En el caso de una solución
45:58eh oral, si el fármaco ya está soluble
46:02eh pues ya puede pasar directamente a
46:04absorberse. Entonces, aquí pues vamos a
46:05ver eh que el tiempo que requiere para
46:09llegar a una concentración máxima en
46:10sangre pues va a ser menor.
46:17Entonces, pues la biodisponibilidad
46:19expresa la cantidad de fármaco o de
46:22principio activo y la velocidad con que
46:24este accede al organismo y desaparece de
46:26él. está condicionada eh por la forma,
46:29decíamos, por la forma farmacéutica, la
46:31vía de administración y también las
46:33condiciones eh fisiopatológicas del
46:35paciente. O sea, por ejemplo, si un
46:36fármaco eh se administra por vía
46:40inhalatoria, por vía pulmonar y el
46:42paciente pues tiene congestión, eh está
46:45pasando por un proceso inflamatorio
46:47donde hay mucha producción de moco, eh
46:50pues va a ser más difícil la absorción
46:52del fármaco o si es un es un paciente
46:54fumador, pues eso también va a limitar
46:56la integridad del tejido pulmonar y por
46:59ende la y por ende la absorción.
47:02Eh, o por ejemplo, si hablamos de una
47:04inyección
47:06donde pues obviamente es un método
47:07invasivo, se forma eh eventualmente pues
47:10un proceso de cicatrización,
47:12eh esa cicatriz pues va a tener eh
47:15generalmente el tejido tiene hm pues
47:18características diferentes y no se va a
47:21absorber igual, ¿no? Entonces, por eso
47:22también es una de las razones por las
47:23que suele estarse
47:25eh rotando, ¿no? Los sitios de
47:27administración.
47:29Eh, entonces decíamos que se refiere a
47:31la fracción de dosis administrada del
47:33fármaco que alcanza la sangre eh, y
47:36también la velocidad con la que esto
47:38ocurre.
47:40Eh, deseamos se representa por la letra
47:42F.
47:44Eh, y junto con la eh, o sea, para
47:48estimar la biodisponibilidad
47:51se suele hacer uso de dos parámetros
47:54importantes que también tienen que ver
47:55con las gráficas que veíamos en la
47:57diapositiva anterior. A partir de esos
48:00perfiles se puede calcular, deseamos, la
48:02concentración máxima, el tiempo que toma
48:05para requerir esa concentración máxima y
48:07principalmente el área bajo la curva de
48:09ese perfil, eh, que nos va a dar la idea
48:13pues de la la fracción del fármaco que
48:14se está que está llegando a la
48:16circulación.
48:18Eh,
48:20entonces la biodisponibilidad decíamos
48:22depende de la absorción, pero también va
48:24a depender de la distribución y
48:25eliminación del fármaco.
48:28Eh,
48:30y pues refleja la cambios en la
48:32biodisponibilidad va van a reflejar
48:34diferencias entre absorción y expresa la
48:36cantidad y la velocidad con la que se
48:38produce la absorción del principio del
48:40principio activo.
48:45Entonces, una vez que el fármaco llega
48:48al torrente sanguíneo, pues pasamos a la
48:50siguiente etapa del proceso ATME, la D
48:52de distribución.
48:54Eh, entonces, pues distribución, nos
48:57estamos hablando de cómo se reparte, se
48:59distribuye el fármaco entre los
49:01diferentes tejidos y fluidos eh del
49:04organismo.
49:06Este suele ser un proceso bastante
49:09heterogéneo
49:12y que también se distribuye un fármaco,
49:15pues va a depender eh del del flujo
49:19sanguíneo regional, es decir, también, o
49:22sea, de qué tan qué tan irrigados son
49:25ciertos órganos, por ejemplo, los el
49:27hígado, los riñones, el corazón, eh y el
49:30cerebro, pues generalmente pues reciben
49:32pues una mayor cantidad de sangre que
49:34por ejemplo la la grasa la piel eh o el
49:38músculo, ¿no?
49:42También va a intervenir, decemos la
49:44permeabilidad capilar, la permeabilidad
49:46de los vasos sanguíneos, el tamaño de la
49:48molécula, qué tan lipofílica es, su
49:51grado de ionización y también otro punto
49:54importante que no habíamos contemplado,
49:56bueno, ya lo habíamos mencionado, pero
49:57no lo habíamos mencionado en la parte de
49:59absorción, es la unión a proteínas
50:02plasmáticas y que también qué tanta
50:04afinidad tenga con cierto tipo de cierto
50:07tipo de tejidos.
50:11Y bueno, cuando hablamos de la
50:12distribución de un fármaco parece un
50:14concepto eh muy importante y bueno,
50:17bastante complejo, al menos para el caso
50:19de los medicamentos biotecnológicos, que
50:21es el concepto de compartamentalización.
50:25Eh, este término pues se refiere a una
50:29forma de describir al cuerpo eh o
50:34dividir el cuerpo en diferentes
50:36compartimentos, diferentes
50:38compartimentos fármacocinéticos
50:41que nos van a ayudar a describir cómo un
50:43fármaco se distribuye eh en el organismo
50:46eh a lo largo del tiempo.
50:50Un punto que es importante aclarar es
50:52que eh el hecho de que dividamos el
50:54cuerpo en compartimentos, pues no no
50:57estamos necesariamente hablando de
50:58órganos o tejidos específicos, sino es
51:01más bien un conjunto que se van de
51:03tejidos que se van a comportar eh de
51:06manera similar y que pues también tiene
51:07mucho que ver eh el grado de irrigación
51:10del fármaco o la presencia también de
51:12estas barreras eh biológicas, ¿no?
51:15altamente impermeables o selectivas.
51:19Eh, entonces, por ejemplo, aquí en la
51:20figura tenemos, digamos, de manera muy
51:24gurda se muestra el comportamiento de
51:27distribución de un fármaco que le
51:28llamamos que pasa por un proceso de
51:31bicompartimental, es decir, como eh el
51:34proceso de distribución consta eh de dos
51:37etapas
51:39eh donde se administra, o sea, el
51:40fármaco, digamos, por bien intravenosa,
51:43donde todo llega al torrente sanguíneo y
51:45si nosotros estudiáramos cómo es que se
51:47comporta o cómo se va distribuyendo,
51:49vemos que eh deseamos pasa por dos
51:52etapas. La primera donde se distribuye
51:55eh primero a los tejidos más irrigados,
51:57como decíamos, el cerebro, corazón,
52:00pulmones, eh hígado, riñones
52:04eh y después,
52:07o sea, primero tiene que llegar eh un
52:10equilibrio, o sea, que el medicamento,
52:12digamos, como que sature todo ese
52:14compartimento para poder pasar al
52:16siguiente, que ya serían eh pues los
52:19compartimentos periféricos.
52:22eh pues donde ya va a pasar a tejidos
52:26tejidos menos irrigados. Eh, entonces,
52:29pues también conocer justamente cómo se,
52:32o sea, si un medicamento se distribuye
52:35con estos, con estas barreras, o sea,
52:38que son claramente definidas o que sí se
52:39presentan estas fases eh fases de
52:43distribución que se es por ende que se
52:45está presentando un proceso de
52:46compartamentalización,
52:48pues aquí eh la predicción de cuánto te,
52:52perdón, de cuánto fármaco va a llegar eh
52:55al sitio de acción, pues ya se complica
52:57un poquito más. O sea, aquí ya se si ya
52:59se tienen que hacer eh estimaciones o hm
53:03cálculos más eh más complejos a que si
53:06fuera eh un medicamento que se eh que se
53:09distribuyera con un modelo que le llaman
53:12monompartimental o es decir de un solo
53:14compartimento. O sea, un medicamento
53:17monocompartimental
53:19eh pues es un fármaco que se distribuye
53:21muy bien. Aquí en esos casos pues ya no
53:23veríamos esa etapa intermedia que se
53:24muestra aquí en la figura, sino que nos
53:26pasaríamos directamente a eh a la final,
53:30¿no? Eh en obviamente pues fármacos que
53:34sean lipofílicos, moléculas pequeñas, eh
53:37pues sí suelen seguir ese modelo
53:38compartimental. Muchos fármacos de
53:39síntesis química siguen un un modelo
53:41monocompartimental. Lamentablemente eh
53:45muchos biofarmacéuticos, como decíamos,
53:46son moléculas grandes, complejas,
53:50altamente hidrofílicas.
53:52eh pues que no pueden pasar fácilmente
53:53por estas barreras biológicas, pues no
53:56van a presentar ese modelo
53:58monocompartimental, van a presentar
53:59modelos de distribución mucho más
54:02complejos.
54:06Entonces, utilizar eh esta definición o
54:09este modelo de compartamentalización
54:12es importante porque nos ayuda a
54:14simplificar pues estos sistemas
54:16biológicos, o sea, el cuerpo humano eh
54:18de una manera que a nivel matemático eh
54:21pues se pueda calcular, se pueda estimar
54:24eh y facilita por ende eh el diseño o el
54:27establecimiento de los regímenes de
54:29dosificación,
54:30o sea, pues de manera que sea real, ¿no?
54:33Entonces, les decía, casi siempre este
54:37modelo o este enfoque de
54:38compartamentalización
54:41eh
54:43se puede separar en uno, o sea, en un
54:48compartimento central y uno o más
54:50compartimentos periféricos.
54:52El compartimento eh central va a incluir
54:55el plasma y deseamos tejidos que se
54:57equilibran eh rápidamente con la
54:59circulación. seamos altamente
55:01perfundidos, riñón, hígado, corazón,
55:03pulmones, cerebro.
55:05Eh,
55:09entonces aquí, por ejemplo, si nosotros
55:12medimos eh el fármaco en sangre, pues
55:14podramos también estar eh estimando pues
55:16que ya todos los todo el fármaco pues ya
55:19llegó a ese compartimento central.
55:22Eh, y desde aquí ocurre, decíamos, la
55:24distribución a otros compartimentos que
55:26serán los periféricos, que son eh estos
55:30tejidos a los que el fármaco va a llegar
55:32más lentamente. Entonces, digamos que
55:34aquí la parte de los compartimentos es
55:35dónde también está, además de de cómo se
55:38distribuye el fármaco, pues dónde está
55:40el sitio eh donde el tejido o la diana
55:42terapéutica, ¿no?, donde va a ser
55:43ejercer efecto el fármaco. Entonces, los
55:46compartimentos eh periféricos pues
55:48incluyen tejidos menos perfundidos como
55:50músculo, piel, tejido adiposo, hueso.
55:55Eh, y aquí también eh es importante
55:58mencionar lo que dice aquí de que eh
56:01este tipo de tejidos pueden actuar como
56:03reservorios porque pues así como es
56:05difícil que lleguen, que se distribuyan
56:08a esos tejidos o tardan más, pues va a
56:11ser lo mismo para definir la salida,
56:12¿no?
56:14una vez que llegan a a estos
56:16compartimentos, pues que pasen de nuevo
56:19a la circulación para que se puedan
56:21eliminar, pues va a ser va a ser más
56:22difícil. Entonces si un también habría
56:25que se tiene que evaluar qué tan fácil,
56:27qué tanta afinidad tiene el fármaco por
56:29este tipo de tejidos, porque pudiéramos
56:31hablar de de reservorios y por ende pues
56:34también influir en la duración
56:36en la duración del efecto. Por ejemplo,
56:39si un fármaco se acumula eh en grasa,
56:42pues esto
56:44pues va a alterar esas curvas de esas
56:46curvas de distribución.
56:48Eh,
56:50esos compartimentos periféricos va a
56:52depender, deseamos, de del fármaco y
56:54dónde se va a ejercer el efecto, pero
56:56pues nosotros también podríamos
56:57subdividir unos compartimentos
56:59periféricos en un eh en un compartimento
57:03eh extracelular o eh o más bien como un
57:09compartimento periférico superficial y
57:11otro profundo. el superficial, estaremos
57:14hablando de toda esta porción de líquido
57:17extracelular, o sea, pues que en
57:19realidad el fármaco no tiene que
57:22pues no tiene que atravesar la membrana
57:23celular para ejercer el efecto y
57:25entonces por lo tanto el compartimiento
57:27periférico profundo y estaríamos
57:29hablando pues de ese volumen dentro de
57:31los tejidos.
57:37Y bueno, ya mencionábamos que eh una
57:40condicionante para la distribución
57:42efectiva de un fármaco es la unión a las
57:45proteínas eh plasmáticas. Entonces,
57:47decíamos que al final ya en la sangre un
57:49fármaco puede encontrarse eh en
57:52equilibrio entre una fracción libre, o
57:54sea, que no está unida a nada, y una
57:56fracción que va a estar eh unida a
57:58proteínas, principalmente la albumina.
58:02Eh, y aquí como parámetro o punto de
58:05referencia, pues se considera que la
58:07fracción libre o es decir, la que no
58:09está unida a las proteínas plasmáticas
58:11es la que va a poder atravesar las
58:13membranas, alcanzar tejidos, interactuar
58:15con receptores y por tanto eh ejercer su
58:19efecto. Eh, la fracción unida a
58:23proteínas plasmáticas puede también
58:24funcionar como un reservorio. Sí. eh y
58:28un como un podemos decirlo como un
58:32sistema de distribución o de liberación,
58:36no quiere decir controlada, pero tal vez
58:38sí sostenida del fármaco, porque pues al
58:40final eh hm si un fármaco se une,
58:44digamos, a la albúmina,
58:46obviamente pues también esto es como
58:48depende de una proteína, de la cantidad
58:49de albumina que esté presente, pues va a
58:51ser un proceso saturable. Entonces, si
58:53se satura toda la eh albúmina o el
58:56fármaco unido a la albúmina,
58:59el fármaco libre se va eh se va a
59:02distribuir a los tejidos y conforme vaya
59:04disminuyendo la concentración del
59:06fármaco libre eh en la sangre, pues
59:08también como parte de este equilibrio
59:09que eh al que tiene que llegar una
59:12solución o una suspensión, en este caso
59:14el eh la sangre, pues se va a ir
59:17liberando eh lentamente
59:19lentamente el fármaco, pero esto también
59:21va a depender de la fuerza con la que o
59:23qué tanta afinidad tenga el fármaco
59:25contra las eh sobre las proteínas las
59:28proteínas plasmáticas.
59:31Eh,
59:33aquí, bueno, obviamente, como dice en la
59:34diapositiva, cambios en las proteínas
59:37plasmáticas pueden altera como se
59:38distribuyen los fármacos, o sea, ya se
59:40han reportado diferentes condiciones
59:42que, por ejemplo, pueden cambiar la
59:44concentración de albumina en la sangre,
59:46por ejemplo, eh el ejercicio excesivo y,
59:48obviamente, pues también el estado el
59:50estado nutricional, ¿no? Entonces, si
59:54tenemos un fármaco que tiene una alta
59:55afinidad a la albúmina y tenemos estamos
59:57pasando por un proceso en el que pues
1:00:00tenemos elevada o disminuida la
1:00:02albumina, pues eso también va a alterar
1:00:04pues el perfil farmacocinético de eh del
1:00:06medicamento, ¿no? Entonces aquí en la
1:00:08tabla eh se muestran algunos fármacos de
1:00:12síntesis química que tienen pues cierto
1:00:14nivel de afinidad eh a la a proteínas
1:00:18plasmáticas.
1:00:20Entonces, de nuevo, pues no es que esto
1:00:21sea bueno o sea malo, sino pues es una
1:00:23característica que va a tener el fármaco
1:00:25y es algo que se tiene que estudiar como
1:00:27parte de las propiedades
1:00:28farmacocinéticas del del medicamento.
1:00:35Y bueno, hablando de la etapa de
1:00:38distribución, aquí aparece otro
1:00:40parámetro farmacocinético que eh
1:00:42probablemente vean en la literatura para
1:00:45pues muchos medicamentos
1:00:46biotecnológicos, así como el tiempo de
1:00:47vida media o la biodisponibilidad. Es
1:00:50este concepto es el volumen de
1:00:52distribución.
1:00:53Eh, de manera general es un parámetro
1:00:56que integra el proceso de
1:00:58compartamentalización y distribución de
1:01:00un fármaco
1:01:02eh de manera eh lo conceptual, podríamos
1:01:07definirlo como la cantidad de fármaco en
1:01:09el organismo dividido entre su
1:01:12concentración plasmática. Es decir, e
1:01:15aquí pues la el volumen de distribución,
1:01:17como su nombre lo dice, su volumen es un
1:01:18parámetro que se presenta en unidades en
1:01:21unidades de volumen.
1:01:23Eh, pero no necesariamente corresponde a
1:01:26un volumen anatómico eh real. Por
1:01:30ejemplo, pues nosotros habláamos tal vez
1:01:31del volumen sanguíneo, pues estamos
1:01:33hablando de eh aproximadamente 5 L de
1:01:36sangre.
1:01:37Eh, puede ser que nosotros encontremos
1:01:40volúmenes de distribución para algunos
1:01:41fármacos eh que estén en 30, 40, 50 L.
1:01:46Eh, aquí, bueno, no vamos a entrar en eh
1:01:48las fórmulas que se utilizan para
1:01:50calcular el volumen de distribución,
1:01:52solo que sepan eh pues qué significa
1:01:54este parámetro, porque les digo,
1:01:55probablemente lo vean eh para la
1:01:57literatura en la literatura pues de
1:01:59muchos fármacos que vamos a ver en
1:02:01clase. Eh, de manera general decíamos eh
1:02:05el volumen de distribución nos dice eh
1:02:08qué tan fácilmente se distribuye eh un
1:02:11fármaco a través de los tejidos. Un
1:02:13volumen de distribución pequeño indica
1:02:15que el fármaco va a estar eh confinado,
1:02:18perdón, al compartimento central, es
1:02:20decir, que pues se va a quedar
1:02:21prácticamente en la sangre o en los
1:02:23tejidos más irrigados. Un volumen de
1:02:25distribución grande, eh incluso deseamos
1:02:28mayoreza a los al volumen plasmático, el
1:02:31volumen de sangre que podemos llegar a
1:02:32tener, indica que el fármaco está
1:02:35extensamente distribuido en los tejidos,
1:02:37es decir, que así como llegó a la
1:02:38sangre, así se distribuyó.
1:02:40Eh,
1:02:42aquí, bueno, hubo pues un dato
1:02:44interesante, pues vamos a ver que muchos
1:02:46e medicamentos biotecnológicos pues
1:02:49tienen volúmenes de distribución eh
1:02:51bastante bajos.
1:02:53E el volumen de distribución
1:02:56también es importante porque nos ayuda a
1:02:59a determinar eh el tiempo de vida media
1:03:03eh de un fármaco,
1:03:05que pues este también es un parámetro
1:03:07farmacocinético bastante importante que
1:03:10nos ayuda a estimar pues la dosis la
1:03:12dosis inicial del medicamento para poder
1:03:14ejercer eh ejercer un efecto.
1:03:19Y bueno, pasemos a la siguiente etapa
1:03:21del proceso Ame, que es la eh M de
1:03:25metabolismo.
1:03:27El metabolismo, pues también se conoce
1:03:29como biotransformación y representará
1:03:33el conjunto de reacciones pues
1:03:35enzimáticas del cuerpo, mediante la las
1:03:38cuales se modifica químicamente un
1:03:40fármaco con el objetivo de facilitar
1:03:44su eh eliminación.
1:03:47Eh, básicamente lo que, o sea, cómo se
1:03:50va a facilitar la su eliminación, pues
1:03:53ya sabemos que nosotros estamos
1:03:54constituidos, pues principalmente por
1:03:57agua, es decir, somos a pesar de eh de
1:03:59las membranas celulares y la piel que es
1:04:01altamente impermeable, pues somos un
1:04:03sistema acuoso hidrofílico eh y
1:04:07producimos e secreciones,
1:04:11como la orina, eh leche, sudor,
1:04:14lágrimas, que pues todos esos son eh
1:04:17pues medios eh hidrofílicos, ¿no?
1:04:21Entonces, principalmente lo que busca el
1:04:23metabolismo es ir transformando un
1:04:25medicamento, un senobiótico, una
1:04:27molécula exógena, que pues no debería de
1:04:29estar ahí, o sea, al final nuestro
1:04:31cuerpo pues tiene estos mecanismos de
1:04:33detoxificación, ¿sí?, de de ir
1:04:35transformando estas sustancias
1:04:37a eh compuestos más hidrofílicos para
1:04:41que puedan eliminarse de manera de
1:04:43manera más efectiva.
1:04:45E
1:04:47entonces
1:04:49esto, por ejemplo, pues para fármacos
1:04:51lipofílicos, pues son estos pasos de
1:04:53transformación para que se puedan
1:04:55eliminar en orina y principalmente el
1:04:57metabolismo, al menos para los fármacos
1:04:59de síntesis química, va a estar mediado
1:05:01principalmente eh por el hígado, aunque
1:05:04también pueden participar otros órganos
1:05:06como el riñón, pulmón y pues muchas
1:05:08proteínas eh plasmáticas que también eh
1:05:11pues para eso para eso están, para
1:05:13ayudar a inactivar pues otro tipo de
1:05:15compuestos.
1:05:17Eh,
1:05:19y bueno, el estudio del metabolismo de
1:05:21los fármacos es, creo que ya lo habíamos
1:05:23mencionado, es relevante para estudiarlo
1:05:26para el caso de los eh fármacos de
1:05:29síntesis química, porque pues se ha
1:05:32visto que muchos de esos metabolitos
1:05:35que se van generando pues para facilitar
1:05:38la eliminación de un de un fármaco, eh
1:05:41muchos de esos metabolitos pues eh
1:05:43también pueden tener eh efectos
1:05:46que pueden ayudar a explicar tiempos de
1:05:49vida media prolongados, al menos para el
1:05:51efecto de un fármaco, eh o sea, pueden
1:05:53prolongar el efecto eh o generar también
1:05:56metabolitos que eh puedan llegar a ser
1:05:59tóxicos
1:06:01y eso también pues está relacionado con
1:06:03el perfil de seguridad del fármaco. En
1:06:04algunos casos el problema no es el
1:06:06fármaco, sino el metabolito que genera
1:06:08nuestro cuerpo. [resoplido] Entonces si
1:06:10se tiene
1:06:12se tiene que estudiar justamente ese
1:06:14perfil de en qué tantas moléculas se
1:06:16puede metabolizar un fármaco y si esas
1:06:19moléculas son activas
1:06:23o eh pueden llegar a ser tóxicas.
1:06:28Eh, de manera general y y de nuevo
1:06:31haciendo este énfasis que nos estamos
1:06:32refiriendo en este caso a fármacos de
1:06:35síntesis química principalmente, podemos
1:06:39distribuir o clasificar las reacciones
1:06:43eh de metabolismo de fármacos o de
1:06:45cenobióticos en dos etapas principales,
1:06:48la fase uno y la fase dos.
1:06:50Eh, las reacciones de fase uno
1:06:53generalmente se conocen como reacciones
1:06:55de funcionalización, es decir, donde se
1:06:58va modificando eh la molécula agregando
1:07:01eh diferentes grupos eh funcionales,
1:07:05diferentes grupos orgánicos.
1:07:08Estas pueden incluir reacciones de
1:07:10oxidación, reducción, hidrólis, eh
1:07:13metilación,
1:07:15eh fosforilación,
1:07:17¿sí? para eh exponer eh para ir perdón,
1:07:20para ir aumentando la polaridad de la
1:07:22molécula.
1:07:24Eh, aquí estas reacciones generalmente
1:07:29aquí es donde se generan los metabolitos
1:07:32que pueden llegar a ser activos o
1:07:33tóxicos porque pues estamos cambiando la
1:07:35identidad de la molécula.
1:07:38Eh, este tipo de
1:07:41eh de reacciones enzimáticas, o sea, de
1:07:43metabolismo de fase uno, van a estar
1:07:45mediadas por un grupo eh y complejos de
1:07:49proteínas que se llaman citocromos.
1:07:52Estas son eh hemoproteínas, es decir,
1:07:56que pues generalmente tienen un grupo
1:07:57emo, o sea, están relacionados con la
1:07:59hemoglobina, aunque no necesariamente
1:08:00pues son hemoglobina.
1:08:02Eh, se les conocen también como enzimas
1:08:05microsomales que van a estar eh
1:08:07presentes principalmente en el hígado y
1:08:09van a catalizar pues muchas de estas eh
1:08:11reacciones.
1:08:13Eh, aquí se se menciona que tienen una
1:08:15baja especificidad y esto pues es algo
1:08:18eh positivo porque pues el hecho que no
1:08:20sean tan selectivas pues permite que
1:08:22puedan metabolizar una gran cantidad de
1:08:24moléculas que pues al final el cuerpo
1:08:26pues no sabe que qué le va a llegar,
1:08:27¿no? Eh, pueden metabolizar diferentes
1:08:30sustratos.
1:08:32Eh, y bueno, pues al ser enzimas pues
1:08:34siguen pues estos procesos de cinética
1:08:36enzimática, o sea, son pueden ser
1:08:38inducibles, pueden ser inhibibles,
1:08:40también son saturables.
1:08:42Eh, y podríamos estar hablando también
1:08:45de eh procesos eh competitivos.
1:08:48Entonces, también eh justamente parte de
1:08:52evaluar las posibles interacciones
1:08:55farmacológicas que puedan tener dos eh
1:08:58dos fármacos eh tienen que ver
1:09:00justamente con esto, con la capacidad
1:09:02que tengan de competir por el
1:09:04metabolismo y por estos por estos
1:09:06citocromos.
1:09:08Eh eh aquí, bueno, se muestra eh pues la
1:09:12clasificación eh de diferentes tipos o
1:09:15familias de citocromos. El más
1:09:17representativo pues o el que metaboliza
1:09:20la gran cantidad de fármacos es el CIP
1:09:223A4, donde se encuentra el citocromo
1:09:24P450, pero pues es una familia muy
1:09:27amplia de citocromos que están eh en el
1:09:29hígado.
1:09:32Y bueno, las reacciones de metabolismo
1:09:36de fase dos también se conocen como
1:09:38reacciones de conjugación, donde pues
1:09:41como su nombre lo dice, se conjuga una
1:09:43vez que se ha transformado la molécula o
1:09:45el fármaco en las reacciones de fase
1:09:48uno, luego se conjugan con otro tipo de
1:09:52moléculas endógenas, por ejemplo,
1:09:55adiciones de ácido glucurónico,
1:09:58acetilación, conjugación con con
1:10:00glutation.
1:10:01Eh, también pues para darle esta darle
1:10:04una mayor eh hidrofilicidad.
1:10:09Eh, pero pues digamos eso son moléculas,
1:10:13perdón, son reacciones que van a darle
1:10:15más complejidad a la molécula, hacerla
1:10:16más hidrosoluble para que se pueda
1:10:18eliminar. mientras que las reacciones de
1:10:20fase uno,
1:10:22este,
1:10:23pues básicamente van a cambiar la la
1:10:26identidad de eh la identidad del
1:10:28fármaco.
1:10:32Entonces, aquí en esta tabla básicamente
1:10:34se listan eh algunos ejemplos eh de
1:10:37fármacos que son metabolizados por
1:10:39algunos de los cito de las familias más
1:10:41importantes de citocromos.
1:10:44De nuevo, fármacos fármacos de síntesis
1:10:46química. Eh, entonces, pues aquí lo que
1:10:49les quería eh mencionar es esta parte de
1:10:52la interacción medicamentosa.
1:10:54Eh, por ejemplo, o sea, ¿qué pasa con
1:10:57medicamentos que son metabolizados por
1:11:00el mismo citocromo
1:11:02y que se administran al mismo tiempo eh
1:11:05en el paciente, no?
1:11:07Entonces, obviamente decíamos como son
1:11:09procesos eh competitivos, eh satures,
1:11:12entonces aún entre fármacos pues habrá,
1:11:15o sea, que van a funcionar como
1:11:17sustratos para estas enzimas, pues habrá
1:11:19algunos sustratos que tengan mayor eh
1:11:22afinidad por el citocromo que otros, o
1:11:24sea, que esta competencia pues
1:11:26obviamente sí va a influir eh
1:11:30pues en el tiempo de duración eh del
1:11:33efecto, o sea, porque si nosotros
1:11:35tenemos es un fármaco que se metaboliza
1:11:39en por sí solo a cierta
1:11:44a cierta velocidad y que de ahí se
1:11:47entienda eh qué tanto aumenta o más bien
1:11:50qué tanto va disminuyendo o eliminándose
1:11:52el fármaco en la sangre y por ende el
1:11:54efecto. Si nosotros agregamos otro
1:11:57componente que esté compitiendo con esa
1:12:00misma vía de metabolismo o de
1:12:02inactivación,
1:12:04pues obviamente eso va a alterar la
1:12:06velocidad con la que se va degradando el
1:12:07fármaco y por lo tanto pues estaríamos
1:12:10hablando de la una prolongación del
1:12:12efecto o eh incluso pues la aparición eh
1:12:15la aparición de efectos adversos.
1:12:18Eh, entonces pues sí, sí es importante
1:12:21identificar cuáles son las enzimas o qué
1:12:24citocromos eh están eh, ¿cómo se llama?
1:12:28O sea, pues sí, si se está compitiendo
1:12:30con algún otro con algún otro fármaco.
1:12:32Aquí no sé, por mencionarles eh un
1:12:35ejemplo, eh la guarfarina, que es un eh
1:12:39anticoagulante oral pues bastante
1:12:42potente, justamente tiene ese problema
1:12:45que compite su metabolismo con muchos
1:12:48citocromos y el aguarfarina pues
1:12:50básicamente acapara la
1:12:53este pues la actividad de esos
1:12:55citocromos. Entonces, em
1:12:58y es muy fácil que se puedan presentar
1:13:01efectos adversos al administrar ese
1:13:03fármaco. Y cuál sería eh un efecto
1:13:06adverso
1:13:08de, por ejemplo, de la guarfarina, que
1:13:10si se administra otro medicamento que va
1:13:12a interferir con su metabolismo, eh pues
1:13:14es, por ejemplo, sangrados excesivos,
1:13:17¿no? Por ejemplo, también eh así que que
1:13:21yo recuerde, por ejemplo, los
1:13:24eh hormonas anticonceptivas, pues
1:13:26también compiten mucho con metabolismo
1:13:29con otros fármacos mediante estos
1:13:31mediante estos citocromos. Entonces,
1:13:32pues sí, sí es sí se tiene que estudiar
1:13:36esto, ¿no? Entonces también no nada más
1:13:39los medicamentos aquí como se muestra en
1:13:40la segunda en la segunda tabla, pues
1:13:43también habrá condiciones
1:13:45eh patológicas o endógenas o eh pues ya
1:13:50con los pacientes que tengan cierta
1:13:52predisposición genética, etcétera, eh
1:13:55que tengan condiciones donde estos eh
1:13:58citocromos estén con mayor actividad o
1:14:02que estén de alguna manera eh inhibidos.
1:14:05Entonces, pues también estas condiciones
1:14:07pues van a alterar la velocidad con la
1:14:09que se metabolizan los fármacos y por
1:14:11ende van a alterar eh pues las
1:14:14propiedades fármacocinéticas
1:14:17y por ende la duración del efecto o la
1:14:19aparición de efectos adversos.
1:14:24Y bueno, entonces decíamos que
1:14:27eh pues estas reacciones de metabolismo
1:14:29van a estar de metabolismo de fármacos
1:14:31van a estar dadas principalmente eh por
1:14:34el hígado.
1:14:37Y aquí también pues aparece una
1:14:40situación bastante interesante a nivel
1:14:43farmacológico que se llama el
1:14:44metabolismo del primer paso, que es un
1:14:48fenómeno que ocurre con pues muchos
1:14:50fármacos eh que se administran por vía
1:14:53eh por vía oral. Si uno, o sea, si vemos
1:14:57aquí la figura que se muestra en la
1:14:58diapositiva, tenemos el estómago y el
1:15:01intestino, o sea, el tracto digestivo
1:15:04en el que pues si se administra eh un
1:15:05fármaco poral, pues se puede absorber
1:15:08pues ya sea en el estómago o en el
1:15:10intestino delgado o incluso en algunas
1:15:12porciones del intestino grueso. Pero si
1:15:14se fijan por ahí, o sea, entre entre
1:15:16estos conductos está una avena,
1:15:20lo que está marcada en azul que se llama
1:15:21la avena porta, que justamente se
1:15:24encarga, o sea, pues de absor, o sea,
1:15:26que su función es de una vez que se
1:15:28absorben los nutrientes a los a través
1:15:30de la vía digestiva
1:15:33eh por el tracto gastrointestinal,
1:15:35perdón, se absorben a la a los
1:15:37capilares, vasos sanguíneos y terminan
1:15:39dando a esta vena aporta y los va a
1:15:41llevar directamente al hígado, o sea, La
1:15:43primera parada después de la absorción
1:15:45intestinal por [carraspeo] la vía
1:15:47gastrointestinal va a ser eh va a ser el
1:15:50hígado, porque por ejemplo, pues ahí se
1:15:51pueden absorber eh o o más bien si
1:15:54estamos hablando, por ejemplo, de la el
1:15:56eh la absorción y el metabolismo de los
1:15:59lípidos, pues es en el hígado donde se
1:16:00van a formar o se van a complejar estos
1:16:02lípidos con las lipoproteínas que van a
1:16:05ayudar ya llevarse a la circulación y
1:16:07para poder eh hacer este intercambio,
1:16:09¿no?, entre distribución o eliminación
1:16:12de diferentes eh de diferentes lípidos,
1:16:14colesterol, eh triglicéridos, etcétera,
1:16:17¿no? Entonces, pues de manera natural
1:16:20así está esa vía, ¿no? Así es como la la
1:16:22el orden de entrada, ¿no? De pues de las
1:16:24sustancias que entran por la por la vía
1:16:27gastrointestinal. Entonces, ¿qué pasa
1:16:30cuando un fármaco se administra por
1:16:32vioral? Se absorbe, pasa la avena porta
1:16:35y la primera el primer paso pues es el
1:16:37hígado. ¿Qué va a pasar? Pues se va a
1:16:38metabolizar.
1:16:40Entonces, eh también esta puede ser una
1:16:42de las condicionantes por las que tal
1:16:44vez un fármaco no sea un buen candidato
1:16:47para administrarse por violar, porque si
1:16:49se degrada rápidamente, se inactiva eh
1:16:53por el hígado, pues va la
1:16:54biodisponibilidad o la cantidad de
1:16:56fármaco activo que va a llegar a la
1:16:58sangre, pues va a ser muy baja, ¿no?
1:17:01Aunque también luego, o sea, también
1:17:03puede pasar lo que mencionábamos que
1:17:05sucedía con los profármacos, que son los
1:17:07profármacos, el
1:17:09principio, la sustancia que se
1:17:11administra como tal no tiene un efecto
1:17:13biológico, sino que después que pasa por
1:17:16el metabolismo hepático se activa, o
1:17:19sea, se genera un metabolito que es el
1:17:20que tiene la actividad farmacológica,
1:17:22¿no? Entonces aquí pues depende mucho de
1:17:24la de la molécula, ¿no? Y también pues
1:17:28vale la pena mencionar para el caso de
1:17:29los biofarmacéuticos que pues también el
1:17:31metabolismo del primer paso es una
1:17:33limitante de la administración por
1:17:34bioral porque pues como se metabolizan
1:17:36las proteínas pues se convierten en eh
1:17:40en aminoácidos.
1:17:45Y bueno, en la siguiente etapa del
1:17:47proceso ADME es la E de excreción.
1:17:52Eh, aquí, bueno, el proceso de excreción
1:17:55se entiende como este proceso en el que
1:17:57se remueve del organismo el fármaco o
1:18:00los productos de su metabolismo o su
1:18:02biotransformación,
1:18:03reduciendo progresivamente su
1:18:05concentración en sangre y por tanto su
1:18:08efecto eh farmacológico. Entonces,
1:18:11también eh la excreción junto con la
1:18:14absorción y la distribución pues van a
1:18:17determinar la duración del efecto
1:18:19terapéutico.
1:18:20el tiempo de vida media,
1:18:23qué tanto se puede acumular o no tras
1:18:25dosis repetidas este fármaco,
1:18:28por ende, el régimen de dosificación, es
1:18:30decir, la frecuencia de administración y
1:18:32pues la dosis o también en el caso de
1:18:34que dependiendo por qué vía se excrete o
1:18:38se elimine el fármaco, eh pues
1:18:40principalmente eh o sea, las veas
1:18:42principales por las que se eh se
1:18:44eliminan los fármacos va a ser por vía
1:18:46renal o hepática. Entonces, si hay daño
1:18:50en estos órganos, pues eso también
1:18:53obviamente va a influir en la en qué
1:18:55tanto se elimina, eh, y por tanto pues
1:18:59que la concentración de fármaco que va a
1:19:00estar disponible en el cuerpo. Entonces,
1:19:02pues también eso implica que se hagan
1:19:03ajustes de dosis en pacientes que tengan
1:19:05estos eh estos problemas, ¿no?
1:19:08Entonces decíamos, los principales
1:19:10órganos por los que se va a eliminar un
1:19:11fármaco va a ser eh a través del riñón o
1:19:15más bien mediante el riñón en la
1:19:17producción de orina.
1:19:19Los medicamentos que se eliminan por vía
1:19:21hepática, es decir, por el hígado, eh
1:19:24pueden eliminarse a través de las de la
1:19:26bilis o las eses. Eso va a ser eh
1:19:29relevante para eh moléculas que tiendan
1:19:32a ser lipofílicas.
1:19:35Eh, o también en menor medida se pueden
1:19:37eliminar por pulmón. Esto aplica
1:19:39principalmente para las sustancias
1:19:41voláiles, es decir, eh sustancias con
1:19:45pues baja presión de vapor que pues van
1:19:46a estar prácticamente eh cuando ocurra
1:19:48este intercambio gaseoso en los
1:19:50pulmones, pues se pueden eliminar
1:19:52mediante las exhalaciones. También
1:19:54pueden eliminarse por sudor, saliva, eh
1:19:56leche materna.
1:20:02Y bueno, eh vamos a hablar de la de la
1:20:05eliminación de fármacos por eh por vía
1:20:08renal, pero antes de pasar a este punto
1:20:11sí les voy a dejar aquí un video eh de
1:20:15YouTube de un canal que se llama Crash
1:20:18Course
1:20:19e donde hablan justamente de cómo
1:20:22funciona el sistema urinario. digo, para
1:20:25no entretenerme, no extender tampoco
1:20:27tanto el video de por si ya está
1:20:28bastante largo, eh sobre pues cómo es
1:20:31que funciona el riñón, cuáles son sus
1:20:34estructuras funcionales, principalmente
1:20:36cómo está constituida la la nefrona, eh
1:20:40y qué procesos eh qué procesos
1:20:42participa, ¿no? Cuáles son las funciones
1:20:44de los riñones. Este, por favor, si
1:20:47tienen oportunidad, vayan a ver este
1:20:48video. Creo que dura como unos 10
1:20:50minutos, pero pues es importante para
1:20:52poner un poquito eh en contexto pues de
1:20:55la fisiología del sistema urinario.
1:21:01Bueno, entonces la decíamos que la
1:21:04eliminación o excreción de fármacos a
1:21:06través del riñón es una eh de las
1:21:11principales formas de eliminación, al
1:21:13menos de fármacos de síntesis química.
1:21:16Eh, mencionaba también que la unidad eh
1:21:19funcional del riñón es la nefrona, que
1:21:23va a estar constituida por un glomérulo,
1:21:27que es la que va a tener que eh contacto
1:21:29directo con el torrente sanguíneo,
1:21:33en este caso pues a través de las eh de
1:21:35las arteriolas.
1:21:38Eh, el glomérulo básicamente es lo que
1:21:39va a funcionar como es es como tal lo
1:21:42que funciona como el filtro de la
1:21:43sangre. Eh, y moléculas pequeñas que
1:21:46puedan pasar a través de este filtro
1:21:49pasarán después a eh a los túbulos eh
1:21:53urinarios. tenemos pues los túbulos
1:21:55proximales, distales y eh los túbulos
1:21:59contorneados que pues básicamente desde
1:22:01qué tan cerca están del glomérulo o qué
1:22:03tan cerca están más bien de eh pues de
1:22:06los uréteres y pues estas eh
1:22:10esta distribución, o sea, no es un tubo
1:22:11recto, ¿no? Aquí pues la diferencia de
1:22:14los túbulos en las diferentes porciones
1:22:16pues tiene que ver con el tipo de
1:22:18tejido, qué tan y básicamente sobre qué
1:22:21tan selectivo es para
1:22:25eh ayudar a controlar obviamente pues
1:22:29sí, la formación de orina, pero a
1:22:30mantener el pH de la sangre y la
1:22:34cantidad de iones que van a estar
1:22:35presentes. Entonces, eh hay una parte
1:22:37importante de este proceso de la
1:22:39formación de la orina es que una vez que
1:22:42se filtra la sangre por el glomérulo,
1:22:45eh puede haber procesos de eh
1:22:47reabsorción a través de estos túbulos.
1:22:50Eh, además puede también suceder que
1:22:54haya eliminación o más bien que eh
1:22:58fármacos que o bueno, sustancias en
1:23:00general que no hayan pasado por el
1:23:02glomérulo, aún así se puedan e eliminar
1:23:05por la orina porque también pueden pasar
1:23:07directamente a los glomérulos. ¿Sí? Eh,
1:23:11entonces, pues básicamente la
1:23:14eliminación eh de sustancias a través
1:23:16del riñón eh engloba tres procesos
1:23:19principales. Uno es la filtración
1:23:21glomerular,
1:23:23eh donde aquí decíamos pues la fracción
1:23:25libre de un fármaco que sea lo
1:23:28suficientemente pequeña para pasar por
1:23:29este glomérulo, puede pasar desde la
1:23:31sangre hacia el filtrado y hacia los
1:23:33túbulos. Luego tenemos el segundo
1:23:36proceso que es la secreción tubular
1:23:38donde se transportan activamente ciertos
1:23:41compuestos de los capilares. Decíamos
1:23:44que no pasaron por filtración
1:23:45glomerular, pero eh o se al final estos
1:23:49túbulos,
1:23:51si se fijan, o sea, estas estos tubos
1:23:53amarillos son los túbulos eh los túbulos
1:23:56urinarios también tienen contacto eh con
1:23:59capilares que se llaman capilares
1:24:01peritubulares que pasan son adyacentes
1:24:03justamente a estos túbulos. Entonces
1:24:05pueden pasar directamente a pues a
1:24:08formar orina. Eh,
1:24:11este proceso decimos se conoce como
1:24:14secreción tubular y depende eh de
1:24:16transportadores.
1:24:18Eh, pues es un proceso pues más
1:24:20específico eh y saturable.
1:24:23Eh, y finalmente tenemos
1:24:26otro proceso en el que puede ocurrir en
1:24:28estos túbulos, que es la reabsorción eh
1:24:30tubular,
1:24:32que puede ser que deseamos iones o algún
1:24:34otro tipo de moléculas, pues pueden que
1:24:37pudieran, digamos, de manera no quiero
1:24:40decir no intencionada, pero eh que sea,
1:24:44o sea, que hayan que hayan pasado por
1:24:46ese proceso, que ya prácticamente van a
1:24:48formar parte de la orina y que por
1:24:50ejemplo agua o ciertos y que por
1:24:52mantener esta hemostasia o este
1:24:54equilibrio en la sangre, pues tengan que
1:24:56regresar a la circulación, pues de los
1:24:58túbulos pueden volver a pasar a la
1:25:01eh a la sangre, ¿no? Entonces, al final
1:25:04eh pues un fármaco puede pasar a través
1:25:07de todos estos tres procesos por su paso
1:25:09por los por los riñones.
1:25:12Eh, aquí por ejemplo eh volvemos a a
1:25:16mencionar que pues las propiedades
1:25:18físicoquímicas del fármaco, la
1:25:19lipofilicidad, la carga, el tamaño, pues
1:25:22van a influir en qué tan si pueden pasar
1:25:24por estos procesos.
1:25:26Eh, también esta cuestión del
1:25:28atrapamiento iónico, de que muchos
1:25:30medicamentos eh pueden ser ácidos o
1:25:33bases débiles, entonces dependiendo del
1:25:34pH, pues va a cambiar la carga, entonces
1:25:37por ende la absorción. Y esto aquí
1:25:39principalmente eh en la orina, el pH
1:25:41urinario, pues puede en situaciones
1:25:43específicas favorecer la eliminación eh
1:25:46de ciertos de ciertos compuestos.
1:25:50Eh, aquí también un punto importante es
1:25:54eh mencionar que pues de, o sea, si
1:25:56hablamos de la eliminación o excreción
1:25:59de medicamentos biotecnológicos,
1:26:01hablamos de proteínas,
1:26:03eh va a depender o son una limitante de
1:26:06que se pueden eliminar por vía renal,
1:26:08pues es principalmente el tamaño, ¿no? Y
1:26:10la capacidad que tengan
1:26:12de
1:26:13pasar por este proceso de filtración
1:26:15glomerular.
1:26:17En en la literatura hay unos algunos
1:26:20autores
1:26:22que marcan como punto de corte, creo que
1:26:24son 60
1:26:2660 kgs, o sea, moléculas que son mayores
1:26:28a 60 kaltons, pues prácticamente no se
1:26:31pueden eh eliminar por vía renal. De
1:26:33hecho, eh si ustedes o alguno de sus
1:26:37familiares se ha hecho eh un examen
1:26:39general de orina, pues una de las
1:26:41pruebas que que hacen para determinar
1:26:43justamente la función renal es evaluar
1:26:46la
1:26:48eh la presencia de proteínas en la orina
1:26:51porque pues eh les digo, o sea, no es
1:26:54normal que las proteínas pasen a través
1:26:56de los riñones, ¿no?
1:26:59Cuando esto se llega a presentar y
1:27:00especialmente en concentraciones
1:27:02elevadas, pues ya estamos hablando de de
1:27:04un daño renal. Entonces, pues en este
1:27:06caso los medicamentos biotecnológicos,
1:27:08pues son pocos los que se pueden
1:27:09eliminar por vía renal, que vamos a
1:27:11mencionar más adelante, que ahí hay
1:27:12algunos ejemplos.
1:27:16Bueno, eh otra importante de eliminación
1:27:18de fármacos es la eliminación eh
1:27:20hepatobiliar.
1:27:22El hígado puede captar, deamos, fármacos
1:27:24o metabolitos de la sangre y secretarlos
1:27:26hacia la bilis.
1:27:28eh
1:27:30y por ende eliminarse, o sea, la bilis
1:27:32al final eh se secreta eh en el
1:27:35intestino delgado y eventualmente pues
1:27:37estas moléculas eliminarán eh en eses.
1:27:41Eh este mecanismo favorece la
1:27:44eliminación de moléculas relativamente
1:27:46eh grandes y conjugadas.
1:27:51Eh,
1:27:53y bueno, también aquí eh algunos
1:27:55conjugados biliares pueden llegar al
1:27:57intestino, ser hidrolizados por la
1:27:58microbiota y reabsorberse nuevamente.
1:28:00Aquí, bueno, aquí puede haber un sistema
1:28:02como de recirculación, que se le conoce
1:28:04como recirculación enteroepática
1:28:07y también puede explicar tiempos de vida
1:28:09media prolongada para eh para algunos
1:28:12para algunos fármacos,
1:28:15aunque esto pues para fármacos de
1:28:16síntesis química, perdón, medicamentos
1:28:18biotecnológicos. eh pues no se no
1:28:20aplica.
1:28:24Y bueno, eh un parámetro farmacocinético
1:28:27también importante del que no hemos
1:28:28hablado y que en este caso pues tiene
1:28:30que ver con la eh eliminación o excreión
1:28:33de fármacos es la depuración o
1:28:36aclaramiento o en inglés el término es
1:28:38clearance.
1:28:40Eh, y este se define como el volumen
1:28:42aparente eh del plasma del cual se
1:28:45elimina completamente el fármaco por
1:28:47unidad de tiempo. Al final esta es una
1:28:49medida eh pues de una es velocidad.
1:28:53Eh, y bueno, aquí decíamos que pues es
1:28:57el volumen aparente de sangre. Eh, esto
1:29:01pues es un término eh, no es literal
1:29:06literalmente que se está eliminando
1:29:07volumen de la sangre, sino es nada más
1:29:09el volumen de sangre que ya no tiene
1:29:11fármaco.
1:29:13El volumen, perdón, la depuración o el
1:29:15aclaramiento es una medida de la
1:29:16eficiencia de eliminación del fármaco.
1:29:20e
1:29:23y pues es importante evaluarlo porque
1:29:27la velocidad con la que se elimina un
1:29:28fármaco pues va a determinar también el
1:29:30tiempo el tiempo de vida media de este.
1:29:33Eh, y esto también es relevante cuando
1:29:36hablamos eh de, ¿cómo se llama?, de
1:29:38dosis repetidas de un régimen de de
1:29:41dosificación. se tiene que considerar
1:29:43justamente esta velocidad de eliminación
1:29:45del fármaco para determinar cada cuánto
1:29:49tiempo para mantenernos eh lo que le
1:29:51llaman una concentración en el estado
1:29:53estacionario dentro de la ventana
1:29:55terapéutica.
1:29:57Eh, entonces, pues este es un parámetro
1:29:59un parámetro bastante importante.
1:30:00Ahorita vamos a ver un ejemplo.
1:30:05Otro parámetro farmacocinético
1:30:07importante es el tiempo de vida media.
1:30:08ya lo hemos mencionado, también se
1:30:11escribe como T1/ es el tiempo requerido
1:30:14para que la concentración o la cantidad
1:30:16del fármaco que se encuentra en el
1:30:18organismo o en la sangre disminuya al
1:30:2150%.
1:30:23Eh, el para estimar el tiempo de vida
1:30:26media aquí juegan eh dos parámetros
1:30:29importantes que es el volumen de
1:30:31distribución
1:30:33eh y la depuración.
1:30:37Eh, entonces, ah, bueno, no vamos a
1:30:39hablar como tal de eh de la fórmula,
1:30:41pero pues sí de eh
1:30:44de cómo juegan estos dos parámetros en
1:30:46su en el en estimada el tiempo de vida
1:30:49media, ¿no? Eh, aquí, por ejemplo, hay
1:30:53que valorar, ¿no? O sea, un medicamento
1:30:55puede tener un tiempo de vida media
1:30:58prolongado por dos razones. es una
1:31:00porque se elimina lentamente, es decir,
1:31:02porque su tasa de depuración es baja o
1:31:05porque se distribuye extensamente eh en
1:31:08los tejidos. Entonces, el tiempo de vida
1:31:11media nos ayuda a estimar también, o
1:31:14sea, pues es ese punto de partida de
1:31:17para estimar la frecuencia de
1:31:19administración y pues al final decíamos
1:31:20que depende del volumen de distribución
1:31:22y del aclaramiento, pues pues estos tres
1:31:24parámetros son los parámetros
1:31:25farmacocinéticos más importantes.
1:31:28E
1:31:33y bueno, aquí pues el tiempo de vida
1:31:35media es un
1:31:38pues es un parámetro específico para
1:31:39cada para cada medicamento y es algo que
1:31:41se tiene que se tiene que establecer.
1:31:45Eh, habrá, por ejemplo, medicamentos que
1:31:47tengan tiempo de vida media de minutos y
1:31:50otros medicamentos que tengan tiempo de
1:31:52vida media de meses. Por ejemplo, el
1:31:54caso de los eh muchos anticuerpos,
1:31:56anticuerpos monoclonales tienen tiempos
1:31:58de vida media de varios eh de varias
1:32:01semanas. Entonces, eh pues al final pues
1:32:04cada fármaco, cada fármaco es diferente.
1:32:10Entonces, al final, si nosotros hacemos
1:32:12estudios invo, ya sea en un animal o
1:32:17en un paciente, en un voluntario, y
1:32:20medimos la concentración del fármaco en
1:32:23la sangre con respecto al tiempo,
1:32:25deseamos que vamos a tener estos
1:32:26perfiles farmacocinéticos o curvas eh
1:32:31curvas pues de concentración versus
1:32:33tiempo.
1:32:35La figura que se muestra aquí en la en
1:32:37la diapositiva,
1:32:40pues muestra un perfil farmacocinético,
1:32:42deseamos, de un fármaco que no se
1:32:44administra por vía por vía intravenosa,
1:32:46donde se ve este un aumento gradual en
1:32:50la concentración plasmática derivado de
1:32:53el proceso de absorción del fármaco.
1:32:56llegamos a una una CAX, una
1:32:58concentración máxima o este pico
1:33:01ya una vez que se ha absorbido todo el
1:33:03medicamento
1:33:05y a partir de ahí se ve una disminución
1:33:09gradual en la concentración por estos
1:33:12procesos que decíamos, o sea,
1:33:13principalmente la distribución y
1:33:16metabolismo y eliminación eh del
1:33:18fármaco. Entonces, todos estos perfiles
1:33:20fármacocinéticos, estas curvas resumen
1:33:24todo el proceso ATME del fármaco
1:33:27dependiendo de la vía de administración.
1:33:30Eh, entonces a partir de una sola curva
1:33:32puede estimarse la velocidad de
1:33:33absorción, el tiempo de exposición, la
1:33:37distribución y pues todos estos
1:33:38parámetros eh fármacocinéticos que ya
1:33:41que ya habíamos mencionado, el tiempo de
1:33:42vida media, eh la el volumen de
1:33:46distribución y la y la depuración.
1:33:50Aquí también algo eh
1:33:53eh un punto, bueno, unas unos puntos que
1:33:56se señalan aquí en la gráfica con las
1:33:58líneas punteadas, las líneas las líneas
1:34:01horizontales.
1:34:03Eh
1:34:04tenemos, o sea, como un valor, una
1:34:07concentración mínima y una concentración
1:34:09máxima que van a constituir lo que se
1:34:11llama la ventana terapéutica. es
1:34:14justamente es ese rango de concentración
1:34:17en la eh que debe de tener el fármaco en
1:34:19sangre, obviamente pues bajo los
1:34:21estudios eh estudios farmacocinéticos
1:34:23que se establece, o sea, vaya, en qué
1:34:25concentración debe de estar el fármaco
1:34:28en sangre para observar un efecto
1:34:30terapéutico. Entonces, al momento de
1:34:33definir
1:34:35la dosis
1:34:37y el régimen de dosificación de un
1:34:39fármaco, pues se tiene que tener ubicado
1:34:41justamente ese esa ventana terapéutica,
1:34:43porque si nosotros administramos un
1:34:45fármaco a una dosis muy baja, que aquí
1:34:48bueno, vale la pena resaltar que esta
1:34:50gráfica estamos hablando de una
1:34:52administración única de fármaco, es una
1:34:53sola dosis.
1:34:55Si la si administramos
1:34:58poca cantidad de fármaco, de manera que
1:35:01pues a pesar de que tenga una buena
1:35:03absorción, pero si no llegamos, si no
1:35:05superamos ese primer umblar de la
1:35:07ventana terapéutica, no vamos a ver un
1:35:09efecto. Pero también no debemos de dar
1:35:12tanto fármaco,
1:35:14eh, porque pues si nos pasamos de la del
1:35:18límite superior, pues podemos tener eh o
1:35:21sea ya podemos hablar de la aparición de
1:35:22efectos adversos o efectos tóxicos.
1:35:25Entonces, al final eh establecer estos
1:35:28perfiles farmacocinéticos es importante
1:35:30para poder establecer las condiciones en
1:35:33las que el fármaco o la forma en la que
1:35:36vamos a administrar el fármaco para
1:35:38estar dentro de esa ventana terapéutica
1:35:40la mayor
1:35:42eh el mayor tiempo posible.
1:35:45eh pues para que pues obviamente pues
1:35:47podamos ver un efecto pues terapéutico
1:35:49real, o sea, que sí se pueda haber
1:35:51traducido en un en la mejora de una
1:35:53condición patológica, en tratar un
1:35:55síntoma o en curar una enfermedad.
1:35:59Y entonces eh las condiciones en las que
1:36:01nosotros podíamos, o sea, que fueran
1:36:03necesarias para entrar de esta dentro de
1:36:05esta ventana terapéutica, dependiendo de
1:36:07las propiedades físicoquímicas y
1:36:09farmacocinéticas del del fármaco, eh
1:36:13pues para eso vamos a establecer un
1:36:14régimen de dosificación, o sea, que
1:36:16necesitemos varias dosis cada cierto
1:36:18tiempo para eh mantenernos dentro de esa
1:36:22de esa ventana terapéutica. Entonces, lo
1:36:23que se muestra aquí en esta en esta
1:36:26gráfica, en la diapositiva, son ahora sí
1:36:28ya son dosis repetidas del medicamento,
1:36:31¿no?, cada cierto tiempo.
1:36:34Eh,
1:36:36entonces aquí, por ejemplo, son dosis
1:36:40donde, o sea, el fármaco se administra
1:36:43eh considerando el tiempo de vida media
1:36:45del fármaco, que es lo que está en el
1:36:46eje de las X.
1:36:48Obviamente, pues la siguiente dosis si
1:36:50la administramos antes de que, o sea, ya
1:36:53cuando el medicamento va de bajada, que
1:36:55se va, digamos, como distribuyendo y
1:36:56eliminando, pero todavía hay fármaco en
1:36:58sangre,
1:37:00si en ese momento administramos otra
1:37:02vez, pues va a haber una un aumento eh
1:37:06gradual, digamos, como del promedio de
1:37:07la concentración plasmática del fármaco
1:37:10hasta que lleguemos a un punto, si se
1:37:12fijan, donde ya no cambia tanto la
1:37:14concentración del fármaco en sangre. Ya,
1:37:17aquí es cuando decimos que llegamos a eh
1:37:19a un estadio un estado estacionario
1:37:23eh que casi siempre eh se establece
1:37:26aproximadamente después de cuatro a
1:37:29cinco vididas de cuatro a cinco vidas
1:37:31medias. Este es un punto en el que la
1:37:34cantidad que entra de fármaco
1:37:36dependiendo en cada intervalo, pues es
1:37:38equivalente a la cantidad eliminada.
1:37:41Entonces, llegamos a este punto eh este
1:37:43punto de equilibrio. Entonces eh la
1:37:47concentración promedio que vamos a
1:37:48alcanzar en el estado estacionario, pues
1:37:50va a depender obviamente de la cantidad
1:37:53de fármaco, la velocidad, o sea, de cada
1:37:56cuánto se esté administrando el fármaco,
1:37:59eh la biodisponibilidad que también se
1:38:01absorbe y el la depuración.
1:38:05Eh,
1:38:06entonces pues de nuevo, esto va a ser
1:38:08pues eh particular fármaco, pero pues en
1:38:11dosis repetidas, o sea, si nosotros
1:38:13encontramos justamente ese punto donde
1:38:15llegamos a un estado estacionario, si
1:38:17ese estado estacionario lo mantenemos en
1:38:19la ventana terapéutica, pues podemos
1:38:20hablar de una exposición sostenida eh
1:38:23del fármaco a lo largo del tiempo y por
1:38:26lo tanto eh pues un mejor eh una mejor
1:38:30pues seguridad, eficacia y y una mejor
1:38:32variabilidad en el efecto. Perdón, una
1:38:35mejor una mejor menor, perdón, una mejor
1:38:38menor menor variabilidad del efecto.
1:38:46Y bueno, entonces al final toda esta
1:38:48información, estos parámetros que se
1:38:50establecen en estudios invivo
1:38:54eh para obtener, o sea, estas
1:38:55propiedades farmacocinéticas se pueden
1:38:57integrar en modelos matemáticos
1:39:01e
1:39:04para pues para describir justamente cómo
1:39:06se va a comportar eh una molécula, una
1:39:09molécula terapéutica dependiendo de sus
1:39:11propiedades eh físicoquímicas y cómo
1:39:13interaccionan con los diferentes
1:39:15componentes del cuerpo. Entonces, aquí
1:39:18eh los modelos farmacocinéticos podemos
1:39:20obtener modelos de varios tipos. eh
1:39:23desde dos puntos de vista o dos
1:39:27perspectivas eh principales, una sería a
1:39:30partir del número de compartimentos
1:39:32y eh la otra es el tipo de cinéticas que
1:39:36siguen. Eh
1:39:39entonces a partir de los o sea los
1:39:42modelos que, o sea, clasificar a los
1:39:45medicamentos dependiendo de cómo se
1:39:47compartamentalizan.
1:39:49Eh, aquí ya lo habíamos mencionado,
1:39:52podemos tener medicamentos que siguen un
1:39:54modelo monocompartimental o
1:39:56multicompartimental, que puede ser B o
1:39:58triompartimental,
1:40:01eh, donde decíamos que un modelo
1:40:02monocompartimental es un fármaco que
1:40:05asumimos que se distribuye de manera eh
1:40:07eficiente y rápida a lo largo del
1:40:09cuerpo, de manera que pues prácticamente
1:40:13eh no hay una barrera, ¿no?, de no hay
1:40:15una barrera física eh que vaya a limitar
1:40:19que el medicamento llegue a al sitio de
1:40:22acción.
1:40:24Eh, por otro lado, los modelos
1:40:25multicompartimentales.
1:40:27Aquí ya se distinguen etapas, una fase
1:40:29primero una fase rápida de de
1:40:31distribución a los eh a los tejidos más
1:40:34irrigados y después una fase más lenta
1:40:36asociada con nuestro proceso de
1:40:38redistribución y eliminación del
1:40:39fármaco.
1:40:41Aquí creo que no lo había mencionado,
1:40:44pero probablemente en la literatura,
1:40:47ya que veamos ejemplos específicos de de
1:40:50medicamentos biotecnológicos,
1:40:52eh se pueden instistar justamente sus
1:40:54propiedades farmacocinéticas, decíamos
1:40:56el tiempo de vida media, la depuración,
1:40:58el volumen de distribución y puede ser
1:41:00que hay algunos casos donde veamos más
1:41:03de un tiempo de vida media, más de una
1:41:05tasa de depuración y es justamente, o
1:41:08sea, cuando vemos esos casos es que es
1:41:10porque está se está presentando este
1:41:12modelo eh mono, perdón,
1:41:15multicompartimental.
1:41:18Entonces, pues como son etapas o son
1:41:20compartimentos diferentes, pues va a
1:41:22haber un parámetro farmacocinético
1:41:24específico para cada uno de estos
1:41:26compartimentos.
1:41:28Y bueno, los otros el otro tipo de
1:41:31modelos
1:41:32fármacocinéticos que podemos obtener eh
1:41:35relacionan eh la concentración del
1:41:37fármaco en sangre y la velocidad de
1:41:39eliminación. y podramos clasificarlos en
1:41:42farmacocinéticas eh de orden cero o de
1:41:46primer orden o mixtos. Eh, una
1:41:49farmacocinética lineal o de primer orden
1:41:51es cuando eh se elimina el fármaco a una
1:41:55velocidad eh relativamente una fracción
1:41:58constante y con parámetros de depuración
1:42:01y vida media también constantes.
1:42:04Hm. Cuando hay condiciones eh de
1:42:07saturación, aquí ya podríamos presentar
1:42:09eh modelos farmacocinéticos no lineales
1:42:14donde eh en muchos casos la eliminación
1:42:18deja de aumentar proporcionalmente con
1:42:19la concentración.
1:42:21Entonces aquí en estos casos pequeños
1:42:23incrementos de dosis pueden producir
1:42:25aumentos proporcionados en la
1:42:27concentración del fármaco y estar
1:42:28relacionados con reacciones adversas.
1:42:31Entonces también habría que ver ahí
1:42:34eh pues la cinética, ¿no?, que sigue
1:42:35cada que cada que sigue cada
1:42:38medicamento. Y bueno, pues también
1:42:39tenemos los modelos mixtos donde pues
1:42:42hay ciertas en ciertas concentraciones
1:42:45del fármaco van a presentar un modelo
1:42:47lineal, en otras van a ser eh eh modelos
1:42:50no lineales, ¿no?
1:42:54Y bueno, antes de pasar, perdón, antes
1:42:56de terminar con
1:42:59la farmacocinética, también vale la pena
1:43:01hacer una una acotación a lo cuando
1:43:04hablábamos de la ventana terapéutica.
1:43:06Eh, hay algunos fármacos, por ejemplo,
1:43:09que tienen ventanas terapéuticas muy
1:43:11estrechas, es decir, que ese rango en el
1:43:13que estamos de ver un efecto a llegar a
1:43:15un efecto tóxico, la diferencia es muy
1:43:17poca. Eh, entonces pues también estos
1:43:20fármacos pues tienen que eh pues
1:43:22tratarse o estudiarse con mucho con
1:43:25mucho cuidado porque pues es muy muy
1:43:27fácil que nos pasemos a a efectos
1:43:29tóxicos. Entonces, al final eh definir
1:43:33cuáles son las propiedades
1:43:34farmacocinéticas de cada medicamento,
1:43:36pues es muy importante para asegurar la
1:43:38seguridad y eficacia de estos
1:43:40tratamientos.
1:43:44Y bien, ahora pasemos a la a la
1:43:46siguiente rama. eh pues de las más
1:43:50importantes eh de estudio de la
1:43:52farmacología, que es la farmacodinamia.
1:43:54Eh, recordemos que la farmacodinamia se
1:43:57refiere a lo que, o sea, si bien la
1:43:59farmacocinética es lo que el cuerpo le
1:44:01hace al fármaco, la farmacodinamia es lo
1:44:04que el fármaco le hace al cuerpo. Eh,
1:44:08esto pues o sea, está relacionado con
1:44:10los efectos bioquímicos, celulares y
1:44:12fisiológicos y los mecanismos de acción
1:44:15pues por los que los medicamentos pues
1:44:17ejercen su su efecto.
1:44:21Aquí, bueno, un principio importante en
1:44:23la farmacología
1:44:25que hay que ubicar es que de manera
1:44:27general los medicamentos, o sea, los
1:44:29fármacos normalmente no crean funciones
1:44:32fisiológicas completamente nuevas, sino
1:44:34que modifican procesos que ya eh
1:44:37existen, ya sea que los estimulen, eh
1:44:40los inhiban o los modulen de alguna de
1:44:43alguna manera y para que puedan hacer, o
1:44:46sea, modificar
1:44:49estos procesos sus fisiológicos, pues lo
1:44:52hacen interaccionando con algún blanco
1:44:54farmacológico, la diana terapéutica que
1:44:56ya pues veíamos que estaba relacionada
1:44:58con una enfermedad. Entonces, estos
1:45:00blancos terapéuticos eh suelen ser
1:45:03receptores, enzimas, canales iónicos,
1:45:06transportadores, proteínas eh
1:45:08estructurales o incluso pues ácidos
1:45:10nucleicos.
1:45:12Pueden encontrarse esos blancos
1:45:14terapéuticos en la membrana, en el
1:45:15citoplasma, en el núcleo o en el medio
1:45:18extracelular. Entonces, pues aquí
1:45:20también se relaciona la farmacocinética
1:45:22porque pues al final
1:45:26estas medidas de farmacinética pues nos
1:45:28van a dar la pauta de qué tanto del
1:45:30principio activo va a llegar a donde
1:45:32tiene que llegar.
1:45:34Eh, y que pues también la localización
1:45:36del blanco va a condicionar qué barreras
1:45:39debe superar el medicamento y cuánto
1:45:41tiempo puede eh tardar en aparecer una
1:45:44respuesta.
1:45:46Eh, y bueno, en términos generales e
1:45:50podríamos nosotros eh definir a los
1:45:52fármacos como agonistas y antagonistas.
1:45:56Los agonistas son aquellos que se van a
1:45:58unir al blanco y van a producir un
1:46:00efecto un efecto biológico, es decir,
1:46:03que van a imitar la acción de algún eh
1:46:06ligando endógeno. Por ejemplo, pues la
1:46:08insulina,
1:46:10pues la insulina recombinante humana,
1:46:11pues es prácticamente idéctica a la
1:46:13insulina endógena y pues lo que van a
1:46:15hacer es interactuar con el receptor de
1:46:17insulina,
1:46:19por ejemplo, en en hígado o en músculo y
1:46:22eso va a inducir la apertura de los
1:46:26transportadores de glucosa, pues, para
1:46:27que se internalicen las células y pues
1:46:29pueda funcionar como una fuente de
1:46:31energía.
1:46:32Eh, por otro lado, los antagonistas se
1:46:34unen al blanco, pero aquí pues el efecto
1:46:37se debe a que bloquean la acción de un
1:46:39agonista.
1:46:41Eh, es también pues un antagonismo puede
1:46:43ser competitivo, alostérico, químico eh
1:46:46o funcional. Y aquí hablando de un
1:46:48medicamento biotecnológico, podríamos
1:46:50mencionar a, por ejemplo, los
1:46:52anticuerpos
1:46:54que tal vez, por ejemplo, bloqueen un
1:46:55receptor y ya no dejen que la mole, un
1:46:59receptor que esté asociado con la
1:47:00enfermedad y que no dejen que la eh pues
1:47:03que el agonista o el ligando de ese
1:47:05receptor pues ejerza ejerza el efecto.
1:47:10Y bueno, aquí ahorita vamos a hacer un
1:47:13pequeño cambio conceptual. eh lo que
1:47:16hemos visto a lo largo del video eh al
1:47:18final, o sea, todo esto que hemos visto
1:47:20hasta ahorita eh pues es de, o sea, son
1:47:25conceptos y procesos muy generales y si
1:47:30se fijan, pues estuve haciendo mucho
1:47:32referencia a fármacos de síntesis
1:47:33química, o sea, casi siempre pues todos
1:47:35estos procesos, por ejemplo, hablando
1:47:37del metabolismo y de los citocromos o la
1:47:40vías de eliminación de los eh de los
1:47:41fármacos, pues aplica principalmente
1:47:43para moléculas pequeñas. Eh, en esta eh
1:47:46diapositiva pues vamos a a marcar
1:47:50algunas diferencias
1:47:52eh que tengan que ver eh pues con los
1:47:55medicamentos biotecnológicos o con
1:47:57proteínas terapéuticas.
1:48:00Eh, aquí, por ejemplo, los principios eh
1:48:03generales, tanto farmacocinéticos como
1:48:05farmacodinámicos, siguen siendo válidos,
1:48:07o sea, la farmacología eh pues sigue
1:48:09siendo válida, pero aquí los mecanismos
1:48:11pues van a ser diferentes porque eh pues
1:48:15decíamos los medicamentos
1:48:16biotecnológicos prácticamente son
1:48:18proteínas que son grandes, altamente
1:48:21hidrofílicas, con una eh estructura
1:48:24bastante compleja que pueden degradarse
1:48:27mediante proteas. pueden ser
1:48:29inmunogénicas, además de que muchas de
1:48:32estas imitan, como lo mencionábamos en
1:48:34el ejemplo anterior, imitan o sustituyen
1:48:36moléculas fisiológicas endógenas.
1:48:39Entonces, pues aquí eh pues el proceso
1:48:41de absorción, distribución, eliminación
1:48:44cambia profundamente.
1:48:46Eh, por ejemplo, una proteína no puede
1:48:48atravesar una membrana por difusión
1:48:50pasiva o no va a ser metabolizada por un
1:48:54citocromo,
1:48:56como sucedería con un fármaco de
1:48:57síntesis química.
1:48:59Eh, entonces aquí vamos a marcar estas
1:49:01pequeñas diferencias, ¿no?, que aplican
1:49:03para los medicamentos eh
1:49:04biotecnológicos.
1:49:09Entonces, una de las principales
1:49:10consecuencias de estas propiedades o
1:49:12estas diferencias de los fármacos de
1:49:14síntesis química y los biotecnológicos
1:49:16es que la mayoría de las proteínas
1:49:17terapéuticas pues no se pueden
1:49:19administrar por vía parenteral. Deseamos
1:49:22que las vías de administración más
1:49:24importantes o las que más se utilizan
1:49:25para las proteínas terapéuticas son la
1:49:27intravenosa, la subcutánea y la
1:49:30intramuscular en algunos productos.
1:49:34Eh, y esto pues también tiene
1:49:35implicaciones a nivel de tecnológico y
1:49:37de formulación porque pues son eh
1:49:41estamos hablando de presentación formas
1:49:42farmacéuticas, formulaciones pues que
1:49:45tengan que generarse en condiciones eh
1:49:48estériles, ¿no? Y además, como habamos
1:49:51ya habíamos dicho que las eh las
1:49:54proteínas suelen ser más inestables que
1:49:57muchos fármacos de síntesis química,
1:49:58pues esto también en cuanto a la
1:50:01almacenamiento y distribución del
1:50:03fármaco, pues tiene pues varias
1:50:06implicaciones más complejas.
1:50:09[carraspeo]
1:50:09Eh,
1:50:11y bueno, aquí en esta
1:50:15en esta tabla eh se muestran también
1:50:17algunas vías de administración eh
1:50:19alternativas a las que ya habíamos
1:50:21mencionado, donde pudieran administrarse
1:50:22algunos eh medicamentos biotecnológicos,
1:50:25por ejemplo, la nasal, la pulmonar, la
1:50:28bucal, es decir, por vía sublingual,
1:50:30rectal o la transdérmica. Eh, aquí pues
1:50:35también cada vía de administración va a
1:50:37tener sus pros y sus contras.
1:50:40Eh, algunas, por ejemplo, que puedan eh
1:50:43evitar este el metabolismo de primer
1:50:45paso o que sean más o menos invasivas
1:50:48que otras.
1:50:49Eh, sin embargo, pues también aquí un
1:50:51punto importante para valorar si son
1:50:53buenas vías de administración para
1:50:56proteínas terapéuticas, pues es la
1:50:57biodisponibilidad,
1:50:59que pues en muchos casos suele ser eh
1:51:01bastante baja para proteínas
1:51:03terapéuticas.
1:51:04Hm. Entonces, habrá algunos medicamentos
1:51:08biotecnológicos que se puedan
1:51:10administrar por esta vía. Por ejemplo,
1:51:12por ahí ya hace algunos años hubo una
1:51:16insulina que se administraba por vía
1:51:18pulmonar. desear por vía eh inhalable
1:51:21est creo que se llamaba exuvera, que
1:51:24estuvo ahí unos años en el mercado, pero
1:51:26eventualmente eventualmente se retiró.
1:51:34Eh, y bueno, vamos a resumir eh por qué
1:51:37la vía de administración oral es tan
1:51:38difícil para proteínas terapéuticas. De
1:51:40hecho, se estima que la
1:51:42biodisponibilidad por esta vía de
1:51:43administración para los biofarmacéuticos
1:51:45es menor al 1%.
1:51:48Eh, aquí es porque la administración
1:51:51oral de proteínas tiene dos obstáculos,
1:51:54pues muy importantes. Uno es la
1:51:56degradación. El tracto digestivo está
1:51:58diseñado principalmente para degradar
1:52:01proteínas.
1:52:02El pH ácido del estómago puede
1:52:05destabilizarlas, además que pues hay
1:52:07enzimas como la pepsina en el estómago o
1:52:10en el intestino la tripsina y la
1:52:11quimiotripsina que van a degradar eh
1:52:14hidrolizan, vaya, los enlaces peptídicos
1:52:16de las proteínas para formar eh
1:52:19aminoácidos libres que puedan ser
1:52:21absorbidos. O sea, al final el trácto
1:52:22digestivo no va a discriminar una
1:52:24proteína si viene de una de un alimento
1:52:27o si viene de un medicamento.
1:52:30El segundo problema es la permeabilidad.
1:52:33Supongamos que la proteína haya
1:52:34permanecido intacta por eh por la
1:52:38degradación enzimática o la
1:52:39desnaturalización por el pH ácido, eh
1:52:42pues aquí tiene que tendría también que
1:52:44absorberse por vía, o sea, atravesar la
1:52:46barrera, el epitelio gastrointestinal.
1:52:50Eh, entonces, pues esto también eh pues
1:52:52como consecuencia da que pues la
1:52:53biodisponibilidad sea sea muy baja. Y si
1:52:57esto le sumamos que pues de ahí pudiera
1:52:59pasar, o sea, pasaría a casi
1:53:01inmediatamente al hígado y pudiera
1:53:04sufrir un metabolismo del primer paso,
1:53:05pues también pues terminaría de
1:53:07degradarse en aminoácidos.
1:53:12Sin embargo, existen eh medicamentos
1:53:17biofarmacéuticos eh medicamentos
1:53:19biotecnológicos
1:53:21que se pueden administrar por vía oral.
1:53:23De hecho, pues aquí les muestro uno que
1:53:25está disponible ya en el mercado. Eh,
1:53:28las algunas estrategias que se pueden
1:53:30utilizar, pues, para aumentar la
1:53:32biodisponibilidad de las proteínas por
1:53:33bioral es diseñar formulaciones capaces
1:53:36de proteger a la molécula eh por el paso
1:53:40eh del tracto gastrointestinal y mejorar
1:53:42también pues de manera transitoria su o
1:53:45temporal su absorción. Un ejemplo pues
1:53:48que ahorita está muy en boga es la
1:53:50semaglutida oral. Aquí yo les presento
1:53:53el caso de medicamento que se llama
1:53:55Relsus de nuevo Nordisk.
1:53:57Eh, la semaglutida rápidamente es un
1:54:01análogo, un peptido análogo de GLP1,
1:54:04eh,
1:54:06que se utiliza para eh el tratamiento de
1:54:08la diabetes de la diabetes tipo 2.
1:54:12Eh, aquí, por ejemplo, e también existe
1:54:15la versión inyectable de la semaglutida
1:54:16que pues es elic, que pues ya saben para
1:54:19qué se utiliza, está muy en boga. eh se
1:54:22utiliza para el tratamiento de la betes
1:54:23tipo 2 y también para la obesidad,
1:54:26pero pues el ejemplo el relevante aquí
1:54:28para eh el tema es el riversus, el cual
1:54:32se administra por bioral.
1:54:34Eh aquí e
1:54:38pues un punto interesante es la
1:54:40formulación, ¿sí? Eh bueno, y también
1:54:43las características físicoquímicas
1:54:44particulares de la semaglutida.
1:54:47Eh, la formulación, los comprimidos de
1:54:49semaglutida en el riversels incorporan
1:54:52un expiente que se llama el salaposatos
1:54:55sódico. Este es un potenciador de la
1:54:58absorción que crea un microambiente
1:55:00local favorable y facilita la absorción
1:55:03de la semaglutida a través de la glucosa
1:55:05gástrica.
1:55:07Eh,
1:55:09aunque también pues, o sea, digamos es
1:55:12un mejorador de la eh bueno, un
1:55:15modificador de la permeabilidad
1:55:17intestinal
1:55:19este expiente y a eso sumémosle que la
1:55:22eh semaglutida pues es bastante pequeña
1:55:24de 4 o 5 kg alto creo que su estructura
1:55:27eh no es mayor a 22 23 aminoácidos.
1:55:31Entonces es una proteína pues
1:55:32relativamente pequeña. Entonces pues eso
1:55:35sumado con esos eh mejoradores de la
1:55:38permeabilidad
1:55:40pues facilitan su absorción. Eh además
1:55:42que obviamente pues se pueden poner eh
1:55:45recubiertas entéricas para que el
1:55:47medicamento eh se libere después de su
1:55:49paso por el estómago, que se libere
1:55:51hasta el intestino. Por lo tanto, puede
1:55:53aumentar un poco la biodisponibilidad.
1:55:56Sin embargo, pues la biodisponibilidad
1:55:57del reversus, pues sigue, perdón, del
1:55:59sí, de la semaglutida oral es más baja
1:56:02que la que se administra por vía eh
1:56:05parenteral. Pero bueno, pues es un
1:56:07ejemplo, pues sí, ya hay eh medicamentos
1:56:10biotecnológicos que se administran por
1:56:12bioral. Eh, yo aquí este ejemplo me
1:56:14resulta bastante relevante porque yo
1:56:16creo que pues esto da la pauta también
1:56:18eh a que sea a que se pueda administrar,
1:56:21por ejemplo, la insulina por bioral, que
1:56:23la insulina también es un es un
1:56:25biofarmacéutico que no eh que no es tan
1:56:29grande, pues, si lo comparamos tal vez
1:56:30con un con un anticuerpo monoclonal.
1:56:36Y bueno, otra diferencia interesante que
1:56:38se presenta con la farmacocinética de
1:56:40los medicamentos biotecnológicos e es,
1:56:43por ejemplo, cuando un una proteína
1:56:46terapéutica se administra por vía
1:56:48subcutánea,
1:56:49eh se han reportado e mecanismos de
1:56:54absorción diferentes a los de la
1:56:57difusión pasiva que pueden ayudar o
1:57:00facilitar la llegada de los de las
1:57:02proteínas terapéuticas. en eh a la
1:57:05sangre. Eh, por ejemplo, después de la
1:57:07administración subcutánea, se puede aquí
1:57:11pues lo que lo que sucede sucede es que
1:57:13se deposita eh el líquido donde está
1:57:16solubilizada eh el principio activo, la
1:57:18proteína terapéutica y se deposita en el
1:57:21espacio intersticial.
1:57:23Eh, entonces aquí las moléculas
1:57:27relativamente pequeñas pueden alcanzar
1:57:29capilares sanguíneos con perdón, con
1:57:32mayor facilidad.
1:57:34eh que sería como el caso de los
1:57:35fármacos de síntesis química, pero con
1:57:37con los medicamentos biotecnológicos que
1:57:40tienen un tamaño un peso molecular un
1:57:42tamaño más grande, eh casi siempre se
1:57:45van a, o sea, los medicamentos
1:57:46biotecnológicos se van a absorber, no
1:57:49por vía, no no no van a llegar a la
1:57:54sangre, sino que se van a a absorber y
1:57:57distribuir por la vía eh linfática, al
1:58:00menos en mayor proporción con respecto a
1:58:01la sangre.
1:58:03Eh, entonces para proteínas grandes como
1:58:05los anticuerpos monoclonales, eh, el
1:58:08transporte hacia la circulación depende
1:58:10en gran medida del sistema linfático a
1:58:12través de un mecanismo que se llama el
1:58:15transporte convectivo.
1:58:18Eh, entonces en estos
1:58:23aquí, bueno, también el transporte,
1:58:25perdón, a diferencia del del de la
1:58:28difusión donde una molécula se desplaza
1:58:31de un lado a otro como consecuencia de
1:58:33un gradiente de concentración, en el
1:58:35transporte convectivo, la molécula es
1:58:39arrastrada de un punto a otro o digamos
1:58:43de adentro hacia afuera o de afuera
1:58:44hacia adentro, eh, junto con el
1:58:47movimiento de líquido intersticial, este
1:58:50que aquí lo que lo que mueve este
1:58:52líquido son gradientes de presión, no
1:58:54gradientes de concentración.
1:58:57Entonces, como el flujo de la linfa o
1:59:00del sistema linfático es más lento, aquí
1:59:03eh
1:59:05bueno, la absorción subcutánea de una
1:59:07proteína grande puede tardar horas e
1:59:09incluso días, pero eso no significa que
1:59:12pues no se pueda no se pueda absorber.
1:59:15De hecho, pues aquí eh se ha estimado
1:59:19que proteínas mayores a 16 kilaltons
1:59:22pueden absorberse principalmente por vía
1:59:24linfática a través de este de este
1:59:26transporte transporte convectivo.
1:59:35Y bueno, una otra diferencia importante
1:59:38del perfil farmacocinético de los
1:59:39biofarmacéuticos,
1:59:41eh, que tiene que ver con la
1:59:43distribución, pues obviamente pues va a
1:59:45estar dado por eh por el tamaño de este
1:59:48tipo de moléculas.
1:59:50Las proteínas terapéuticas suelen
1:59:52presentar volúmenes de distribución
1:59:54relativamente pequeños porque no
1:59:56atraviesan libremente las membranas las
1:59:59membranas celulares. En consecuencia,
2:00:02muchos medicamentos biotecnológicos van
2:00:04a permanecer en el espacio vascular e
2:00:07intersticial.
2:00:09Y aquí pues también eh
2:00:12el movimiento
2:00:14del fármaco, de los capilares hacia ese
2:00:17espacio intersticial también va a estar
2:00:19puede depender de un pues de esos
2:00:22procesos convectivos y también de la
2:00:24permeabilidad vascular del tejido.
2:00:27Esto también pues se va a explicar por
2:00:29qué los medicamentos biotecnológicos
2:00:31tienen una baja penetración en ciertos
2:00:34compartimentos, particularmente en el
2:00:36sistema nervioso central, porque
2:00:38decíamos que la barrera matoencefálica
2:00:40pues es un es una barrera bastante
2:00:42bastante estrecha.
2:00:44Eh,
2:00:46y bueno, también explica porque muchas
2:00:48terapias con medicamentos
2:00:49biotecnológicos actúan principalmente
2:00:52sobre blancos eh que se encuentran en la
2:00:55circulación o en el espacio extracelular
2:00:58o o en receptores eh de superficie de
2:01:01moléculas de superficie de alguna de
2:01:02alguna célula como componentes del
2:01:04sistema inmunológico.
2:01:07E
2:01:09entonces, pues aquí
2:01:11pues nada más como recordatorio que
2:01:13muchos medicamentos biotecnológicos pues
2:01:15pueden presentar procesos de
2:01:17compartamentalización más compleja que
2:01:20con los fármacos de síntesis química.
2:01:23De hecho, eh pues los modelos
2:01:25matemáticos que aplican aquí, pues son
2:01:27muchísimo más complejos que eh un
2:01:31farmacéutico eh para comprenderlos o
2:01:33bueno, eh estudiarlos de manera
2:01:35eficiente, pues prácticamente tienen que
2:01:36hacer esto en estudios de posgrado
2:01:41y eh por otro lado, el metabolismo de
2:01:44las proteínas terapéuticas. Eh, pues es
2:01:47un proceso mucho más sencillo.
2:01:49Eh, las proteínas terapéuticas, pues
2:01:51prácticamente no se metabolizan por
2:01:53citocromos. Sí se pueden metabolizar en
2:01:56el hígado, pero no por este tipo de
2:01:58enzimas. Eh, aquí pues el metabolismo de
2:02:02las proteínas pues va a depender de
2:02:04proteisis, que puede ser proteólisis
2:02:07extracelular o eh proteólisis después de
2:02:10una endocitosis o también por
2:02:12degradación a través de eh a través del
2:02:15isosomas. Al final, el resultado del
2:02:18metabolismo de proteínas pues son
2:02:20péptidos pequeños y aminoácidos que pues
2:02:23van a incorporarse nuevamente a un al
2:02:25metabolismo normal y se utiliza pues
2:02:28para la síntesis de otras proteínas o
2:02:30incluso para la formación de otras
2:02:31biomoléculas o para la formación de
2:02:33energía.
2:02:36Eh, aquí en esta tabla se muestran los
2:02:40sitios de eliminación de algunas
2:02:42proteínas terapéuticas. Eh, y también
2:02:44pues lo que podemos observar que el
2:02:46tamaño pues también va a ser
2:02:47determinante de qué tipo de hm cuál va a
2:02:51ser el órgano que puede metabolizar
2:02:53metabolizar los biofarmacéuticos.
2:02:55Eh, los péptidos y proteínas pequeñas sí
2:02:58puede ser que tengan eh cierto tipo de
2:03:01metabolismo y también eliminación a
2:03:04través del riñón. Eh, aunque deseamos
2:03:07pues que en general eh pues no es normal
2:03:09eh que se eliminen proteínas por por en
2:03:12la orina o por vía renal y por otro
2:03:15lado, moléculas más grandes eh van a
2:03:18depender eh mientras más grande va a ser
2:03:20más probable que esté su metabolismo y
2:03:22eliminación pues esté mediado por
2:03:25procesos celulares de captación o
2:03:28catabolismo. De hecho, muchos
2:03:29medicamentos eh biotecnológicos decíamos
2:03:32como eh
2:03:35van a incluso a replicar moléculas
2:03:38endógenas, eh pues sus mecanismos de
2:03:41pues de recirculación eh y de
2:03:43eliminación pues van a estar mediados
2:03:45pues por vías ya ya establecidas. que
2:03:47que en muchos casos pues tiene que ver,
2:03:49por ejemplo, que una proteína se una su
2:03:51receptor, genera el efecto biológico,
2:03:54una cascada de señalización y en muchos
2:03:55casos ese complejo ligando receptor se
2:03:58endocita y ya se degrada y la misma
2:04:00célula que la endocita pues es la que va
2:04:02eh
2:04:04va a utilizar los eh los productos del
2:04:06metabolismo, es decir, los aminoácidos,
2:04:08pues para su propia maquinaria celular.
2:04:12H entonces en el riñón también pues el
2:04:15tamaño molecular va a limitar
2:04:17fuertemente eh la filtración glomeral y
2:04:19si se pueden eliminar proteínas mediante
2:04:21la orina. Proteínas y péptidos lo
2:04:24suficientemente pequeños pueden
2:04:25atravesar la eh el glomérulo, pero esto
2:04:28no necesariamente significa que vayan a
2:04:30aparecer en la orina. Aquí, por ejemplo,
2:04:32en la figura se puede observar
2:04:36que muchos eh muchas proteínas eh pueden
2:04:40ser eh reabsorbidas, esta reabsorción
2:04:43peritubular
2:04:44por las células del túbulo proximal
2:04:46mediante mecanismos mediados o no
2:04:48mediados por receptores y posteriormente
2:04:50ya sea que se eh metabolicen por las
2:04:53células eh de los túbulos o que regresen
2:04:56a la circulación.
2:04:58Entonces, aquí esto podría explicar que
2:05:00muchas proteínas eh hm se eliminan por
2:05:04vía renal, pero más bien es porque están
2:05:06metabolizándose por vía renal, más que
2:05:08de una excreción directa en la orina o
2:05:11como una proteína intacta.
2:05:13eh moléculas más grandes como los
2:05:15anticuerpos monoclonales, pues la
2:05:17filtración glomerular es prácticamente
2:05:19irrelevante. De hecho, esto de las
2:05:22eh estos procesos que estamos viendo de
2:05:24de reabsorción o metabolismo eh
2:05:28peritubular, eh pues casi siempre
2:05:31estaremos hablando de proteínas
2:05:33pequeñas, por ejemplo, la interlucina 2,
2:05:35la interlucina 22, la hormona de
2:05:37crecimiento o la insulina, incluso
2:05:40también el glucagon y la hormona
2:05:42liberadora de la hormona leutinizante,
2:05:44que todas estas son eh pues
2:05:46prácticamente hormonas peptídicas, pero
2:05:49pequeñas, de no más de 30 kodos.
2:05:55Y bueno, como ya había mencionado
2:05:57previamente, eh muchos biofarmacéuticos
2:05:59se eliminan al unirse a receptores, los
2:06:02cuales son posteriormente internalizados
2:06:04y sufren una degradación eh intracelular
2:06:07mediante mediante los lisosomas.
2:06:10Eh, esto, por ejemplo, puede ser
2:06:12mediado, decíamos, sí, eh, en gran
2:06:14medida por el hígado. Aquí, por ejemplo,
2:06:16en esta tabla se muestran eh diferentes
2:06:20tipos celulares que se encuentran en el
2:06:22hígado, diferentes tipos de patocitos
2:06:25y se describen dependiendo del tipo de
2:06:27patocito,
2:06:29receptores
2:06:31hm específicos o de cierto tipo de
2:06:33proteínas que van a explicar cómo es que
2:06:36se eliminan. Por ejemplo, podemos ver
2:06:39receptores eh que sean afines a
2:06:42glicoproteínas con cierto tipo de
2:06:44residuos de carbohidratos como de de
2:06:46manosa oosa.
2:06:49Entonces, esto podría explicar vías de
2:06:51eliminación eh, por ejemplo, pues de
2:06:53ciertas tipo de proteínas eh
2:06:55glicosiladas o también pues que tengan
2:06:58otro tipo de h de modificaciones eh
2:07:02postraduccionales.
2:07:06Como consecuencia,
2:07:09pues muchos medicamentos biotecnológicos
2:07:11van a presentar, decíamos,
2:07:12farmacocinéticas más complejas,
2:07:14principalmente farmacocinéticas no
2:07:15lineales y una depuración dependiente de
2:07:19la dosis.
2:07:24Y bueno, una vez que hemos comprendido
2:07:25algunas de las limitaciones eh o
2:07:28características que explican la
2:07:29farmacocinética
2:07:31h de los medicamentos biotecnológicos,
2:07:35pues vamos a hablar también eh pues de
2:07:37áreas de oportunidad, ¿no?
2:07:40Deseamos que muchas proteínas, o sea,
2:07:42por todo esto que acabamos de mencionar,
2:07:43muchas proteínas terapéuticas pueden
2:07:45presentar tiempos de vida media muy
2:07:47cortos o biodisponibilidad,
2:07:51eh porcentajes de biodisponibilidad que
2:07:52pues no sean eh pues farmacológicamente
2:07:56viables para aplicarse para el
2:07:57tratamiento de una enfermedad, ya sea
2:07:59que necesiten administraciones eh muy
2:08:02frecuentes o vías de administración
2:08:04complejas que pudieran requerir eh que
2:08:07el paciente asista
2:08:10eh a un hospital eh o que tenga acceso a
2:08:13personal de salud altamente capacitado,
2:08:16pues para ciertas vías de
2:08:17administración. Entonces, aquí ustedes
2:08:20como ingenieros en bioprocesos eh pueden
2:08:22hm si ustedes conocen estas limitantes,
2:08:27saben cómo explotar las características
2:08:29de una proteína terapéutica,
2:08:32pues esto puede ayudar eh al diseño, o
2:08:34sea, al final la ingeniería de proteínas
2:08:36eh se puede aplicar para mejorar las
2:08:38propiedades farmacocinéticas de un de
2:08:40una proteína terapéutica.
2:08:43Eh, aquí por ejemplo la pegilación es un
2:08:46ejemplo pues clásico. De hecho, vamos a
2:08:49ver eh de en los temas subsecuentes
2:08:53muchos casos de proteínas o
2:08:55biofarmacéuticos peguilados, es decir,
2:08:57donde se fusiona la proteína con una
2:09:00molécula de polietilen glicol para eh
2:09:03aumentar eh el tamaño molecular eh y por
2:09:07ende eh ya sea, por ejemplo, bloquear la
2:09:11accesibilidad a ciertos residuos de
2:09:14aminoácidos o de carbohidratos que
2:09:16pudieran eh delimitar que la proteína se
2:09:20metabolice
2:09:21en el hígado o que, por ejemplo, que por
2:09:23el tamaño, por ejemplo, si decíamos que
2:09:25la insulina puede pasar por filtración
2:09:27glomerular a través del riñón y que ahí
2:09:29se metabolice, si nosotros, por dar un
2:09:33ejemplo, si la complejamos con una
2:09:35molécula de polietilen glicol o con una
2:09:37proteína más grande, por ejemplo, alguna
2:09:38fracción de una la albúmina, [resoplido]
2:09:41eh podemos evitar este paso por el riñón
2:09:44y por ende que tenga un tiempo de vida
2:09:46media más prolongado.
2:09:48Eh, otra opción es modificar
2:09:50directamente la secuencia de
2:09:52aminoácidos, por ejemplo, eliminar eh
2:09:54sitios susceptibles o dominios completos
2:09:56los que vayan a ser susceptibles a la
2:09:58proteisis, modificar la carga
2:10:00superficial de la la proteína, alterar
2:10:03los patrones de glicosilación, porque
2:10:04decíamos que también las glicosilaciones
2:10:06influyen en la solubilidad del fármaco y
2:10:09pues también la solubilidad eh tiene
2:10:11mucho que ver con las propiedades, o
2:10:12sea, va a influir directamente con las
2:10:14propiedades eh farmacocinéticas.
2:10:18Eh, entonces aquí eh hay muchas cosas
2:10:23que se puedan hacer.
2:10:25Ya de manera particular iremos viendo eh
2:10:27ejemplos como el caso de las eh de los
2:10:30análogos de insulina donde se hacen
2:10:32modificaciones específicas en el perfil
2:10:34de aminoácidos para cambiar, por
2:10:36ejemplo, el punto isoeléctrico, que eh
2:10:40determinar eh la capacidad que tenga la
2:10:42insulina de, por ejemplo, de
2:10:44acomplejarse en hexámeros o estar de
2:10:45manera soluble como un monómero y que
2:10:47eso pues obviamente va a influir
2:10:48[carraspeo]
2:10:49pues en cómo se distribuye e o que sea
2:10:53un generar una una insulina que tenga
2:10:56una alta feminilidad por la albúmina y
2:10:58entonces que funcione, como decíamos,
2:10:59como un reservorio, como una forma de
2:11:02liberación sostenida de la insulina,
2:11:04etcétera, ¿no? Entonces, eh aquí eh pues
2:11:08hay muchas estrategias que se pueden
2:11:10utilizar eh y ustedes como ingenieros en
2:11:13bioproceso tienen todas las herramientas
2:11:14pues para poder eh proponer estos
2:11:17cambios.
2:11:20Y bueno, también eh aplicar la
2:11:22farmacología, estos conceptos de
2:11:24farmacocinética y farmacodinamia también
2:11:26se pueden eh integrar en algo que se
2:11:29conocen como los modelos PKPD, o esos
2:11:32modelos donde integran la
2:11:33farmacocinética y la farmacodinamica.
2:11:35Eh, ya habíamos mencionado que con la
2:11:38farmacocinética se pueden obtener
2:11:40perfiles donde se mide la concentración
2:11:43de fármaco con respecto al tiempo, pero
2:11:45también en los estudios farmacodinámicos
2:11:48se pueden estudiar la cantidad del
2:11:50efecto con respecto a la concentración
2:11:52eh del fármaco, o sea, medir e, o sea,
2:11:56establecer de manera cuantitativa la
2:11:57eficacia del medicamento. Al final, pues
2:12:00todos estos pues se pueden aplicar
2:12:03ecuaciones y modelos matemáticos y que
2:12:05se pueden integrar en estos estudios,
2:12:07decíamos PKPD, donde podemos estimar a
2:12:11partir de una dosis dada y una vía de
2:12:12administración determinada
2:12:15eh la cantidad de efecto con respecto eh
2:12:19con respecto al tiempo.
2:12:22Estas representaciones matemáticas PKPD
2:12:24nos ayudan a predecir la duración del
2:12:27efecto, seleccionar la dosis, comparar
2:12:30los intervalos en los regímenes de
2:12:31dosificación y también pues incluso
2:12:34anticipar situaciones de toxicidad si
2:12:36tenemos bien definida cuál es la ventana
2:12:38terapéutica del fármaco.
2:12:40Eh, y bueno, para esto existen pues
2:12:43diferentes modelos.
2:12:45Eh, en algunos casos pues el efecto
2:12:48sigue inmediatamente la concentración, o
2:12:50sea, está íntimamente relacionada con la
2:12:52concentración de el efecto con respecto
2:12:55a la concentración del fármaco en
2:12:56sangre. Habrá algunos otros que donde
2:12:59haya ciertos retrasos, donde quede
2:13:00evidente este proceso de
2:13:02compartamentalización y distribución del
2:13:04fármaco y otros donde evidencian eh pues
2:13:09mecanismos de acción de fármacos
2:13:13muchísimo más complejos y tardados.
2:13:19El modelo PKPD más sencillo es el modelo
2:13:22lineal directo.
2:13:25Eh, aquí asumimos que la concentración
2:13:27plasmática o la concentración en sangre
2:13:30del fármaco representa adecuadamente
2:13:33la concentración en el sitio de acción y
2:13:36por ende el efecto. Entonces, la
2:13:38respuesta
2:13:40que observamos hacia del medicamento
2:13:44ocurre prácticamente sin ningún retraso,
2:13:46o sea, no hay un no hay no existe este
2:13:49proceso de compartamentalización.
2:13:53Eh, entonces, pues en el en la imagen de
2:13:55la izquierda pues se representa este
2:13:56modelo fármacocinético donde pues
2:13:58básicamente lo que existe es solamente
2:14:00el compartimento central, por ende se
2:14:03conecta directamente la farmacocinética
2:14:05con la farmacodinamica.
2:14:08Eh, aquí ah la gráfica o bueno, sí, la
2:14:12gráfica que se muestra en la derecha
2:14:14representa eh un ejemplo en este caso de
2:14:17un anticuerpo
2:14:18anti antiinmunoglobulinas
2:14:21E.
2:14:22Eh, aquí podemos ver en las líneas, la
2:14:25línea azul es la eh pues digamos el
2:14:29perfil fármacocinético
2:14:31por vía eh por vía intramenosa.
2:14:34Eh vemos que después de cada
2:14:35administración pues va, o sea, aumenta
2:14:38la concentración y luego pues va
2:14:40cayendo, ¿no? Conforme se va
2:14:41distribuyendo el fármaco. La línea
2:14:44amarilla que se ve abajo es pues
2:14:47prácticamente el reflejo del efecto que
2:14:50es la reducción de la inmunoglobulina eh
2:14:54libre. O sea, si es un anticuerpo que se
2:14:55va a unir contra la inmun, o sea, que va
2:14:58pues que tiene que abatir el efecto de
2:15:01las Igs, eh pues así es como se ve, ¿no?
2:15:04O sea, se va midiendo de esta manera.
2:15:06Entonces, aquí eh lo que vemos es
2:15:09prácticamente
2:15:10un e un efecto que va en paralelo cuando
2:15:14conforme va disminuyendo la
2:15:15concentración del anticuerpo, va
2:15:17disminuyendo la capacidad eh de
2:15:20secuestrar a la inmunoglobulina E.
2:15:24Eh, entonces, pues aquí sí, o sea,
2:15:27prácticamente lo que vemos que está
2:15:28sucediendo en sangre se ve de eh de
2:15:31manera reflejada como el efecto
2:15:33terapéutico.
2:15:36Sin embargo, muchos biofarmacéuticos
2:15:38pues no muestran esta coincidencia
2:15:41temporal.
2:15:42Eh, algunos pues seguirán eh el modelo
2:15:46un modelo lineal indirecto
2:15:49donde vemos que la concentración
2:15:50plasmática
2:15:52va a alcanzar su punto máximo y después
2:15:55eh pues vamos a ver que empieza a
2:15:57disminuir mientras que el efecto va
2:16:00aumentando. Entonces, existe un desfase
2:16:03entre la farmacocinética y la
2:16:05farmacodinámica.
2:16:07una posibilidad eh o más bien aquí eh lo
2:16:11que puede explicar ese comportamiento,
2:16:13pues es donde sí vemos un efecto de
2:16:16compartimiento. Sí, la concentración eh
2:16:20del fármaco, pues primero pasa al
2:16:22comparcimiento al compartimiento central
2:16:24y luego y de ahí pasa al compartimento a
2:16:28uno o varios compartimentos eh
2:16:31periféricos. Entonces, aquí lo que
2:16:33explica el retraso en ver la aparición
2:16:35del efecto, pues es meramente eh pues de
2:16:38distribución.
2:16:43Eh, sin embargo, también tenemos otros
2:16:45modelos donde seguimos observando un
2:16:47retraso en la aparición del efecto con
2:16:49respecto a la concentración del fármaco
2:16:51en sangre, pero que esto no se explica
2:16:53eh de manera directa por el proceso e de
2:16:57compartamentalización por sí solo. Y
2:16:59aquí es donde aparecen los modelos de
2:17:01respuesta indirecta o turn over. Sí,
2:17:05aquí lo que sucede es que hm el
2:17:09medicamento no necesita modificar
2:17:12directamente la variable que estamos
2:17:13midiendo, sino que más bien actúa sobre
2:17:16su producción o sobre su eliminación.
2:17:20Eh, por ejemplo, lo que se muestra aquí
2:17:22en la gráfica de la derecha es el caso
2:17:26de un anticuerpo antiinterleucina 5 que
2:17:30puede neutralizar eh la interleucina 5
2:17:33como tal, pero aquí el efecto que se
2:17:35está midiendo no es la concentración de
2:17:37interleucina 5, sino el número de
2:17:39eosinófilos, que es un tipo de glóbulos
2:17:41rojos.
2:17:42Eh,
2:17:44entonces aquí más bien el efecto medible
2:17:47que es, o sea, que es esta eh el conteo
2:17:51de oscinófilos
2:17:53depende de un proceso de recambio
2:17:55fisiológico,
2:17:57¿sí? eh donde pues se tiene que, o sea,
2:18:01primero el fármaco se une a la
2:18:03interleucina, la ausencia de esa
2:18:05interleucina va a tener un un efecto eh
2:18:08probablemente sobre la supervivencia de
2:18:10este tipo de de este tipo de glóbulo
2:18:12blanco, ¿no? Y eso al final se va a ver,
2:18:15o sea, pues hay hay ese desfase, ¿no?
2:18:19Y bueno, sobre este tipo de modelos se
2:18:21ha descrito que
2:18:25estos modelos de respuesta indirecta
2:18:28dependiendo del mecanismo, un fármaco
2:18:30puede ser que ya sea estimule la
2:18:32producción de al de alguna sustancia, de
2:18:36un efecto biológico, puede inhibir la
2:18:38producción, estimular la eliminación o
2:18:41inhibir la eliminación. Para esto, pues
2:18:44este tipo de modelos, para cada
2:18:46situación en particular, eh pues tiene
2:18:48sus propias sus propias ecuaciones que
2:18:50no lo vamos a abordar, no digamos como
2:18:52IBPs, pues no no les toca eso, pero pues
2:18:55sí que sepan eh que existen este tipo de
2:18:57modelos y pues son mucho más complejos
2:18:59que eh pues fármacos que siguen pues
2:19:02estas fármacocinéticas eh completamente
2:19:05lineales, ¿no?
2:19:09Por último, tenemos los modelos eh PKPD
2:19:12de vida media celular, eh donde pues
2:19:16está aquí este tipo de modelos llevan eh
2:19:19la idea eh del desplazo del efecto mucho
2:19:23más allá.
2:19:25Eh, aquí cuando la respuesta que estamos
2:19:27midiendo eh del medicamento depende de
2:19:30poblaciones celulares, pues aquí un
2:19:32modelo de producción y eliminación o de
2:19:34turnover eh pues puede resultar eh
2:19:37insuficiente.
2:19:40Por ejemplo, bueno, en casos donde pues
2:19:43las células no aparecen de manera
2:19:45instantánea, sino que pues para que
2:19:47aparezca cierto tipo de población
2:19:49celular, pues debe de haber un proceso
2:19:51de producción, o sea, de replicación, de
2:19:54maduración y diferenciación celular. Y
2:19:57esto pues es un proceso que toma eh
2:20:00bastante tiempo, ¿no? Incluso pues estas
2:20:01mismas células eventualmente pues la
2:20:03cuenta va a ir disminuyendo.
2:20:05Aquí en la en la gráfica se muestra el
2:20:09ejemplo de la eritropoyetina.
2:20:11La eritropoyetina es factor de
2:20:13crecimiento hematopoyético que estimula
2:20:16eh la diferenciación en este caso eh de
2:20:23glóbulos rojos a partir de los
2:20:25progenitores eritroides en la médula
2:20:27ósea. Eh, digamos, pues son células
2:20:31madre eh que se encuentran en la médula
2:20:33ósea, que en presencia de la
2:20:34eritropolyetina se diferenciarán en
2:20:37reticulocitos y después a eritrocitos
2:20:39maduros.
2:20:41Entonces, aquí eh pues básicamente pues
2:20:44para ver eh la aparición del efecto
2:20:46después de que se administra eh la
2:20:49eritropolyetina,
2:20:51eh pues si se fijan aquí el conteo que
2:20:54se muestra en la gráfica de la derecha
2:20:56es la concentración, por ejemplo, de los
2:20:57reticulocitos y luego de los glóbulos
2:20:59rojos y a su vez de la eh de la
2:21:02hemoglobina, ¿no? Que pues tiene también
2:21:03que ver con la con la cantidad de
2:21:05glóbulos rojos presentes. Entonces, aquí
2:21:08en este tipo de modelos, la respuesta
2:21:09farmacológica va a estar limitada o
2:21:12mediada por un proceso de maduración y
2:21:16de vida de cada tipo, o sea, de cada
2:21:19población celular, ¿no?, o sea, de todo
2:21:22este proceso de de maduración y y de
2:21:24diferenciación.
2:21:30Y finalmente debemos considerar eh los
2:21:32medicamentos basados en ácidos nucleicos
2:21:35eh porque pues al final eh bueno, hemos
2:21:37mencionado que los medicamentos
2:21:38biotecnológicos van a estar
2:21:40representados principalmente por
2:21:41proteínas terapéuticas, pero más
2:21:43adelante vamos a ver que también hay
2:21:45medicamentos basados en ácidos
2:21:46nucleicos, que es otro tipo de
2:21:48biomolécula que tiene propiedades
2:21:51físicoquímicas y por ende farmacológicas
2:21:54o farmacocinéticas y farmacodinámicas eh
2:21:57diferentes. a las proteínas. Eh, por
2:21:59ejemplo, eh, pues los eh los ácidos
2:22:04nucleicos pues son moléculas eh
2:22:06fuertemente cargadas con una carga
2:22:08negativa y que en muchos casos suelen
2:22:10ser poco lipofílicas, o sea, son
2:22:12altamente solubles. Eh, entonces, pues
2:22:15aquí presentan, decíamos, propiedades
2:22:17farmacológicas completamente diferentes.
2:22:21E aquí uno de los principales
2:22:26retos que tienen los las moléculas
2:22:27basadas en ácidos nucleicos es que pues
2:22:29su efecto pues hacer eh eh
2:22:34una molécula que pues básicamente
2:22:36depende del eh de la ayuda de
2:22:41información genética, pues actúan dentro
2:22:44de la célula. Entonces, a diferencia de
2:22:46las proteínas, pues tenemos que
2:22:47asegurarnos que se internalicen las
2:22:50moléculas de ácidos nucleicos en la
2:22:52célula, eh además pues de todo este
2:22:55proceso de distribución en la sangre,
2:22:57¿no? Eh, entonces el verdadero reto es
2:23:01que los ácidos nucléicos entren a las
2:23:02células y alcancen el compartimento
2:23:04intracelular donde deben actuar, ya sean
2:23:06los ribosomas o a nivel de núcleo.
2:23:10Además, por ejemplo, tenemos nucleasas
2:23:12que van a estar dentro de las células,
2:23:14en el espacio extracelular o, por
2:23:16ejemplo, en la sangre, que las degrada
2:23:18rápidamente en en el en el orden de 10,
2:23:2215 minutos, porque pues eso es un
2:23:24mecanismo de defensa, ¿no? que no
2:23:26tendría por qué haber material
2:23:30genético o derivado de eh de ácidos
2:23:33nucleicos eh en la sangre, porque este
2:23:35podría ser eh producto de lisis celular
2:23:37o de la presencia de patógenos o de
2:23:40virus, ¿no? Entonces eh la las nuestro
2:23:44organismo ya tiene esa mequinaria de
2:23:46endonucleas para combatir, eliminar esas
2:23:48secuencias de ácidos nucleicos.
2:23:50Entonces, aquí, por ejemplo, los
2:23:52oligonucleótidos
2:23:53eh pueden modificar químicamente para
2:23:57hacerlos menos susceptibles
2:24:00a la degradación por nucleas. Por
2:24:02ejemplo, eh se pueden e hacer
2:24:06modificaciones a nivel de los grupos
2:24:08fosfato, eh o por ejemplo eh incorporar
2:24:13grupos eh metilo, etcétera, metil
2:24:17con halógenos,
2:24:19eh azufre para incrementar esta
2:24:23resistencia nucleas y por lo tanto e
2:24:27aumentar su tiempo de vida media. Eh,
2:24:29también los las moléculas de ácidos
2:24:31nucleicos se pueden eh encapsular, por
2:24:33ejemplo, en nanopartículas lipídicas
2:24:35para proteger el ácido nucleico y
2:24:37facilitar la internalización. Aquí, por
2:24:39ejemplo, las vacunas de ARN mensajero
2:24:42que salieron eh durante la pandemia
2:24:44contra el COVID-19, eh la por ejemplo la
2:24:48vacuna de Pfizer y y de Moderna, o sea,
2:24:51ambas estaban eh están encapsuladas en
2:24:54lisosomas.
2:24:56Eh, también se pueden conjugar los
2:25:00oligonucleótidos con residuos, por
2:25:02ejemplo, de carbohidratos, eh, para, por
2:25:05ejemplo, dirigir su captación hacia los
2:25:09hepatocitos y ejercer pues efectos eh
2:25:13mediar justamente eh el efecto eh
2:25:16directo en cierto tipo celulares, entre
2:25:19otras cosas.
2:25:24Y bueno, ya por último, para cerrar este
2:25:26tema, vamos a recuperar eh bueno, a
2:25:29recuperar la pregunta con la que
2:25:30comenzamos, si es que os vaya, pues es
2:25:33que ¿qué pasa con eh con un medicamento
2:25:37una vez que entra al organismo? en el
2:25:38caso particular eh de un medicamento
2:25:40biotecnológico, pues yo creo que aquí se
2:25:43resaltan de manera más evidente como las
2:25:47diferencias en
2:25:50la estructura o se la naturaleza del
2:25:52tipo de fármacos, hablando de los de
2:25:55síntesis química y los biotecnológicos,
2:25:57el cómo se producen, pues van a influir
2:26:00de manera directa eh pues en cómo se
2:26:04comportan ya como un medicamento y
2:26:06relacionar esto con la seguridad. eh y
2:26:09la eficacia, ¿no? Entonces, eh un
2:26:11medicamento para que sea efectivo, pues
2:26:14debe de llegar al organismo, absorberse,
2:26:18distribuirse,
2:26:20llegar a la a
2:26:22la diana terapéutica,
2:26:25permanecer el tiempo suficiente y
2:26:28producir una respuesta terapéutica
2:26:29dentro de un intervalo seguro. Entonces,
2:26:33eh si bien ya mencionamos que los
2:26:37principios básicos tanto de
2:26:38farmacocinética como farmacodinamia son
2:26:41aplicables para todo tipo de
2:26:42medicamentos, algunas habrá algunas
2:26:45consideraciones o cambios importantes
2:26:47cuando hablamos de moléculas pequeñas a
2:26:50biofarmacéuticos o incluso entre
2:26:51biofarmacéuticos diferencias entre si es
2:26:53una proteína o un ácido nucleico.
2:26:57los biofarmacéuticos, pues el tamaño, la
2:26:59estructura, la complejidad estructural,
2:27:01la carga o en el caso de las proteínas,
2:27:04la presencia de glicosilaciones, va a
2:27:06modificar directamente cómo se absorbe,
2:27:09se distribuye y se depura un
2:27:11medicamento.
2:27:13Eh, gracias a los modelos PKPD, podemos
2:27:16convertir todas estas observaciones en
2:27:18herramientas cuantitativas para poder
2:27:20predecir dosis y respuesta hacia los
2:27:22medicamentos.
2:27:24Y bueno, decíamos que para un ingeniero
2:27:25de bioprocesos esta relación es entre
2:27:29los modelos PKPD, dosis y respuesta es
2:27:31particularmente importante porque muchas
2:27:33de las decisiones tomadas durante el
2:27:35desarrollo farmacéutico van a repercutir
2:27:39en el en el comportamiento
2:27:40farmacológico. Entonces, eh
2:27:44hay, o sea, al momento que se está
2:27:46diseñando un nuevo medicamento, pues se
2:27:48debe de tener en cuenta todos estos
2:27:50puntos farmacológicos.
2:27:52Eh, el sistema de expresión, por
2:27:53ejemplo, puede eh modificar los patrones
2:27:55de glicosilación y eso por ende influir
2:27:58en la solubilidad o la afinidad que
2:28:01pudiera tener hacia eh el receptor o la
2:28:03viana terapéutica o límit o determinar
2:28:07eh el tipo de célula que la va a
2:28:09metabolizar.
2:28:11Eh, la purificación puede, por ejemplo,
2:28:14influir en la formación de agregados y
2:28:16eso va a tener un efecto en la
2:28:17inmunogenicidad, que es algo que veremos
2:28:19eh en los siguientes temas. de la
2:28:21unidad. E también, por ejemplo, la
2:28:24formulación, si va a ser un liofilizado,
2:28:26si va a ser una solución inyectable, la
2:28:29ve administración que utilicemos.
2:28:31Obviamente todo esto va a determinar la
2:28:33estabilidad. También hablábamos sobre la
2:28:35ingeniería molecular o la ingeniería de
2:28:37proteínas, cómo nosotros podemos hacer
2:28:39de manera intencional eh modificaciones
2:28:42para eh alterar directamente el tiempo
2:28:46de vida media de un biofarmacéutico.
2:28:50Entonces,
2:28:51pues al final decíamos que cuando
2:28:53estamos diseñando un nuevo medicamento,
2:28:56pues vamos a definir en última instancia
2:28:58cómo va a llegar esa molécula al
2:29:00paciente, cuánto tiempo va a permanecer
2:29:02en su organismo y qué tipo de respuesta
2:29:04terapéutica va a ser capaz de producir.
2:29:06Entonces aquí
2:29:08resultamente resulta, perdón, relevante
2:29:12pues esta integración entre el producto,
2:29:15el proceso y pues aquí en la aplicación
2:29:18o los atributos de calidad que pues
2:29:20también tienen mucho que ver con la
2:29:21farmacocinética y la farmacodinamia.
2:29:27Yeah.

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