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3 Características de los fármacos de síntesis química y los medicamentos biotecnológicos — Transcript

by Aída Jimena Velarde Salcedo · 16,956 words · 3,002 segments · language en · Watch on YouTube

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0:09Bienvenidos a otro video de la materia
0:11diseño de biofarmacéuticos.
0:13En los temas anteriores hemos revisado
0:15cómo la biotecnología transformó a la
0:17industria farmacéutica y analizamos
0:19también el largo proceso que debe de
0:21seguir una nueva molécula desde su
0:23descubrimiento hasta convertirse
0:25eventualmente en un medicamento
0:27disponible para los pacientes.
0:29Hasta ahora hemos utilizado con
0:31frecuencia la palabra medicamento o
0:33fármaco, como si todos los productos
0:35farmacéuticos que están en el mercado
0:37fueran en esencial similares.
0:40Pero para responder la pregunta inicial
0:42del vídeo que dice si podemos estudiar,
0:45producir y evaluar de la misma manera
0:47todos los medicamentos, pues tenemos que
0:50separar a los medicamentos en dos
0:52productos completamente diferentes.
0:55Eh, por un lado, podemos tener una
0:57molécula relativamente pequeña como el
0:59paracetamol o la metformina
1:02obtenida eh mediante eh una serie de
1:04reacciones químicas, que estos serían
1:06los fármacos de síntesis química. Y por
1:09el otro lado podemos tener una proteína
1:11terapéutica como la insulina, un
1:13anticuerpo monoclonal,
1:15eh o una enzima recombinante
1:18que pudiera utilizarse para sustituir
1:20alguna proteína que un paciente no no
1:23puede producir correctamente.
1:26Estos pues serían los medicamentos
1:28biotecnológicos, pero en conjunto tanto
1:31los medicamentos biotecnológicos como
1:33los de síntesis química, eh para poder
1:36aprobarse
1:38todos deben demostrar calidad, seguridad
1:40y eficacia antes de llegar al paciente,
1:42como lo vimos en el en el video pasado.
1:45Sin embargo, la naturaleza de sus
1:46principios activos pues es radicalmente
1:49diferente y esta diferencia tiene
1:51consecuencias mucho más profundas de lo
1:53que podría parecer inicialmente. En este
1:56tema vamos a comparar las
1:58características de los farmacos de
1:59síntesis química y de los
2:01biofarmacéuticos.
2:02Eh, también analizaremos por qué existen
2:04esas diferencias y cómo están conectadas
2:07entre sí. Y a lo largo del tema nos
2:09iremos dando dando cuenta que cuando
2:12trabajamos con medicamentos
2:13biotecnológicos, muchas de las reglas
2:15que funcionan eh de manera muy constante
2:19o predecible para los fármacos
2:22convencionales o de síntesis química, en
2:24el caso de los biofarmacéuticos, pues
2:26esto ya se salen de la regla y no
2:28podemos hacer inferencias tan
2:31eh tan contundentes.
2:37Un medicamento biotecnológico no puede
2:40medirse con la misma vara que se evalúa
2:42eh un fármaco de síntesis química.
2:45Cuando hablamos de los fármacos de
2:46síntesis química, estaremos hablando
2:48generalmente de principios activos
2:50formados por moléculas relativamente
2:52pequeñas eh obtenidas mediante una
2:55secuencia definida de reacciones
2:57químicas. Una vez establecida y
3:00optimizada la ruta de síntesis, el
3:02objetivo de fabricación de los fármacos
3:03de síntesis química consiste en
3:05reproducir exactamente la misma entidad,
3:08la misma molécula lote tras lote. Estas
3:11moléculas eh suelen presentar un bajo un
3:14bajo peso molecular frecuentemente
3:16inferior a 1 kg dalt o 1000 g sobem mol.
3:21Presentan una estructura química bien
3:23definida. Esto significa que podemos
3:25describir con gran precisión qué átomos
3:27forman a la molécula, cómo están
3:29enlazados entre sí y cuándo es relevante
3:32eh su configuración eh estereoquímica o
3:35la presencia de isómeros, etcétera.
3:38Presentan una estabilidad físicoquímica
3:40mayor que las macromoléculas biológicas
3:43o los medicamentos biotecnológicos,
3:45aunque bueno, también eh pues esto no
3:48significa que los fármacos de síntesis
3:49química no tengan problemas de
3:50estabilidad. Estos también pueden
3:53oxidarse, hidrolizarse, degradarse con
3:56la luz ultravioleta o bueno, con la en
3:58presencia de luz o presentar algún
4:00mecanismo de degradación particular. Sin
4:03embargo, pues sí podríamos generalizar
4:05que toleran condiciones de procesamiento
4:08y almacenamiento eh que podrían resultar
4:11mucho más agresivas para una proteína
4:14terapéutica.
4:16También debemos destacar que su
4:18producción no depende de una célula viva
4:20como un sistema de expresión o
4:22producción. Como ya mencioné, el
4:24principio activo se obtiene mediante
4:25operaciones eh de síntesis químicas,
4:28seguidos de procesos de separación y
4:31purificación que pueden incluir
4:33extracción, cristalización o diferentes
4:36técnicas cromatográficas durante el
4:38proceso.
4:39Desde el punto de vista industrial, esto
4:41tiene implicaciones importantes. Por
4:44ejemplo, si dos fabricantes obtienen una
4:46molécula con la misma estructura
4:48química, eh la forma relevante del
4:51principio activo y un perfil de pureza
4:52adecuado, podríamos demostrar con
4:55bastante precisión
4:58eh y certeza que estamos frente a la
5:01misma sustancia activa. Esto, por
5:03ejemplo, eh es relevante cuando hablamos
5:05del desarrollo de muchos medicamentos
5:08genéricos. Una que esto es específ es un
5:10atributo específico de los fármacos de
5:12síntesis química. Una vez que termina la
5:15protección de la patente del medicamento
5:17innovador, pues esto ya implica que
5:19puede eh ya otras empresas
5:23pueden eh vender y distribuir el
5:26producto en el mercado, pues ya sin
5:28tener que pagar eh licencias o regalías
5:31a los dueños de la patente, porque la
5:33patente ya ya expiró. Eh, entonces, pues
5:37para poder obtener el registro
5:38sanitario, el permiso de venta como un
5:40medicamento genérico, pues sí tienen que
5:42demostrar pues que se está produciendo
5:45la misma molécula, pero eh al tratarse
5:47de un fármaco pequeño no es necesario eh
5:50reproducir exactamente todas las
5:52condiciones de de producción, eh los
5:56proveedores o todas las condiciones que
5:58se utilizan eh para generar el producto
6:00final. Aquí lo importante para probar un
6:03medicamento genérico es demostrar que el
6:06principio activo eh que se que se
6:08pretende vender cumple con
6:10especificaciones requeridas
6:11específicamente de eh pues de la
6:15estructura o de estabilidad y eh que
6:18además pues el el medicamento resultante
6:20paraa presenta el desempeño
6:22correspondiente o adecuado
6:28en un medicamento biotecnológico. En
6:30cambio, el principio activo suele ser
6:32una molécula considerablemente más
6:34grande y compleja que los los
6:36medicamentos de síntesis química.
6:38Una parte muy importante de los
6:40medicamentos biotecnológicos actuales
6:42está constituida principalmente por
6:44proteínas terapéuticas que son
6:46producidas utilizando sistemas
6:48biológicos, generalmente a través de
6:50tecnología del ADN recombinante.
6:53Para producirlos muchas veces lo que
6:55hacemos es proporcionarle a una
6:56célulación genética necesaria para que
6:59sea ella quien produzca la molécula que
7:02necesitamos.
7:03obviamente pues dándoles las condiciones
7:06adecuadas para el crecimiento y la
7:08producción.
7:09Podemos utilizar diferentes sistemas de
7:11expresión eh como bacterias,
7:14principalmente incluidas esquerquiacoli,
7:17levaduras como sacaromiserebici, células
7:19de insecto eh o células de mamífero,
7:22dependiendo de las características del
7:24producto que queremos obtener.
7:26Eh, por ejemplo, la insulina humana
7:28recombinante eh puede producirse
7:30utilizando bacterias como ecoli eh o
7:32levaduras genéticamente modificadas.
7:35Eh, aquí pues la maquinaria celular pues
7:37será la que va a producir el polipéptido
7:40de la insulina que posteriormente pues
7:41deberá recuperarse, purificarse y
7:44formularse como un medicamento.
7:47Eh, pero bueno, conforme aumenta la
7:49complejidad del producto, también van a
7:51aumentar los requerimientos del sistema
7:53de biológico de producción. Por ejemplo,
7:55para un anticuerpo monoclonal en
7:57contraste con la insulina. Eh, este es
8:00una un anticuerpo, es una proteína
8:02muchísimo más compleja. Eh, son varias
8:04cadenas poliptídicas que deben de
8:07plegarse eh adecuadamente,
8:09eh formar puentes de sulfuro
8:13eh y presentar modificaciones
8:15postraduccionales como glicosilaciones.
8:18Es por esto que pues muchos anticuerpos
8:20terapéuticos no se pueden producir en
8:22bacterias, sino que se tienen que
8:23producir en sistemas eucariotas,
8:26principalmente células de mamífero.
8:29Dentro de los medicamentos
8:30biotecnológicos encontramos proteínas
8:33terapéuticas, decíamos, como la insulina
8:36o la eritropoyetina, que se utiliza para
8:37estimular la producción de glóbulos
8:39rojos, anticuerpos monoclonales,
8:42hormonas, factores de crecimiento,
8:44enzimas terapéuticas y vacunas. Aunque
8:48actualmente con el desarrollo de la
8:49biotecnología farmacéutica se han ido
8:51incorporando otros tipos de moléculas
8:54terapéuticas como los productos basados
8:56en ácidos nucleicos que podían ser eh la
8:59tecnología antisentido, ARN de
9:01interferencia, vacunas de ARN mensajero.
9:05una característica especialmente
9:06importante y hablando
9:09de manera particular de las proteínas
9:11terapéuticas, que son la mayoría de los
9:13medicamentos biotecnológicos que están
9:14en el mercado, eh es que la estructura
9:17final de la proteína, la que se obtenga
9:20ya para el para administración al
9:22paciente, no va a depender
9:24exclusivamente de la información
9:25contenida en el gen de la información
9:27que se introduce a la al sistema de
9:29expresión.
9:31Sí, la secuencia de ADN determina la
9:33secuencia de aminoácidos final, pero la
9:36molécula que vamos a obtener
9:38al final también depende de lo que
9:40sucede durante su producción, de cómo se
9:43pliega, de las modificaciones que se
9:45realiza, de las condiciones en las que
9:47se cultiva y de lo que ocurre durante
9:49las etapas posteriores eh de
9:51recuperación y purificación.
9:54Si eh tratamos de extrapolar o bueno, de
9:57comparar este ejemplo con el caso de eh
10:01los medicamentos de síntesis química y
10:03la aprobación de genéricos, para los
10:06medicamentos biotecnológicos,
10:08eh pues aquí e se se presentan
10:12consideraciones diferentes. Supongamos
10:14que tenemos dos fabricantes que tienen
10:16exactamente que quieren producir la
10:18misma proteína terapéutica y tienen la
10:20misma secuencia genética y la van a
10:22producir en un en el mismo sistema de
10:25expresión, ¿no? Que pues son compañías
10:27diferentes. Aquí, por ejemplo, para
10:30desde un principio el término
10:32regulatorio ya va a ser diferente. Aquí
10:34ya no estaremos hablando del desarrollo
10:36de genéricos, sino de eh medicamentos
10:39biotecnológicos biocomparables. ¿Sí?
10:42¿Por qué? Porque a pesar de tener la
10:45misma secuencia de aminoácidos, no
10:47necesariamente esto implica que vamos a
10:49obtener exactamente el mismo
10:51medicamento, exactamente la misma
10:54secuencia de aminoácidos o la misma
10:56proteína plegada de manera idéntica con
10:59las mismas modificaciones
11:00postraduccionales.
11:02¿Sí? Eh, pero bueno, esto no
11:04necesariamente significa que el
11:06medicamento
11:08eh, perdón, no genérico, el medicamento
11:10biocomparable no sea funcional, pero
11:14esto al no poder no poder controlar de
11:19la misma manera las condiciones de
11:20producción y por ende el resultado, como
11:23sucede con un fármaco de síntesis
11:24química, en un medicamento
11:27biotecnológico
11:29biocomparable,
11:31si es importante describir con más
11:33detalle cuál la cuál es la identidad
11:36química eh que tenemos. Por ejemplo,
11:40necesitamos demostrar si está
11:42correctamente plegada, si presenta las
11:44modificaciones postraduccionales
11:46adecuadas, si no existen variantes de la
11:48molécula, si se han formado agregados,
11:51eh y por ende si ese conjunto de cambios
11:53que pudieran estar presentes
11:55hacen que la molécula pierda o conserve
11:57su actividad biológica. En algunos casos
12:00se conservará, en otros no, pero pues sí
12:01es algo que se tiene que demostrar y esa
12:04actividad biológica también se tiene que
12:05demostrar. Entonces, esto también pues
12:07le agrega otro nivel de complejidad a la
12:10a la caracterización y a la evaluación y
12:12el análisis regulatorio.
12:15Además, eh pues sí, también hay que
12:17demostrar que esas pequeñas diferencias
12:20eh al final en su conjunto pues si
12:22modifican o no eh su eficacia o su
12:25seguridad.
12:29Con esto regresamos a una frase que
12:31hemos estado hablando desde los desde el
12:34primer video de de del curso, que es que
12:37el proceso, en el caso de los
12:38medicamentos biotecnológicos, va a
12:40definir eh al producto. Sí, esta frase
12:43es una de las más importantes en la
12:45biotecnología farmacéutica y es
12:47importante que comprendan su papel a
12:50ustedes como ingenieros de bioprocesos,
12:52o sea, el papel que tienen eh en definir
12:55justamente esta eh estos atributos o
12:58controlarlos, ¿no?, en los medicamentos
13:00biotecnológicos,
13:02eh pues si lo vemos desde el sistema de
13:05expresión durante un bioproceso, una vez
13:07que hemos eh seleccionado la
13:10seleccionado la plataforma biológica y
13:12ya tenemos las condiciones eh la
13:15construcción adecuada, comenzamos eh con
13:18la producción, con el cultivo, donde eh
13:21podemos controlar variantes como la
13:23temperatura, el pH, la disponibilidad de
13:26nutrientes, la cantidad eh de productos
13:29de desecho que se van generando, el
13:31oxígeno disuelto, la densidad celular,
13:34etcétera.
13:36Esto pues son variables que se deben que
13:38se deben de controlar, pero en el caso
13:41de la producción de medicamentos, estas
13:43variables, además de determinar cuánto
13:46producto podemos obtener, es decir, que
13:49va a influir directamente en la
13:51productividad o el rendimiento, estas
13:54estas condiciones del medio de del
13:57cultivo pueden modificar qué tipo de
13:59producto vamos a vamos a obtener.
14:03cambios en estos parámetros pueden
14:07pueden afectar
14:09los atributos de calidad de la de la
14:12proteína o del medicamento
14:13biotecnológico y puede ser que estos no
14:16sean los adecuados. Entonces, eh
14:19controlar estas estas variables pues van
14:21a determinar eh el éxito
14:25el éxito de la calidad eh del producto.
14:28Sí. Eh, luego tenemos el proceso de
14:32purificación, que es aquí todas esta
14:34serie de operaciones eh unitarias
14:37durante el procesamiento downstream,
14:39donde eh el objetivo, a diferencia de
14:41los fármacos de síntesis química, eh es
14:44remover
14:46hm
14:47eliminar, por ejemplo, proteínas de la
14:49célula productora de la célula
14:51hospedera, ADN residual, componentes del
14:54medio, eh también algunas impurezas
14:58relacionadas con el producto producto
14:59que pudiera ser, por ejemplo, proteínas
15:01agregadas, eh algunas eh variantes no
15:06funcionales de de la proteína
15:09recombinante. Entonces es importante
15:11definir justamente los pasos, las
15:13técnicas que se van a utilizar durante
15:15el proceso de purificación para
15:17asegurarnos que nos quedemos con niveles
15:19de pureza eh adecuados para la
15:21administración de un medicamento. Pero
15:24además lo debemos de perder de vista que
15:28no es nada más la pureza, sino que
15:30también debemos de asegurar que las
15:33condiciones de purificación sean
15:36adecuadas también para conservar la
15:38estabilidad de la molécula, porque pues
15:40estamos hablando de purificación de
15:42proteínas y las proteínas son sensibles
15:45a cambios. Eh, por ejemplo, en el pH, la
15:49temperatura, la fuerza mecánica, la
15:51fuerza iónica, eh la interacción, por
15:55ejemplo, eh en superficies hidrofóbicas,
16:00hidrofílicas, que pudiera suponer, por
16:02ejemplo, el caso del contacto de líquido
16:04con aire o líquido con algún material.
16:07Eh, esto también esto proceso pudiera
16:09favorecer h la absorción y por ende la
16:12agregación de proteínas y esto tiene
16:14consecuencias no deseables en el
16:15producto final. Entonces, la etapa bo en
16:18el proceso de purificación, pues también
16:20debe de centrarse en esto, ¿no? O sea,
16:21debe de cumplirse con todos esos
16:23requerimientos.
16:25Eh, finalmente tenemos eh
16:29la formulación
16:31que pues sigue siendo parte de eh del
16:34proceso de de producción, pero aquí
16:37también hay que tener en cuenta que pues
16:39la el proceso de formulación implica eh
16:42adicionar eh expientes, el envasado, eh
16:47en el caso de los medicamentos
16:48biotecnológicos, la esterilización y dar
16:51las condiciones adecuadas para que ya se
16:53pueda obtener tener un producto que pues
16:55sea administrable para los pacientes.
16:59Entonces, aquí también los expientes, la
17:01concentración de la proteína, por
17:03ejemplo, las características o los
17:05materiales de los envases, las
17:06condiciones de almacenamiento, la
17:08agitación, la temperatura durante el
17:11transporte, todo eso también va a
17:12influir sobre eh el comportamiento o la
17:15estabilidad eh del medicamento
17:17biotecnológico.
17:20Entonces,
17:21o sea, si lo vemos desde la ingeniería
17:23de bioprocesos, pues su papel puede
17:25estar participando desde el diseño del
17:28sistema de expresión, las condiciones de
17:30cultivo, hasta el vial que al que
17:33finalmente va a tener acceso eh acceso
17:36al paciente. Entonces si es importante
17:38eh determinar,
17:41o sea, o más bien mantenerse dentro de
17:43esos eh esas especificaciones o esos
17:46rangos de trabajo que van a mantener al
17:48producto con las condiciones que
17:50nosotros ya establecimos que son
17:52importantes para eh para que el producto
17:55tenga una
17:58seguridad y eficacia eh adecuada. Eh, y
18:01bueno, también como estamos hablando de
18:04producción eh de biomoléculas o de
18:07proteínas en un en un sistema vivo, pues
18:10con todo esto que estamos mencionando,
18:12todos estos pasos, todas estas
18:14condiciones que hay que controlar, pues
18:15también puede haber incluso de manera
18:18inherente, o sea, de algo ya natural o
18:21derivado del producto de las el sistema
18:23biológico que estemos utilizando, que
18:24pueda haber variaciones, que pueda haber
18:27diferencias en el producto final.
18:30Eh,
18:32pero
18:34esa heterogeneidad pues a veces no se
18:36puede, como decía, no se puede no se
18:38puede controlar, solamente hay que ver
18:40que esté dentro de esas
18:41especificaciones, ¿no? o lo podríamos
18:44ver que no como ingenieros en
18:46bioprocesos no buscarían eliminar por
18:48completo esa variabilidad que va a estar
18:50en un sistema biológico, pero más bien
18:52en comprender comprender cuáles de esas
18:55variables o esas características son
18:57relevantes, qué tan estables o
18:59inestables puede ser, o sea, qué tan
19:01crítico es una etapa eh en la síntesis o
19:04en la producción o en la o en la
19:07purificación
19:09que que impactan los atributos de
19:10calidad. Entonces aquí pues lo
19:13importante es conocer y predecir
19:17también, ¿no? O sea, asegurarnos que
19:19esté eh que el producto esté en las en
19:22esos rangos adecuados.
19:25Eh,
19:28¿y por qué es importante, o sea, hablar
19:30de esto de las especificaciones, o sea,
19:32de mantenernos en esos atributos
19:33críticos de calidad? Porque salirnos de
19:36esos atributos
19:38puede tener consecuencias clínicas
19:40importantes.
19:42por ejemplo, una, o sea, el hecho de que
19:44una proteína
19:46se oxide o se fosforile o se desamide,
19:51que es, por ejemplo, una desamidación
19:53podría podríamos decir incluso que
19:55podría llegar a cambiar la secuencia
19:57final de aminoácidos
19:59eh y por lo tanto cambiar la afinidad de
20:01la proteína por su receptor en el
20:04paciente, o sea, la molécula diana y
20:06pues ya no va eh a ejercer un efecto
20:09biológico
20:11esperado, ¿no? O sea, va a alterar la
20:13eficacia. O por ejemplo, un patrón
20:16diferente de glicosilación podría
20:17modificar su tiempo de permanencia en la
20:21circulación eh o la formación de
20:24agregados, puede incrementar el riesgo
20:26de generar una respuesta inmunológica, o
20:28sea, inmunogenicidad y esto pues tiene
20:30que ver puede estar relacionado también
20:32con pérdida de eficacia y también
20:34problemas de seguridad.
20:36Eh, o por ejemplo, si una proteína está
20:39desnaturalizada, pues sí va a conservar
20:41la secuencia de aminoácidos. Podemos
20:43decir, pues sí, si es esa proteína,
20:45podemos calcular su concentración, pero
20:48pues si no va a tener actividad
20:49biológica,
20:51pues no sirve, ¿no?
20:53Entonces, pues si relacionamos esto con
20:55la diapositiva anterior, podríamos decir
20:57que no podemos, o sea, como decíamos, no
20:59podemos medir con la misma vara los
21:01fármacos de síntesis química y a los
21:03medicamentos biotecnológicos. Y también
21:05por lo mismo no se utiliza los términos
21:08de bioequivalencia
21:11eh y el concepto de medicamento genérico
21:15a los medicamentos biotecnológicos. Por
21:16eso hablamos de genéricos, medicamentos
21:19biotecnológicos biocomparables o
21:21biosimilares, también se les conoce. Eh,
21:24aquí pues son eh son conceptos
21:26completamente
21:28diferentes.
21:35Ahora, ¿por qué estos productos? ¿Por
21:37qué los medicamentos biotecnológicos son
21:39tan sensibles a a los al proceso?
21:43Es la respuesta comienza pues obviamente
21:47de la naturaleza molecular de los
21:49medicamentos biotecnológicos que de
21:51nuevo vamos a en este momento vamos a
21:53generalizarlos o eh hablar solamente de
21:56proteínas terapéuticas.
21:58Eh, por lo tanto, podríamos, o sea, si
22:02analizamos la naturaleza eh molecular o
22:05estructural de una proteína, pues
22:07podemos resaltar cinco puntos
22:09importantes. El tamaño molecular, la
22:12organización estructural, la dinámica
22:16conformacional, las modificaciones
22:17postraduccionales y heterogeneidad y,
22:19finalmente, la estabilidad.
22:23Eh, los fármacos de síntesis química ya
22:24dijimos que suelen ser moléculas
22:26relativamente pequeñas. Por ejemplo, el
22:29ácido acetil salicílico tiene una masa
22:31molecular cercana a los 180 daltons. Eh,
22:36y presenta eh, o sea, o sea, a partir de
22:39una molécula así de pequeña podemos
22:40representar su estructura química de
22:42manera relativamente sencilla y
22:45describir con mucha precisión cómo están
22:48conectados sus átomos, o sea, a
22:50describirlo a nivel pues de enlaces de
22:52enlaces químicos.
22:54Eh, en cambio, en un medicamento
22:56biotecnológico, por ejemplo, la insulina
22:59humana, esta tiene una masa molecular
23:02aproximadamente de 5.8 kg daltons. Sí,
23:05estamos hablando de pues 1000, 2000,
23:083000 veces más grande y compleja
23:10obviamente que el ácido acetil
23:12salicílico. Y esto que la insulina es
23:15una de los biofarmacéuticos más
23:16pequeños. Eh, si lo comparamos con un
23:19anticuerpo monoclonal completo, este
23:22puede estar alrededor de los 150
23:24kilaltons, o sea, 50,000 daltons. Es
23:27esto pues así es muchísimo muchísimo más
23:30grande que un
23:32eh que un medicamento de síntesis
23:34química.
23:36Eh, entonces aquí estamos hablando, ¿no?
23:39Nada más de cómo se conecta un carbono
23:41con un nitrógeno, con un oxígeno, con un
23:44hidrógeno, si el enlace es sencillo,
23:45doble, si hay una estructura eh fenólica
23:48o de algún benceno que esté entrando en
23:50resonancia, aquí es muchísimo más
23:52complejo, ¿no? Eh, estamos hablando de
23:54miles de aminoácidos y miles de átomos
23:57que pues se van a, obviamente, pues sí,
23:59todos van a estar eh a interaccionar de
24:02alguna manera entre sí. Pues aquí ya
24:03hablamos no nada más de fuerzas
24:06eh intramoleculares, sino también
24:08intermoleculares que van a dar una
24:11organización pues incluso
24:12tridimensional.
24:14Entonces eh pues parte de la complejidad
24:16o de las diferencias eh de un
24:18medicamento biotecnológico con una
24:20síntesis química pasa por ende también
24:23eh por la complejidad estructural. Sí.
24:27Eh, algunas moléculas pequeñas, si bien
24:32pueden ser lo suficientemente complejas
24:34para adoptar diferentes conformaciones
24:36en el espacio tridimensionales. Claro,
24:38sí, también lo hace, pero normalmente la
24:41identidad y la actividad del fármaco no
24:43depende eh de conservar esa arquitectura
24:46o esa esa conformación tridimensional
24:48como ocurre con una con una proteína,
24:51¿no? Ya sabemos que para las proteínas
24:53pues tenemos diferentes órdenes o
24:56niveles de organización. tenemos la
24:58estructura primaria que es la secuencia
25:00de aminoácidos del luego tenemos que se
25:03o sea que aquí la composición de
25:04aminoácidos va a influir en qué cuáles
25:08aminoácidos tienen cierta cercanía
25:11derivada de estas fuerzas
25:12intermoleculares para interaccionar
25:13entre sí y formar estructuras más
25:16complejas como las hélices alfa o las
25:18láminas beta o incluso pues estructuras
25:21más desordenadas.
25:23Eh, a su vez la cadena polipetídrica se
25:26pliega para generar una estructura
25:28terciaria, una estructura tridimensional
25:30y que pues incluso si estamos hablando
25:32de varias cadenas poliptídicas
25:35adquirirían una estructura cuaternaria,
25:37¿no? Entonces, pues esto ya es muchísimo
25:40más complejo que un fármaco de síntesis
25:42química.
25:43Eh, y de aquí esto también va a influir,
25:46obviamente decíamos, sí, en la
25:47conformación y en la dinámina molecular,
25:49¿no? O sea, qué tan rígida o flexible
25:52pueda ser una proteína va a estar dada
25:54justamente por estos eh estos niveles de
25:57organización
25:58y van a poder también, o sea, más bien
26:01definirán cómo va a ser su
26:03comportamiento en el estado sólido o en
26:06el estado seco. Por ejemplo, en una
26:08solución, las proteínas pues están en
26:11movimiento, pueden experimentar pequeños
26:13cambios o fluctuaciones, cambios
26:15conformacionales de manera constante
26:17hasta que llegan a un equilibrio.
26:20Entonces, pues también hasta cierto
26:21punto el ser flexibles es parte de e de
26:24su funcionamiento normal. Esta
26:27flexibilidad, por ejemplo, puede
26:28permitir que una [carraspeo] proteína
26:30conozca un receptor y que interaccione
26:32con otra molécula o, por ejemplo, que un
26:34enzima pues permita la entrada eh de su
26:37principio activo, de perdón, de su
26:38sustrato para generar un producto o que
26:41interacciones eh inhibidores a los
26:43térdicos o en otra parte de la proteína
26:45y que pues esa eso va a tener una una
26:48consecuencia directa en la en la
26:50actividad enzimática, ¿no?
26:53Pero aquí el problema es cuando esas
26:56condiciones del entorno van a alterar
26:59ese equilibrio de que estaba mencionando
27:00hacia estructuras no deseadas. Volvemos
27:03a lo mismo, cambios de temperatura, pH,
27:06fuerza iónica o la concentración también
27:09va a influir en qué tan frecuente va a
27:12ser ese contacto entre las proteínas que
27:15están en en solución o en determinadas
27:17superficies. Y esto, estas estas
27:21interacciones pues pueden favorecer un
27:23desplegamiento parcial o total de la
27:25proteína.
27:26Eh, cuando este desplegamiento parcial
27:29ocurre eh aquí pues regiones que
27:32generalmente permanecen eh ocultas
27:35dentro de una, perdón, de una superficie
27:38eh hidrofílica, pueden quedar expuestas
27:41especialmente, o sea, se van a exponer
27:43regiones hidrofóbicas. Estas regiones
27:45hidrofóbicas pueden interaccionar con
27:48otras partes de la proteína,
27:50favoreciendo por la agregación o por
27:52ejemplo
27:54e
27:56que pudieran interaccionar con las
27:58porciones hidrofóbicas del material o
28:01del aire. Sí, al final esta agregación,
28:04lo vamos a ver también de manera
28:06repetida en el curso, puede tener
28:08consecuencias importantes, ¿sí? Puede
28:10provocar pérdida de actividad, una
28:13desnaturalización irreversible,
28:15por ende, pues problemas de estabilidad
28:17y contribuir al riesgo de de
28:20inmunogenicidad.
28:21Luego tenemos las modificaciones
28:23postraduccionales. Ya sabemos
28:26que además de la traducción, pues parte
28:28del proceso de maduración de proteínas
28:29pues implica estas modificaciones
28:31postraduccionales.
28:33Eh, una de las modificaciones
28:36postradicionales más importantes y que
28:38tiene mucha relación con la actividad
28:39biológica de los biofarmacéuticos son
28:41las glicos.
28:43Es decir, la adición de estructuras de
28:45carbohidratos en posiciones específicas
28:47de la proteína. Y esto es un proceso hm
28:50regulado por la célula. Sí. Eh, también
28:53podemos encontrar dentro de las
28:55ponificaciones postraduccionales la
28:56formación de puentes de sulfuro, eh
29:00fosforilaciones, desamidaciones,
29:02etcétera. estas oxidación.
29:06Eh, estas modificaciones eh van a ser
29:08relevantes porque de nuevo van a tener
29:10una consecuencia en la actividad
29:12biológica, la solubilidad, el
29:14reconocimiento por receptores y también
29:16la farmacocinética, principalmente
29:19em las glicos
29:22y las glicos van a depender mucho del
29:27sistema celular o el sistema biológico
29:29utilizado para producir el medicamento.
29:32Más adelante vamos a ver que
29:35eh los patrones de glicosilación que
29:39suele hacer una levadura si la
29:42comparamos contra una célula vegetal o
29:44una célula animal son muy diferentes.
29:47Eh, por ejemplo, las levaduras pues se
29:50sabe que hacen glicosilaciones ricas en
29:52manosa.
29:55las de las células vegetales, la
29:58variedad de los carbohidratos suele ser
30:00mayor y ahí suelen hacer glicilaciones,
30:04o sea, secuencias más grandes y
30:07ramificadas que una de que las
30:09glicilaciones que haría una una célula
30:12de mamíforo. Entonces, por ejemplo, esto
30:13sería un factor determinante
30:15eh en qué
30:18sistema de expresión se va a seleccionar
30:20para producir una proteína glicosilada,
30:23porque al final los eh los carbohidratos
30:26no nada más son decorativos, van a
30:28contribuir al comportamiento biológico,
30:30como decíamos, a la afinidad por
30:32receptores, eh la interacción con eh con
30:36la diana con la diana biológica, eh la
30:39solubilidad y pues también la
30:40estabilidad.
30:42Eh, por otro lado, también tenemos la
30:44heterogeneidad, que ya mencionamos esto
30:46la diapositiva pasada. Eh, al depender
30:49la síntesis de los medicamentos
30:51biotecnológicos de un organismo vivo, eh
30:54pues puede haber una mayor variabilidad,
30:57cosa que no ocurre ocurre en mucho
31:00manera con los medicamentos de síntesis
31:02química, ¿no? Aquí, por ejemplo, en los
31:04fármacos de síntesis química, eh
31:07variaciones en la estructura, pues
31:09básicamente eh se pueden, o sea, se
31:11pueden identificar y separar con muy
31:15buena con muy buena eh eficacia eh y
31:20considerarse pues impurezas, ¿no?
31:22Impurezas que pues se controlan y
31:23eventualmente se eliminan. por el caso
31:25de una proteína terapéutica, eh pues al
31:29final decíamos como lo produce un
31:30organismo vivo, puesto, por ejemplo,
31:33esas variaciones, pues estaremos
31:34hablando de variaciones de la misma
31:37población de proteínas, o sea, que
31:39tienen prácticamente la misma secuencia
31:41de aminoácidos, pero pudieran presentar
31:44pequeñas, o sea, que la diferencia
31:45solamente esté en una modificación
31:47postraduccional, ¿no? O eh en el
31:50plegamiento, ¿sí? Entonces, también
31:53discernir
31:55de esa heterogeneidad de cuál es la
31:56versión correcta de la proteína, pues
31:58puede ser un poquito más complicada.
32:01Eh, por lo tanto, pues más que como
32:03impurezas a esas variaciones, pues las
32:05llamaríamos variantes del producto. Eh,
32:08y como ya decíamos, pues más que
32:10pelearnos con esas variaciones, pues hay
32:12que
32:14conocerlas, comprenderlas en qué
32:15situaciones se presentan. eh y que pues
32:18también esa variación pues puede ser
32:20aceptable, o sea, no necesariamente
32:21significa que el producto ya no va ya no
32:24va a ser funcional, pero sí se tiene que
32:26caracterizar y se tiene que entender. O
32:28sea, por ejemplo, eh deberíamos de poder
32:31definir pues qué variantes existen, en
32:34qué proporción aparecen. Sí, por ende,
32:37obviamente si tienen un efecto sobre la
32:39calidad, seguridad y eficacia del
32:41medicamento.
32:43y también entender qué variaciones
32:47durante la producción o el cultivo o
32:49también la purificación
32:51eh pueden influir en una en que esa en
32:55que hay un incremento en la aparición de
32:58esas variantes, ¿no? Que no sea el
33:00producto que nosotros deseamos.
33:02Luego tenemos la estabilidad. Ya ya
33:05habíamos dicho que los fármacos de
33:06síntesis química eh también se degradan,
33:09pueden oxidarse, hidrolizarse,
33:10reaccionar con la luz o sufrir
33:12diferentes eh reacciones químicas. Pero
33:15en general, bueno, también va a depender
33:17del fármaco, pero pues sí podríamos
33:19decir que eh pues muchos de los fármacos
33:21de síntesis química son relativamente
33:23estables, eh se pueden almacenar, por
33:25ejemplo, a temperatura ambiente. Sí. En
33:28el caso de eh de una proteína
33:31terapéutica, pues decíamos que esto de
33:34acuerdo a su nivel de los niveles
33:38conformacionales que puede adquirir,
33:40pues no es nada más conservar la
33:41secuencia de la proteína en el
33:43medicamento final, sino también
33:44conservar eh ese plegamiento, ¿no?, y el
33:48estado de asociación.
33:51Eh, entonces decíamos que cambios en la
33:53temperatura, pH, fuerza iónica, al final
33:55van a influir en esos procesos. eh ya
33:58sea de degradación química, o sea, una
34:00proteína eh puede hidrolizarse, puede
34:04oxidarse o desamidarse y eso también
34:06pues altera eh la estabilidad y la
34:08conformación
34:10eh o formar formar agregados o incluso
34:13precipitarse. Sí.
34:16[tos][carraspeo] Entonces, una pequeña
34:18modificación química eh puede alterar
34:20completamente la conformación de la
34:22proteína. Sí. y ese y ese resultado pues
34:25puede estar relacionado con la pérdida o
34:27no de la eh actividad biológica o la
34:30seguridad del producto. O sea, vaya, lo
34:31que quiero ir con esto es que eh también
34:34ocurre con las moléculas de ácidos
34:35nucleicos, o sea, los medicamentos
34:37biotecnológicos son mucho más eh más
34:40inestables que los fármacos de síntesis
34:42química. Y pues van a ver que muchos de
34:44estos [carraspeo]
34:46e de los medicamentos, o sea, las
34:49presentaciones farmacéuticas, las
34:51formulaciones, van a ser productos que
34:54tengan que conservarse en refrigeración
34:56o congelación, que no aguanten muchos
34:59ciclos de congelación o descongelación,
35:01o sea, cambios de temperatura, que por
35:03ende se tiene que establecer una cadena
35:05de frío durante eh pues desde la
35:08producción, la distribución y el
35:10almacenamiento ya en su destino. o
35:12final. [carraspeo] Entonces, pues esto
35:14también a nivel de logística y costos,
35:16pues le pues agrega agrega más
35:19complejidad.
35:23Eh, entonces las características
35:25estructurales eh o físicas de los
35:28medicamentos, pues por ende también van
35:30a influir eh en la forma en la que se
35:33producen. Por ejemplo, en el caso de los
35:35fármacos de síntesis química, como su
35:38nombre lo dice, pues estos fármacos,
35:40estos principios activos se van a
35:42obtener o sintetizar a través eh de una
35:46de una ruta, una serie de reacciones de
35:48síntesis química eh definida.
35:52Eh, en términos eh generales, pues lo
35:54podemos partir de materias primas o
35:57precursores que mediante reacciones
35:59químicas controladas, pues se va a ir
36:01modificando la estructura de estos eh de
36:04estos reactivos hasta obtener una
36:06molécula que va a constituir eh eh al
36:10principio activo, ¿no? Al final, pues
36:12estamos hablando de reacciones químicas.
36:13En cada etapa pues se pueden controlar
36:16eh vari, o sea, como se pueden controlar
36:18mejor las condiciones,
36:21pues también se va a controlar la
36:24identidad y o sea, la o sea la identidad
36:27de la molécula, los rendimientos, o sea,
36:30la cantidad que producimos y también eh
36:33la presencia de la presencia de de
36:36impurezas.
36:38[carraspeo]
36:40Entonces también aquí algo pues
36:41importante pues o sea es definir la ruta
36:43de síntesis, optimizarla, o sea,
36:45optimizar variables y también de pues
36:48temperatura, pH, presión, tiempos de
36:50reacción, etcétera.
36:54Pero pues al final se, o sea, esas
36:57esas medios de control o de
37:01de estandarización, pues son mucho más
37:03sencillas que con un medicamento eh con
37:06la síntesis de un medicamento
37:07biotecnológico. Podríamos decir que al
37:10final este tipo de la síntesis de los
37:13medicamentos de síntesis química pues se
37:14puede producir de manera más consistente
37:17y por ende obtener la misma eh entidad
37:20química. eh lote tras lote, o sea, con
37:23una alta una alta consistencia, que
37:26claro, no quiero decir que pues la
37:28producción de un fármaco de un
37:30farmaquímico pues sea eh sea sencilla.
37:33Habrá alguna habrá algunos medicamentos
37:36de síntesis química que pues impliquen
37:38un mayor número de reacciones o que pues
37:41sí al final eh se genere un producto eh
37:44más inestable y por lo tanto pues sí eh
37:47las estrategias de control de la
37:48reacción pues sean sean importantes,
37:50pero pues al final si solo comparamos
37:52con la complejidad que tiene un
37:54medicamento biotecnológico, pues sí son
37:55muy eh son muy diferentes.
38:00También, por ejemplo, a nivel
38:03de producción,
38:05otro punto,
38:07por ejemplo, la esterilidad, o sea, pues
38:08muchos de los medicamentos
38:11pues vaya, el
38:14como parte de la síntesis química no es
38:16necesario controlar la la esterilidad,
38:20algo que pues sí sucede con los
38:21medicamentos con los medicamentos
38:23biotecnológicos.
38:25Eh,
38:30y bueno, eh al final, bueno, tenemos el
38:32procesamiento opstream, donde pues el
38:34proceso de semo se va a ir eh
38:36controlando, ajustando todas estas
38:37variables físicoquímicas.
38:39Luego tendríamos el procesamiento eh
38:42downstream, que decíamos también eh va a
38:44utilizar pues también técnicas eh
38:47operaciones unitarias. Eh, aquí pues
38:49serían diferentes a los de los de
38:51medicamentos biotecnológicos, pero
38:52podemos incluir cristalización,
38:54destilaciones, cromatografía,
38:57eh dependiendo pues de las propiedades
38:59del compuesto.
39:02En este tipo de procesos, pues el
39:03objetivo de la purificación pues es
39:06separar el principio activo de los
39:09reactivos residuales y también pues de
39:12algunas de algunas impurecias que podían
39:14estar eh presentes.
39:21Aquí, bueno, después tenemos la
39:25la variabilidad en un proceso de
39:27síntesis química, pues una vez que ya se
39:30ha establecido o se conoce lo
39:31suficientemente bien eh la reacción, los
39:35parámetros adecuados de operación, eh
39:37podemos conseguir una elevada eh
39:39reproducibilidad, o sea, la variabilidad
39:41entre el otros pues es más fácil eh de
39:44controlar, ¿no? mediante la calidad, por
39:46ejemplo, de la de la materia prima, la
39:49automatización de del proceso y
39:52obviamente sí también el monitoreo, el
39:54monitoreo de los parámetros críticos,
39:56igual que con los fármacos eh
39:57biotecnológicos, pero pues podríamos
40:00decir que eh pues las condiciones de
40:02operación son mucho más robustas, es
40:04decir, que no eh no se altera tanto el
40:09producto con variaciones en el proceso,
40:11a diferencia de los medicamentos
40:12biotecnológicos que ya dijimos. que el
40:15proceso va a definir al producto,
40:18eh, aunque claro, pues sí, ningún
40:21proceso va a estar libre completamente
40:23de variabilidad, ¿no? Pero pues esto es
40:24mucho más sencillo que con lo se puede
40:26es más fácil de controlar.
40:28Eh, en luego tenemos el escalamiento,
40:32eh, que pues ya sabemos que el
40:34escalamiento pues es pasar pues una
40:36reacción o eh un sistema eh por ejemplo
40:40a nivel de un matraz de laboratorio, ir
40:42aumentando eh a reactores pues de mayor
40:46volumen o mayor escala en este caso pues
40:48para dar eh volumen suficiente pues para
40:53cubrir la demanda de del medicamento,
40:55¿no? Por lote.
40:57Aquí, por ejemplo, en el escalamiento,
40:58pues podríamos hablar de puntos a
41:01controlar relacionados, por ejemplo, con
41:03transferencia de masa, transferencia de
41:05calor, mezclado, cinética química.
41:10Eh,
41:13y bueno, pues es algo que también pues
41:16también tiene su chiste, se tiene que se
41:18tiene que saber se tiene que saber de eh
41:21saber muy bien, pero hm por ejemplo,
41:24pues una vez que entendemos lo
41:26suficientemente bien la cinética o todos
41:28estos fenómenos de transporte que que
41:30van a estar involucrados en el proceso,
41:32eh pues podemos establecer estos
41:34criterios de escalamiento bastante
41:36robustos, reproducibles, pues hacer
41:38también e simulaciones o estimaciones
41:42que pues
41:44que suelen tener muy buena
41:46confiabilidad, ¿no? Es decir, que puede
41:49eh estos sistemas pueden modelarse y
41:51controlarse
41:53eh con principios pues básicos de bueno,
41:55no básicos, pero principios de
41:57ingeniería química y físicoquímica, ¿no?
41:59En el caso de los medicamentos
42:00biotecnológicos, aquí ya entran otras eh
42:03aquí ya se empiezan a salir
42:07de libro de texto, ¿no? Algunas algunas
42:10de las condiciones.
42:15Ahora, pues hablamos de los medicamentos
42:17biotecnológicos, vamos a hacer ese
42:18contraste. Eh, aquí, bueno, la lógica de
42:21la producción cambia porque pues ya no
42:23estamos hablando solamente de reacciones
42:25químicas, que sí son, o sea, al final eh
42:29los medicamentos biotecnológicos sí se
42:31producen por reacciones químicas, pero
42:32son reacciones químicas que no son tan
42:34controladas y que pues van a estar
42:36mediadas por eh por sistemas biológicos,
42:39por un organismo vivo. Es decir, la
42:42fábrica
42:44eh pues es una célula, ¿no?,
42:46que va a partir eh de información eh de
42:49información genética, la cual se va a
42:52transcribir, traducir eh y madurar,
42:56¿no?, en con diferentes modificaciones
42:58eh postraduccionales para obtener eh
43:01nuestra proteína de interés. Entonces,
43:02pues aquí pues el número de reacciones o
43:05procesos que en teoría tendrían que
43:07estarse controlando eh pues son
43:09muchísimos si lo comparamos con un
43:11fármaco de síntesis química. Eh, también
43:14pues una célula pues no es nada más de
43:16produce la proteína y ya no, pues o sea,
43:18debe de crecer para consumir. Tenemos
43:20que darle los nutrientes eh adecuados,
43:22temperatura, pH, se deben de controlar
43:26la producción de metabolitos, que esos
43:28también pueden frenar eh el crecimiento.
43:31va a responder al estrés, va a modificar
43:35su comportamiento, crecimiento, síntesis
43:38del producto dependiendo de las
43:39condiciones de las condiciones del
43:41entorno, ¿no?
43:44[carraspeo]
43:45Eh, y esto también vuelve a ser
43:48relevante eh las características que van
43:51a tener eh la proteína, ¿no?
43:54Una condición de cultivo puede hacer que
43:57aumente mucho la productividad o la
43:59cantidad de proteína que se produce,
44:01pero no necesariamente la proteína va a
44:03estarse produciendo bien, ¿no? O sea,
44:05también mientras más compleja la
44:07proteína eh pues va a ser más difícil,
44:10por ejemplo, que la produzca una célula
44:12procariota, ¿no?
44:15eh mientras más grande, más compleja,
44:16pues mayor probabilidad que se vaya
44:18cuerpos de inclusión, que son pues estos
44:21agregados pues de proteína mal plegada,
44:24¿no? Entonces, pues eso también va a
44:26tener implicaciones posteriores en el
44:28procesamiento en el procesamiento dstam.
44:32E y entonces pues de aquí también de
44:35nuevo se vuelve a ser relevante
44:37seleccionar de manera adecuada el
44:39sistema de expresión. Entonces, si
44:41tenemos entre levaduras, bacterias,
44:43células de insectos, células vegetales,
44:45células de mamífero o incluso animales
44:47transgénicos, ¿no? O sea, eh más
44:51adelante en la unidad
44:54en la unidad dos vamos a ver justamente
44:57qué criterios deberíamos de tomar en
44:58cuenta.
45:01E
45:05eh
45:08entonces,
45:10por ejemplo, el procesamiento opstream
45:13implica eh pues controlar
45:18las condiciones, incluso e
45:22todas las etapas que tienen que ver con
45:25el crecimiento y el mantenimiento de las
45:27células eh productoras, ¿no? hasta
45:30obtener el material que va a contener el
45:33principio activo, donde nuevo se van a
45:36controlar condiciones como el pH,
45:38temperatura, oxígeno disuelto,
45:41disponibilidad de nutrientes, la
45:44agitación,
45:45hm densidad celular, la acumulación o no
45:48de metabolitos, o sea, aquí el tipo de
45:50biorreactor que eh que utilicemos pues
45:52también es importante y al final todos
45:55estos van a, o sea, si se hace bien pues
45:58tiene, o sea, todos estos tienen
45:59implicaciones en la calidad eh final del
46:02producto, ¿no?
46:06[tos]
46:06[carraspeo]
46:09Aquí yo creo que lo que es importante
46:11tomar en cuenta es mantener un
46:13equilibrio en el procesamiento
46:14downstream entre el crecimiento
46:16crecimiento celular, o sea, mantener
46:19viables las células y insuficiente
46:21cantidad para que produzcan la
46:24suficiente cantidad del medicamento o
46:26bueno, de la proteína terapéutica, pero
46:28que además las condiciones sean
46:30adecuadas para que esta pues con este
46:33mantenga sus atributos de calidad
46:34definidos, ¿no? Que sea eh
46:36biológicamente funcional y estable.
46:39Eh, luego tenemos el procesamiento
46:42downstream,
46:44eh, que aquí pues el procesamiento
46:46downstream es muchísimo más complejo que
46:47con los fármacos de síntesis química. En
46:49estos el producto pues no va a estar
46:52pues no no es nada más ahí tenemos eh
46:54tenemos reactivos y algunas impurezas
46:56junto con el producto final, ¿no? Aquí
46:59eh pues para empezar tenemos que
47:00deshacernos de la matriz eh biológica,
47:03¿no?, de las células. E y aquí también
47:05es importante definir eh la construcción
47:08o las condiciones hm cómo se va a
47:11expresar la proteína, cómo se va dónde
47:13se va a acumular dentro o fuera de la
47:15célula, ¿no? O sea, esto va a definir
47:17también el procesamiento downstream.
47:19Eh, vamos a tener al final del
47:21procesamiento obstream, pues una mezcla,
47:23¿no?, de eh del caldo de cultivo con las
47:26células y dónde está la proteína, ¿no?
47:29Eso va a definir qué qué etapas vamos a
47:31utilizar, o sea, si tenemos que lisar
47:33las células o no. Eh, si se lizan, pues
47:37hay que eh establecer métodos que
47:40permitan separar fragmentos celulares de
47:42la proteína, separar eh pues impurezas
47:47como ácidos nucleicos, componentes del
47:50medio de cultivo, etcétera, ¿no?
47:55y asegurar a su vez
47:58un suficiente nivel de pureza que vaya a
48:01ser compatible con la administración al
48:03paciente, no perder mucha cantidad de
48:06proteínos al final la productividad o el
48:08rendimiento y de nuevo pues las que
48:10estas técnicas que se utilicen h
48:15no alteren la estabilidad la estabilidad
48:17del producto. ¿Qué técnicas pueden
48:19utilizarse aquí? Aquí pues casi siempre
48:22vamos a utilizar operaciones eh de
48:24clarificación como por ejemplo
48:25centrifugación,
48:27filtración, diferentes técnicas de
48:30cromatografía,
48:31precipitación,
48:33esterilización,
48:35muchas otras.
48:37E
48:40luego pasamos eh a esta cuestión de la
48:44de la variabilidad,
48:48eh que aquí, bueno, ya lo hemos
48:50mencionado, la variabilidad es inherente
48:53a un sistema biológico, o sea, es
48:55inevitable.
48:57Incluso cuando tenemos una línea celular
48:59bien caracterizada y con condiciones de
49:02operación muy muy controladas, aún así
49:04va a haber diferencias entre cultivos y
49:06lotes.
49:09Pero pues mientras conozcamos bien el
49:12proceso, definamos bien esas condiciones
49:14de operación, identifiquemos cuáles son
49:16los puntos etapas del proceso donde
49:18puede haber mayor variabilidad, pues
49:21mientras controlemos esos esas esos
49:23pasos importantes o los mantengamos
49:26dentro de rangos controlados, pues se
49:28puede obtener un producto con la con la
49:30suficiente eh
49:33con la suficiente calidad, ¿no? Entonces
49:36aquí en en cuestión de la variabilidad
49:40o y en la ingeniería de bioprocesos,
49:42pues yo creo que el objetivo sería no
49:44deseamos no deshacernos de esa
49:46variabilidad, pero hacerla lo
49:48suficientemente predecible eh y
49:51controlable, ¿no? Luego tenemos el
49:54escalamiento que si bien forma parte de
49:57pues más bien una etapa,
49:59yo diría, bueno, no del procesamiento
50:02OP, pero bueno, también el escalamiento
50:04de todas las etapas de purificación.
50:06Eh, aquí también hay eh un nivel de
50:09complejidad bastante bastante
50:11interesante, ¿no?
50:14E
50:16aquí, por ejemplo, supongamos que ya
50:17establecimos
50:19un proceso de upstream y las etapas eh
50:23de purificación, todas las etapas
50:24downstream para obtener pues la proteína
50:26con los atributos que nosotros queremos.
50:29Pero, ¿qué tanto vamos a aumentar el
50:32volumen eh para llevarlo ya a nivel a
50:36nivel industrial o para cubrir la
50:37demanda, no? eh el definir, por ejemplo,
50:41si vamos a aumentar el volumen de 100 o
50:431000 veces
50:46y esperar que el resultado entre una u
50:48otra sea exactamente lo mismo. Aquí pues
50:50no necesariamente va a ocurrir.
50:53Eh, obviamente cuando aumenta eh, por
50:56ejemplo, el tamaño de un biorreactor,
50:59pues por ejemplo, los niveles de
51:00oxígeno, nutrientes o temperatura se van
51:03a comportar diferentes. O sea, se habla
51:05de que pueden aparecer gradientes de
51:07estas de gradientes de oxígeno,
51:09gradientes de pH y esto eh obviamente va
51:12a cambiar
51:14eh los patrones o las técnicas de
51:16mezclado, los tiempos de circulación,
51:19eh todas las condiciones a las que se
51:21van a someter las células, ya no se van
51:23a comportar igual.
51:25Entonces, eh
51:28es importante
51:30definir, por ejemplo, a nivel de
51:32biorrector,
51:33cuáles son las variables críticas, ¿no?,
51:35que y que van a ser criterios
51:37importantes en el escalamiento para
51:39mantener el ambiente fisiológico
51:42lo suficientemente comparable para las
51:44células y que pues eh
51:46pues eso al final no afecte tanto en en
51:49volúmenes en volúmenes más grandes, ¿no?
51:52Entonces, también aquí algo que es
51:54importante ver que es para que, perdón,
51:57que para el escalamiento
51:59todas estas cuestiones, estos parámetros
52:01que voy para el escalamiento se deben de
52:03ver desde etapas iniciales del proceso,
52:06¿no? Cuando ya esté listo para
52:07fabricarse eh a nivel industrial.
52:16Bueno, ahora pasemos a la
52:17caracterización, que si bien pues el
52:20proceso de caracterización es algo pues
52:23relativamente estándar a lo que se
52:25tienen que someter tanto fármacos de
52:26síntesis química como los medicamentos
52:28biotecnológicos,
52:30eh aquí las diferencias van a estar en
52:33las técnicas que se utilizan y la
52:35cantidad de información que se puede de
52:36obtener de ellas, la complejidad eh y
52:40pues por ende también la la
52:41infraestructura y la capacitación del
52:43personal que se requiere para
52:45interpretar los resultados.
52:47Eh, en términos generales conocemos a o
52:51podemos decir que la caracterización
52:54eh implica el obtener evidencia
52:57analítica. La evidencia analítica
52:59suficiente para demostrar eh aspectos
53:02como identidad, pureza, potencia,
53:07estabilidad y consistencia.
53:10que qué bien esto es algo que se tiene
53:12que demostrar pues para ambos, ¿no? Para
53:15medicamentos biotecnológicos y de
53:16síntesis química. Pero como ya hemos
53:19dicho, dada estas estas diferencias, la
53:22complejidad estructural, la
53:25inestabilidad que podían llegar a tener,
53:27eh pues con eh demostrar esto pues
53:32implica eh mayor o menor o menor
53:35esfuerzo, ¿no? Dependiendo del producto
53:36que estamos eh estamos hablando. Por
53:40ejemplo, en el caso e de los farmacos de
53:43síntesis química,
53:45eh
53:47pues la caracterización simplemente
53:49busca demostrar
53:52eh pues demostrar principalmente la
53:55pureza potencia y la presencia eh la
53:58presencia de impurezas, ¿no? Si estamos
54:01hablando en este caso de una estructur
54:03de una molécula con una estructura
54:05química bien definida, podemos recurrir
54:09a un conjunto pues de técnicas mucho más
54:11sencillas para responder preguntas eh
54:14más concretas, por ejemplo, para decir
54:17eh cuál es la estructura que tiene la
54:20molécula, o sea, la la estructura es la
54:22esperada a la que a la que está definida
54:25para el producto, pues podríamos
54:26utilizar técnicas como espectroscopía de
54:29infrarrojo,
54:30tal vez resonancia magnética nuclear y
54:33pues son análisis e espectrales pues
54:35relativamente sencillos, que no digo que
54:38sea fácil, pero son más sencillos que
54:39con los medicamentos biotecnológicos.
54:41Aquí lo que queremos buscar eh pues es
54:44los grupos funcionales, eh la o por
54:48ejemplo ver picos
54:50picos de absorción de por ejemplo de eh
54:52cierto tipo de enlaces este o por
54:55ejemplo de si el oxígeno está unido en
54:57carbono, un nitrógeno, un enlace
54:58sencillo, un enlace doble. Ya con eso
55:00podemos armar eh la estructura la
55:04estructura química. Eh o por ejemplo la
55:06masa molecular, pues casi siempre se
55:08recurre a espectrometría de masas.
55:11[carraspeo]
55:11que pues esta es una técnica bastante
55:12bastante sensible que pues nos da con
55:14muy buena exactitud, ¿no?, la eh la masa
55:17molar de una molécula. Eh, la pureza,
55:21por ejemplo, podremos hacerlo con
55:22técnicas cromatográficas, pues
55:24relativamente sencillas. Al final estas
55:27técnicas pues nos pueden dar una
55:28descripción bastante precisa y exacta
55:31pues de las características de del
55:33principio activo, ¿no? Eh, en el caso de
55:36los medicamentos biotecnológicos, la
55:39situación es diferente.
55:42Aquí, por ejemplo, pues una proteína
55:45terapéutica, pues así hay que responder
55:48si tiene la si es si tiene la estructura
55:51correcta, pero la estructura correcta se
55:53refiere a la secuencia de aminoácidos,
55:56la masa molecular, el plegamiento o por
56:00ejemplo la presencia eh de hélices alfa,
56:03láminas beta, eh algún aminoácido
56:07eh por ejemplo algún aminoácido
56:09fluorescente que esté expuesto no está
56:12expuesto, la presencia de puentes de
56:14sulfuro, cuántos puentes de sulfuro, en
56:16dónde están, las modificaciones
56:18postraduccionales son las esperadas, hay
56:21variantes de carga o variantes de
56:23glicosaciones, se está fragmentando, se
56:26está agregando, ¿no? Que cuál es la
56:29proporción justamente de estas variantes
56:31eh de o isoformas que pudieran estar. Y
56:35además otro punto importante para la
56:37caracterización es asociar estos cambios
56:40con la eh actividad biológica. También
56:43parte de la caracterización
56:45incluye el uso de de bioensayos. Esto lo
56:49vamos a ver en la en la unidad tres. Eh,
56:51lo que yo quisiera resaltar ahí de las
56:54técnicas que se pueden utilizar es que
56:56hm también por dada la complejidad y el
56:59tamaño que tienen eh las proteínas,
57:04las técnicas con las que las podemos
57:06analizar,
57:08¿no? En muchos casos no nos van a poder
57:10dar todo ese panorama completo.
57:13Por ejemplo, la espectroscopía
57:15infrarrojo. Se puede aplicar infrarrojo
57:18para la caracterización de proteínas,
57:20pero pues el análisis de los espectos va
57:22a ser bien diferente, o sea, no es lo
57:24mismo. Pues tenemos un anillo bencénico
57:26con un grupo amino acá y un metilo acá y
57:29ahí se ven los picos muy claros. Acá
57:31pues tenemos un montón de aminoácidos, o
57:33sea, para empezar eh la formación enlace
57:37petídrico, dependiendo del tipo de
57:39aminoácidos, cómo están orientados, si
57:41estos están interaccionando con otro
57:43aminoácido que esté en una región
57:45eh muy distante en cuanto a la secuencia
57:48primaria de de amino de la secuencia de
57:50aminoácidos, o sea, sí se puede utilizar
57:53el infrarrojo, pero se tienen que hacer
57:55eh ajustes matemáticos. eh
57:59principalmente la transformada de Furier
58:02y también pues la información va a ser
58:03bastante bastante limitada. Entonces,
58:06para la caracterización hablaríamos del
58:08uso de técnicas complementarias como
58:10para ir tratando de armar el
58:12rompecabezas de poquito a poquito y con
58:15muchas técnicas tener la mayor
58:17información posible, ¿no? Como para
58:19decir sí, probablemente sí es.
58:22Eh, y aún así probablemente no
58:24obtengamos el el el mapa o la figura
58:27completa, ¿no? Eh, la espectometría de
58:30masas también proteínas se utiliza
58:33muchísimo y yo creo que es de las
58:35técnicas que más información puede
58:37darnos sobre una proteína en cuanto
58:39tamaño, carga, eh identificación, por
58:44ejemplo, de por ejemplo de estas
58:46variantes. Entonces, si también nosotros
58:47tratamos de eh discriminar
58:51la presencia, por ejemplo, de impurezas,
58:53pues podríamos separar como impurezas
58:56que están relacionadas con el proceso,
58:58como el ADN, ADN de la célula hospedera,
59:01restos celulares o eh impurezas o
59:04variantes relacionadas con el producto,
59:06que aquí entrarían, por ejemplo, esas
59:07isoformas, variantes h
59:10transcripcionales,
59:12e glicosilaciones diferentes. La
59:14espectometría de masas si nos puede dar
59:16una idea bastante bastante certera, pero
59:18tal vez no tanto sobre estructura.
59:21Eh, o por ejemplo de la electroforesis,
59:25eh podemos utilizar diferentes
59:27modalidades de electroforesis en
59:29condiciones desnaturalizantes, no
59:31desnaturalizantes. Si se digiere primero
59:33con una proteína, con una enzima,
59:35perdón, que hace cortes en sitios
59:37específicos, podemos predecir el número
59:39de fragmentos que se liberarían de esa
59:41digestión, que se verían, por ejemplo,
59:43en un patrón de bandeo característico en
59:46la electroforesis. si la secuencia de
59:49proteínas es correcta o el plegamiento
59:52es el adecuado. Y eso también lo podemos
59:54integrar aspecto meta de masas para que
59:56nos dé una idea de la posible secuencia
59:59eh de aminoácidos que tenga. O sea, sí
1:00:01hay muchas técnicas que se pueden
1:00:03utilizar, pero son técnicas mucho más
1:00:05complejas. Eh, también, por ejemplo, la
1:00:07cristalización
1:00:09e lo vamos a discutir más adelante, pero
1:00:13nos puede dar también una idea, es como
1:00:14una foto en rayos X de todo el esqueleto
1:00:18eh de la proteína y aquí sí podríamos
1:00:20obtener información estructural a nivel
1:00:23de la eh la resonancia magnética o la
1:00:26espectroscopía de infrarrojo, ¿no? Aquí
1:00:28también podremos incluir técnicas como
1:00:31dicroismo circular e fluorescencia
1:00:36e
1:00:40diferentes tipos de cromatografía
1:00:42para darnos idea también de la eh de la
1:00:47hidrofobicidad o hidrofilicidad de una
1:00:51molécula, eh la carga también.
1:00:55Y pues también aquí también vale la pena
1:00:57mencionar que hay que incluir eh ensayos
1:00:59biológicos como parte de la de la
1:01:01caracterización.
1:01:09Otra diferencia entre los fármacos de
1:01:11síntesis química y los medicamentos
1:01:13biotecnológicos y que al final pues
1:01:15deriva de todas estas diferencias eh
1:01:18estructurales o complejidad estructural
1:01:21son las propiedades farmacológicas. Es
1:01:24decir, cuando ya tenemos el medicamento
1:01:27listo y se administra a los pacientes,
1:01:30pues el comportamiento, cómo se va a
1:01:32comportar en el cuerpo y el efecto que
1:01:36va a ejercer
1:01:38en funciones biológicas, pues va a estar
1:01:40determinada, pues sí, principalmente por
1:01:43la por la estructura eh y el tamaño, las
1:01:47propiedades físicoquímicas
1:01:49eh
1:01:52en por ejemplo en Los fármacos de
1:01:54síntesis química, la farmacología eh
1:01:57pues ha estado todo el estudio
1:01:59farmacológico de las sustancias pequeñas
1:02:01se centra en cuatro principios básicos,
1:02:05que es el proceso ADNE, ¿no? La que ADNE
1:02:07se refiere a absorción, distribución,
1:02:09metabolismo y excreción de estas
1:02:12moléculas. Es decir, eh la el estudio de
1:02:15la fármacocinética, ¿no? De cómo una vez
1:02:18que se administra una molécula del
1:02:20cuerpo,
1:02:21pues por dónde pasa, cuáles son las
1:02:23barreras biológicas que atraviesa,
1:02:25cuánto tiempo se encuentra en la
1:02:26circulación, qué cantidad del
1:02:29medicamento que se de la molécula que se
1:02:30administra llega eh al sitio donde debe
1:02:34de ejercer un efecto, cuánto va a durar
1:02:36ese efecto, cómo influye la
1:02:39concentración en el en un efecto
1:02:40observable o no.
1:02:42Eh, y esto pues aquí vienen unos
1:02:45parámetros muy particulares que vamos a
1:02:47ver en el siguiente tema de de
1:02:49farmacología de peptidos y proteínas.
1:02:52Los medicamentos eh de síntesis química,
1:02:54pues ya tienen estos parámetros bien
1:02:56definidos. Los medicamentos
1:02:58biotecnológicos no es que no se se rijan
1:03:01bajo estos procesos. Claro, se tienen
1:03:03que definir la absorción, distribución,
1:03:05metabolismo y excreción, pero el
1:03:08comportamiento es muy diferente eh dado
1:03:10que estamos hablando de proteínas,
1:03:12moléculas más grandes, que no es tan
1:03:15fácil que atraviese atraviesen eh
1:03:18barreras biológicas o que pasen por el
1:03:20espacio eh intercelular,
1:03:24extracelular, perdón. O sea, espacio
1:03:26entre células. Eh, tan sencillo, por
1:03:29ejemplo, que pues son
1:03:33macromoléculas que son susceptibles a
1:03:35degradación, por ejemplo, de los ácidos
1:03:38del estómago, las enzimas digestivas.
1:03:40Entonces, por lo tanto, no se pueden
1:03:42administrar por bioral, no se tienen que
1:03:45administrar casi que forzosamente por
1:03:47una inyección
1:03:50intramuscular, intravenosa, subcutánea o
1:03:52de otro tipo, pero pues las vías de
1:03:55administración son diferentes. Entonces,
1:03:56la vía de administración va a influir en
1:03:59la cantidad de fármaco que pueda llegar
1:04:01a la sangre y de ahí cómo se distribuye
1:04:03al resto de al resto de los órganos
1:04:05hasta llegar a al al tejido blanco, ¿no?
1:04:08A la célula blanco. eh una vez que llega
1:04:11ahí, ¿cómo ejerce su efecto? Que eso
1:04:13sería la farmacodinamia, ¿no? O sea, si
1:04:16se une a un receptor o no. Este, si se
1:04:19une, digamos, si, a un receptor, luego,
1:04:22¿qué pasa? No se va a quedar ahí unido
1:04:24por siempre, eh, esta unión es
1:04:27transitoria, luego se va a otro tejido,
1:04:30eh, o se une y luego se eh se endocita y
1:04:34se degrada dentro de la célula. ¿Quién
1:04:37lo va a degradar? el hígado, el los
1:04:40aquí, por ejemplo, los los citocromos
1:04:42que mencionábamos en el video pasado que
1:04:43se utilizaban para metabolizar eh muchos
1:04:47fármacos, son fármacos de síntesis
1:04:50química, ¿no? Eh, ¿cómo se metaboliza
1:04:52una proteína, no? Pues prácticamente
1:04:54pues una proteína se degrada a
1:04:57aminoácidos y esos aminoácidos se pueden
1:04:59utilizar para la síntesis de otra
1:05:01proteína, ¿no? Se van a producir
1:05:03metabolitos tóxicos o no.
1:05:06eh cómo se va a distribuir, ¿no? O sea,
1:05:09tiene la capacidad una proteína de
1:05:11atravesar la barrera hematoencefálica y
1:05:13llegar al sistema nervioso central, de
1:05:15llegar al cerebro. En el caso de que no
1:05:17sea así, pues, ¿qué vía de
1:05:18administración se tiene que utilizar?
1:05:21Eh, aquí pues sí, la
1:05:24eh la complejidad
1:05:26a nivel farmacológico que puede adquirir
1:05:29un medicamento biotecnológico, pues sí
1:05:30es mucho mayor que la de un fármaco de
1:05:33síntesis química. que claro, también
1:05:36habrá algunas diferencias. Por ejemplo,
1:05:37los fármacos de síntesis química,
1:05:39hablábamos en el video pasado de eh de
1:05:42los profármacos, de producir metabolitos
1:05:44activos, también podemos hablar de
1:05:46metabolitos que sean tóxicos. Eh, la
1:05:48toxicidad relacionada con cosesíntesis
1:05:51química es muy diferente a la toxicidad
1:05:53que pudiera presentarse con un
1:05:56medicamento con un medicamento
1:05:57biotecnológico. Las formas en la que se
1:06:00en las que se eliminan, por ejemplo, no
1:06:01es normal,
1:06:03no es frecuente que se eliminen
1:06:05proteínas en la orina, ¿no? En este
1:06:07caso, pues casi siempre eh pues se van a
1:06:09utilizar esas se van a degradar las los
1:06:12medicamentos biotecnológicos y se van a
1:06:14utilizar eh pues para construir otras
1:06:17otras proteínas a partir de sus
1:06:19aminoácidos. Al final eh esto lo vamos a
1:06:22ver en el siguiente video, no voy a
1:06:24profundizar mucho en esto ahorita, eh
1:06:26pero pues también algunas cosas que
1:06:27tendríamos que resaltar es que en el
1:06:31caso de los medicamentos
1:06:31biotecnológicos,
1:06:33por ejemplo, el caso de la insulina, la
1:06:35insulina humana recumbinante, pues en
1:06:37secuencia y en estructura, pues es y
1:06:39prácticamente idéntica a la insulina
1:06:41humana, ¿no? Entonces, aquí también eh
1:06:43predecir la farmacodinamia o los
1:06:46mecanismos de acción, pues esos ya están
1:06:48establecidos. o incluso también para las
1:06:50vías de degradación,
1:06:53pues ya se sabe, ¿no?, cómo es que se
1:06:55metabolizan o se eliminan esas proteínas
1:06:57o cómo se va se mantiene ese equilibrio
1:06:59en el en el cuerpo, ¿no? Ya hay rutas eh
1:07:03fisiológicas y respuestas regulatorias
1:07:05definidas, ¿no? O sea, por el hecho de
1:07:06que muchos medicamentos biotecológicos
1:07:08simulan a moléculas endógenas a
1:07:10diferencia de los farmacos de síntesis
1:07:11química. Eh, sin embargo, también vale
1:07:14la pena resaltar eh que como habíamos
1:07:17dicho para los medicamentos
1:07:18biotecnológicos
1:07:20eh decíamos que el proceso define al
1:07:22producto y también pues eh esto está
1:07:24relacionado con el sistema biológico. El
1:07:27comportamiento
1:07:29eh también puede variar justamente de
1:07:32estas impurezas que habíamos mencionado.
1:07:34La seguridad, o sea, el eh patrones de
1:07:37glicosilación diferentes, pues pueden
1:07:39influir en la seguridad, ¿no? las
1:07:40reacciones de inmunogenicidad, alergias,
1:07:43cuadros anafilácticos, o sea,
1:07:46aquí los efectos pues van a ser eh o
1:07:49sea, pueden ser eh también pues
1:07:51potencialmente tóxicos, no voy a decir
1:07:52que sean que sean más seguros que los
1:07:55medicamentos
1:07:56de síntesis química, pero digamos las
1:07:58reacciones adversas, todo eso también eh
1:08:01también son diferentes, ¿no? Y también
1:08:03el proceso eh puede afectar justamente
1:08:06estas propiedades farmacológicas.
1:08:11Y bueno, así como decimos que los e las
1:08:15propiedades estructurales y
1:08:17físicoquímicas de los medicamentos van a
1:08:19influir en las en el comportamiento
1:08:24farmacológico, pues también va a influir
1:08:26en la potencial aplicación terapéutica,
1:08:28porque pues al final si un medicamento
1:08:31llega a su sitio de acción pues va a
1:08:34ejercer un efecto, pues, ¿cómo es este
1:08:35efecto? Y ese efecto,
1:08:38pues sí, ¿cuál es? ¿Qué qué desencadena,
1:08:40qué procesos activa, inhibe? yeso eh a
1:08:44nivel localizado o a nivel sistémico eh
1:08:48pues se puede medir en una respuesta en
1:08:50una respuesta fisiológica, ¿no?
1:08:53Aquí pues las diferencias entre
1:08:55medicamentos biotecnológicos y fármacos
1:08:58de síntesis química va a estar mediada
1:09:01principalmente por el tipo de blanco
1:09:04biológico que puede alcanzar, que pues
1:09:06al final sí esto sigue estando
1:09:08relacionado con las propiedades
1:09:10farmacocinéticas y cómo lo modula y que
1:09:13aquí volvemos a este punto de que los
1:09:16medicamentos biotecnológicos pues en su
1:09:18mayoría tratan eh de replicar
1:09:22eh moléculas endógenas para los cuales
1:09:24ya hay efectos y mecanismos de
1:09:28regulación o retroalimentación
1:09:30eh pues ya definidos, ¿no? Eh, una
1:09:35diferencia podría ser eh pues qué tipo
1:09:38de de diana de blancos terapéuticos,
1:09:40¿no? Los fármacos de síntesis química
1:09:43actúan principalmente sobre eh modular
1:09:47la actividad de enzimas, interaccionar
1:09:50con canales iónicos, receptores o con
1:09:53sitios de unión pues muy definidos, pues
1:09:55que tienen que ver como eh
1:10:00tienen que ver esto, más bien están eh
1:10:03estrechamente relacionados con su
1:10:05estructura, ¿no? si van a tener afinidad
1:10:07o pueden caber dentro de un sitio
1:10:10activo, tienen la afinidad por una
1:10:12molécula eh por una molécula o por otra.
1:10:16eh que estos pueden ser, o sea, los
1:10:19blancos pueden estar fuera o dentro de
1:10:22las células, dado que son moléculas muy
1:10:24pequeñas, pues incluso pueden llegar a
1:10:27pasar, o sea, entrar a la célula
1:10:30mediante difusión pasiva o simplemente
1:10:33por ser lipofílicos o porque son lo
1:10:34suficientemente pequeños para caber
1:10:36entre un poro eh o un canal membranal,
1:10:41un medicamento biotecnológico, digamos,
1:10:43un anticuerpo de 150 kil loaltons, pues
1:10:46no va a poder pasar por difusión pasiva
1:10:48a través del a través de la membrana
1:10:50plasmática. Aquí eh gran parte de los
1:10:53efectos van a estar relacionados con
1:10:56interacción con componentes eh fuera de
1:10:59la célula
1:11:01como algún receptor eh ligando soluble y
1:11:04pudiera ser a través de enzimas, pero
1:11:07algo que esté fuera de la célula, ¿sí?
1:11:09De manera de manera de manera soluble.
1:11:12pueden interaccionar directamente con
1:11:14componentes del sistema inmunológico,
1:11:17eh, y desencadenar pues respuestas mucho
1:11:20más generalizadas, o sea, sistémicas y
1:11:22bastante complejas. E incluso el tiempo
1:11:25de duración pudiera llegar a ser mayor
1:11:27que con los fármacos de síntesis
1:11:28química. Eh, también pueden
1:11:30interaccionar con factores o más bien
1:11:32actuar como factores de crecimiento
1:11:34citocinas, o sea, simular moléculas
1:11:36endógenas y desencadenar procesos. E
1:11:40otro punto importante es cómo modulan eh
1:11:44los efectos.
1:11:46decíamos eh de hecho en la farmacología
1:11:49eh para hacer estos modelos
1:11:51farmacodinámicos eh se pueden clasificar
1:11:54en, por ejemplo, en que un medicamento
1:11:57pequeño puede
1:11:59eh inhibir, activar o alterar procesos
1:12:05[carraspeo] biológicos, por ejemplo,
1:12:06reducir
1:12:08la actividad de algo o bloquear
1:12:10directamente otra o que sea una mezcla
1:12:12de los dos, o sea, o por ejemplo hablar
1:12:14de bloqueos competitivos Por ejemplo, el
1:12:16caso que estuviéramos hablando de eh
1:12:18interacción con algún enzima. Eh, por
1:12:21otro lado, los medicamentos
1:12:22biotecnológicos, pues aquí como decíamos
1:12:24ya vienen de o más bien simulan
1:12:26moléculas endógenas, eh los efectos pues
1:12:29son mucho más complejos. el cuerpo ya
1:12:31está diseñado, ya tiene esos mecanismos
1:12:34eh de señalización para generar eh un
1:12:38efecto todavía muchísimo muchísimo más
1:12:41selectivo y más, por ejemplo, si
1:12:42hablamos de los de los anticuerpos, que
1:12:44son moléculas que justamente gran parte
1:12:47de su aplicación terapéutica
1:12:49eh es para
1:12:52hm bloquear, por ejemplo, eh o como para
1:12:56marcar células, digamos, por ejemplo,
1:12:58células cancerosas o bloquear el efecto
1:13:00de una molécula que está alterada en la
1:13:02enfermedad, ¿no? Pueden ser altamente
1:13:04selectivas. Los medicamentos de síntesis
1:13:07química, pues no eh no no no suelen ser
1:13:11tan selectivos.
1:13:13Eh, luego tenemos eh pues al final todo
1:13:16esto se puede ver reflejado pues en las
1:13:18aplicaciones terapéuticas.
1:13:20Si bien aquí, pues las aplicaciones son
1:13:22eh son muy diversas y eso también tiene
1:13:24mucho que ver con el número de fármacos
1:13:27de síntesis química o biotecnológicos
1:13:29que están disponibles en el mercado,
1:13:31¿no? Eh, por ejemplo, podríamos hablar
1:13:34que los fármacos de síntesis química se
1:13:36utilizan para el tratamiento de la
1:13:37hipertensión arterial, diabetes tipo
1:13:402,idemias,
1:13:41enfermedades infecciosas, trastornos del
1:13:44sistema nervioso central, otras este,
1:13:46etcétera, ¿no?
1:13:49Mientras que los medicamentos
1:13:50biotecnológicos
1:13:51[carraspeo]
1:13:52tienen un impacto en otro tipo de áreas
1:13:54en las que pues los medicamentos de
1:13:56síntesis química pues han fallado un
1:13:58poquito, ¿no?
1:14:01por ejemplo, en oncología
1:14:04y, o sea, y por ejemplo, los ejemplos
1:14:06que vienen aquí en en la en la
1:14:08diapositiva, esto de oncología,
1:14:10enfermedades autoinmunes e
1:14:11inflamatorias, pues hecho pues muchos de
1:14:13estos se atacan con con anticuerpos,
1:14:15anticuerpos monoclonales, que de nuevo
1:14:18es esta parte de son moléculas eh
1:14:20altamente selectivas con un blanco muy
1:14:22muy específico y entonces al ser tan
1:14:24específicos se puede modular mejor la
1:14:27cantidad de fármaco que se administra y
1:14:29por también el efecto, si, o sea, que el
1:14:32efecto sea altamente altamente
1:14:35selectivo, que se pueda controlar mejor.
1:14:37También e los medicamentos
1:14:39biotecnológicos,
1:14:41como simulan moléculas endógenas, se
1:14:43pueden utilizar para la h para el
1:14:46tratamiento de enfermedades genéticas
1:14:49como terapia de reemplazo, ¿no? Por
1:14:51ejemplo, eh digamos un paciente que
1:14:54tiene diabetes tipo 1, que la diabetes
1:14:57tipo 1 es una enfermedad eh autoinmune
1:15:00donde el paciente produce anticuerpos
1:15:04contra las células del páncreas. con las
1:15:07células beta del páncreas, que son las
1:15:09responsables de la síntesis liberación
1:15:12de insulina, eh pues como se destruyen
1:15:14estas células, pues los pacientes no
1:15:16pueden producir insulina, ¿no? Entonces
1:15:19terapia una terapia de reemplazo, pues
1:15:21sería administrar la insulina oxógena.
1:15:24Eh, o con en el caso de una de una
1:15:27enfermedad genética, hm, que pudiéramos
1:15:30hablar
1:15:32eh
1:15:33no sé, por ejemplo,
1:15:36ahorita no se me ocurre hacer un ejemplo
1:15:38particular, una enfermedad genética.
1:15:42No sé, la enfermedad del niño burbuja,
1:15:46eh, que esta es una enfermedad donde hay
1:15:48una mutación en el gen de la de la
1:15:53proteína o de la enzima
1:15:54adenocindesaminasa,
1:15:56que es una molécula de superficie muy
1:15:58importante para el correcto
1:16:00funcionamiento de los de los glóbulos
1:16:03blancos. Eh, básicamente si no está esta
1:16:07proteína hay una señalización defectuosa
1:16:09de los glóbulos blancos y prácticamente
1:16:11los pacientes no tienen sistema
1:16:13inmunológico, por eso se llama la
1:16:15enfermedad de niño burbuja, ¿no? que
1:16:16muchos de los pacientes pues como no
1:16:19tienen sistema inmune pues no se pueden
1:16:21exponer a partículas de polvo, eh
1:16:23agentes patógenos, no pueden
1:16:25interaccionar eh con mucha gente, o sea,
1:16:27tendrían que estar en un ambiente
1:16:29completamente eh completamente estéril,
1:16:31inocuo, ¿no? Entonces, por eso se por
1:16:34eso se llama así la enfermedad. Entonces
1:16:37puede ser que administrar la
1:16:41adenosindaza de manera exógena, pues
1:16:44ayude a revertir pues ese fenotipo que
1:16:46mejore eh pues el sistema inmunológico
1:16:49inmunológico de los pacientes, ¿no?
1:16:52Entonces eh al final los efectos, las
1:16:54aplicaciones terapéuticas pues van a van
1:16:57a ser diferentes. Habrá algunos
1:16:59tratamientos pues que sí sean en común.
1:17:01Por ejemplo, eh el pues hay medicamentos
1:17:04tanto de síntesis química como
1:17:05biotecnológicos que se utilizan para el
1:17:08para el tratamiento del cáncer, eh
1:17:10diabetes tipo 2, enfermedades
1:17:12infecciosas, pero eh el la forma en la
1:17:15que actúan pues es así, esa así va a ser
1:17:18diferente.
1:17:24[carraspeo]
1:17:27Y esto también puede la forma en la que
1:17:29interactúan con moléculas o con sistemas
1:17:32endógenos, pues puede influir también en
1:17:34los posibles riesgos y reacciones
1:17:36adversas y también va relacionado con
1:17:38las propiedades farmacocinéticas,
1:17:41las propiedades físicoquímicas y el
1:17:43tamaño.
1:17:44En el caso de los fármacos de síntesis
1:17:46química, los riesgos y reacciones
1:17:48adversas más comunes están asociados,
1:17:51por ejemplo, con mecanismos más
1:17:55tienden a ser más tóxicos al ser más
1:17:58pequeños y poder distribuirse mejor
1:18:01entre los tejidos y dentro de las
1:18:04células y por ende alterar procesos
1:18:09dependiendo de la molécula, pues puede
1:18:10ser que genere eh más efectos tóxicos.
1:18:12Entonces, aquí podríamos hablar
1:18:15de, [carraspeo]
1:18:16por ejemplo, que se intercalen con el
1:18:19ADN y puedan producir eh mutaciones o
1:18:22que bloqueen algún proceso esencial para
1:18:24la vida de una célula. Eh, entonces,
1:18:27pues aquí las consecuencias pues sí
1:18:28serían de toxicidad, toxicidad mayor.
1:18:31También tenemos la parte de la formación
1:18:33de los metabolitos tóxicos, que hay que
1:18:35considerar cuando se estudia la
1:18:37seguridad de un fármaco de síntesis
1:18:39química.
1:18:40e
1:18:42no se no es nada más evaluar el
1:18:45principio activo, sino deseamos que este
1:18:47puede ser transformado y eso es parte de
1:18:50eh eh de lo que busca el metabolismo de
1:18:53moléculas pequeñas mediado
1:18:55principalmente por por el hígado, es ir
1:18:58e o sea, estas estos citocromos, estos
1:19:02complejos enzimáticos lo que hacen es ir
1:19:04haciendo agregando grupos orgánicos a
1:19:08estos fármacos e por ejemplo,
1:19:10metilaciones, eh carboxilaciones,
1:19:12hidroxilaciones, etcétera, conjugaciones
1:19:15para hacerlas más hidrofílicas y que sea
1:19:18más fácil eliminarlas. Y hay decenas de
1:19:21reacciones que le pueden ocurrir a a un
1:19:24fármaco. De hecho, eh durante su el paso
1:19:27por nuestro cuerpo, un medicamento, o
1:19:30sea, un una molécula de síntesis química
1:19:33puede producir cientos de metabolitos y
1:19:35esos metabolitos también pueden tener
1:19:38actividad biológica. tanto e
1:19:42a favor, digamos, con aplicaciones
1:19:43terapéuticas como metabolitos tóxicos.
1:19:47También en el video pasado platicábamos
1:19:48que que pues la codeína como tal no
1:19:51tiene un efecto, sino que se uno de los
1:19:53metabolitos que se produce es la morfina
1:19:56y ahí es donde vemos el efecto. Pero
1:19:58pues también aquí podrían presentarse eh
1:20:00metabolitos que pudieran tener generar
1:20:02un efecto un efecto dañino. También eh
1:20:05al ser moléculas pequeñas se tiene que
1:20:07evaluar las interacciones fármaco
1:20:09fármaco.
1:20:11Puede ser, [carraspeo]
1:20:14por ejemplo, que haya fármacos que
1:20:15compitan entre justamente las moléculas
1:20:19que los metabolizan. O sea, hay fármacos
1:20:21que pueden inhibir o activar citocromos.
1:20:23Entonces, si uno está consumiendo otro
1:20:25fármaco que se metaboliza por esa vía,
1:20:28pues va a alterar los niveles
1:20:30plasmáticos y eso también puede estar, o
1:20:32sea, por un aumento en la concentración
1:20:33o el tiempo de vida media. eh y por ende
1:20:36pues que se presenten eh efectos
1:20:38tóxicos, ¿no?, o que hay interacciones
1:20:40entre ellos. Em,
1:20:43también pues muchos de los efectos
1:20:45tóxicos tienen que pueden estar
1:20:46relacionados por su acumulación, o sea,
1:20:49que sean capaces de almacenarse y formar
1:20:53formar como tipo depósitos, digamos, por
1:20:57ejemplo, en tejido adiposo, ¿no? y que
1:21:00eso pues vaya funcionando, o sea, que se
1:21:02acumule el tejido adiposo funcione como
1:21:05una
1:21:07forma no deseada de liberación sostenida
1:21:10del medicamento y eso pues también a
1:21:11largo plazo pues puede generar generar
1:21:14daños, ¿no?
1:21:16También [tos][carraspeo]
1:21:18muchos de los efectos adversos tienen
1:21:20que ver con eh la actividad de alterar
1:21:25la fisiología de los órganos. con pues
1:21:30que están relacionados con su
1:21:31eliminación y metabolismo, que podría
1:21:33ser eh el hígado o el riñón. Entonces,
1:21:36por eso aquí viene eso de acumulación
1:21:37por falla renal eh o crónica, ¿no?
1:21:40Entonces, eh
1:21:44aquí pues son muchos son muchos
1:21:45parámetros los que hay que los que hay
1:21:47que evaluar. Eh, también las reacciones
1:21:50adversas suelen ser dependientes de la
1:21:51dosis y en muchos casos pueden ser
1:21:53reversibles al eh a a suspender el
1:21:57tratamiento. Las reacciones adversas
1:21:58asociadas incluyen hepatotoxicidad,
1:22:01nefrotoxicidad, cardiotoxicidad, efectos
1:22:03gastrointestinales, neurológicos,
1:22:05psiquiátricos. Pues si se fijan, hay eh
1:22:08pues es algo que ya está muy estudiado,
1:22:10¿no? Y pues
1:22:12yo sí me atrevería a decir que muchos de
1:22:14los fármacos de síntesis química tienden
1:22:17a ser más tóxicos que los medicamentos
1:22:19biotecnológicos,
1:22:20pero esto no significa que los
1:22:21medicamentos biotecnológicos sean
1:22:23completamente seguros.
1:22:25Eh, aquí yo sí diría, bueno, e un
1:22:28medicamento biotecnológico pues está
1:22:31basado en una biomolécula, ya sea una
1:22:33proteína o un ácido nucleico. Entonces,
1:22:37aquí el riesgo de presentar reacciones
1:22:39adversas
1:22:41eh por la generación de metabolitos
1:22:43tóxicos no ocurre, porque decíamos, ¿en
1:22:46qué se metaboliza una proteína? En un
1:22:47aminoácido. Un ácido nucleico, pues en
1:22:49nucleótidos, bases nitrogenadas.
1:22:52Eh, además también por el hecho eh por
1:22:55esta similitud que tienen con proteínas
1:22:59endógenas, pues eso también ya decíamos
1:23:01que tienen rutas definidas de e de
1:23:04procesamiento.
1:23:05Yo creo que la principal relación
1:23:09negativa, o sea, o la explicación entre,
1:23:11o sea, cómo están relacionados los lo
1:23:14cómo se explican los efectos efectos
1:23:17tóxicos de los medicamentos
1:23:18biotecnológicos, mucho tiene que ver con
1:23:21las diferencias
1:23:24justamente que tienen esa no similitud
1:23:26que podían tener con moléculas
1:23:29endógenas. O sea, que la probabilidad de
1:23:31que nuestro cuerpo detecte como extraño
1:23:33a una insulina, a un anticuerpo. Y de
1:23:37nuevo aquí volvemos a esta parte de
1:23:40cuidar
1:23:41muy bien cómo se diseña y cómo se
1:23:43produce un medicamento biotecnológico,
1:23:45porque eh vamos a ver más adelante que
1:23:49muchos medicamentos biotecnológicos se
1:23:51producen por
1:23:54eh sistemas de mamífero, por células de
1:23:56mamífero, porque son los que pueden
1:23:59producir proteínas complejas mejor lo
1:24:03mejor ensambladas con las modificaciones
1:24:05postraduccionales. es particularmente
1:24:07las glicosilaciones, lo más parecido a
1:24:11unas glicosilaciones o pomificaciones
1:24:13postraduccionales de las humanas y por
1:24:16lo tanto va a ser menos probable que el
1:24:18cuerpo las detecte como extraños. Si el
1:24:21cuerpo la detecta como extraño, se va a
1:24:22generar una reacción eh inmunogénica,
1:24:26que al final eso puede, o sea,
1:24:28desencadena en eh reacciones de
1:24:32hipersensibilidad, que nuestro cuerpo
1:24:34genere anticuerpos contra el fármaco,
1:24:37eh y eso va a tener consecuencias, ya
1:24:41sea en que se abate el efecto, o sea,
1:24:42que neutralice completamente el efecto
1:24:44del medicamento.
1:24:47puede alterar sus propiedades
1:24:48farmacocinéticas, puede alargarlas o,
1:24:54o sea, hacer que o prolongarlas
1:24:56o acortarlas. Sí. Eh, puede también
1:25:00tener efectos a efectos crónicos,
1:25:05¿sí? que esos complejos
1:25:07medicamento biotecnológico con sus con
1:25:10anticuerpo, contra el medicamento
1:25:11biotecnológico se acumule en
1:25:14articulaciones,
1:25:15en hígado, en riñón y que pues se
1:25:19generen cuadros similares, por ejemplo,
1:25:21a la artritis o al lupus. ¿Sí?
1:25:25Eh,
1:25:28entonces pues de aquí o digamos que eso
1:25:31sería como una forma más generalizada, o
1:25:34sea, de generalizar los efectos adversos
1:25:36que puedan estar relacionados con el uso
1:25:38de medicamentos biotecnológicos,
1:25:40pero eh también puede haber efectos
1:25:42adversos relacionados pues con el pues
1:25:44los mecanismos o el efecto que el efecto
1:25:47que tenga, ¿no? Por ejemplo, un
1:25:48medicamento que va a alterar la
1:25:52motilidad del sistema gastrointestinal,
1:25:55por ejemplo, del intestino o que retrase
1:25:58el vaciado gástrico, pues van a tener
1:26:00consecuencias, por ejemplo, de poca
1:26:02digestión, malnutrición, eh náuseas,
1:26:06diarrea, ¿no? Pues va a estar
1:26:07relacionado relacionado con eso. Aquí
1:26:11también algo importante diferente a los
1:26:13medicamentos de síntesis químicas que el
1:26:16riesgo no siempre se correlaciona
1:26:17linealmente con la dosis, o sea, que no
1:26:20es como que eh a mayor dosis mayor
1:26:23efecto adverso. Si hay, por ejemplo, una
1:26:25reacción inmune con una dosis muy
1:26:26pequeña, se puede desencadenar un choque
1:26:28anafiláctico.
1:26:30Eh, entonces pues no necesariamente hay
1:26:32una relación con esto.
1:26:34Las reacciones adversas más relevantes
1:26:36incluyen, decíamos, inmunogenicidad,
1:26:39riesgos relacionados con la
1:26:41administración local o sistémica,
1:26:44o con el propio mecanismo de acción.
1:26:47Aquí también, por ejemplo, riesgos de eh
1:26:50mutagénesis, intercalamiento con el ADN,
1:26:53ese tipo de cosas, pues no se ve con los
1:26:55medicamentos de los medicamentos
1:26:57biotecnológicos, sino con los de
1:26:58síntesis los de síntesis química.
1:27:05Otra diferencia muy marcada entre los
1:27:08biotecnológicos y los farmaquímicos son
1:27:10las formulaciones,
1:27:12eh, que también no es que haya
1:27:15formulaciones especiales para los
1:27:17medicamentos biotecnológicos o los de
1:27:18síntesis química. En realidad las
1:27:20formulaciones pues suelen ser eh
1:27:23universales.
1:27:25Eh nada más que con los medicamentos
1:27:27biotecnológicos pues la cantidad de
1:27:30opciones viables
1:27:32pues van a ser menores.
1:27:35En general, pues la formulación se
1:27:37entiende como este proceso, o sea, donde
1:27:40se le da una presentación, una forma
1:27:42farmacéutica a un principio activo, es
1:27:45decir, mezclar un principio activo con
1:27:48expientes
1:27:50eh para eh cubrir con los siguientes
1:27:53objetivos, que sería facilitar la
1:27:55administración del fármaco. O sea, a
1:27:57veces puede ser que uno tenga que
1:27:59administrarse microgramos de una
1:28:01proteína y pues pesar eso y manejarlo en
1:28:03una eh en una tabletita extremadamente
1:28:07pequeña, pues no es no es adecuado, sino
1:28:10que pues que se tiene que mezclar con
1:28:11expientes para darle mayor volumen y que
1:28:14uno lo pueda lo pueda consumir, ¿no? Eh,
1:28:17o por ejemplo, pues el agua puede ser un
1:28:20expiente, ¿no? Para una solución
1:28:22inyectable. en lugar de inyectarte un
1:28:24polvo, pues te inyectas una solución,
1:28:25¿no? Eh, también tiene como objetivo la
1:28:28formulación eh mejorar la
1:28:30biodisponibilidad y garantizar y
1:28:32asegurar la estabilidad del fármaco. Eh,
1:28:35al mejorar eh la entrega
1:28:39se es se tiene un mayor control sobre la
1:28:43cantidad de fármaco que se administra y
1:28:45la que pues al final va a llegar a eh a
1:28:48la sangre, ¿no? Dependiendo del tipo de
1:28:51excipientes.
1:28:52que se que se administre.
1:28:56Eh, pues tenemos, por ejemplo, expientes
1:28:58eh que ayudan a la estabilidad, ¿no? Por
1:29:01ejemplo, compuestos antioxidantes, o
1:29:03sea, agentes eh protectores
1:29:06eh que pues van a eh, ¿cómo se llama?, a
1:29:10limitar pues las reacciones de
1:29:12degradación durante el almacenamiento,
1:29:14¿no? Entonces, conservadores, por
1:29:15ejemplo, eh que le den un mayor tiempo
1:29:18de vida de Anaquel.
1:29:20eh y también pues permitir la eh la
1:29:23administración segura, que pues esto al
1:29:25final tiene que ver con las formas, ¿no?
1:29:27O sea, no es lo mismo h una inyección
1:29:30que tomar una o sea que tomar una
1:29:32pastilla, eh también pues el tamaño de o
1:29:36el volumen que se tenga que que se tenga
1:29:38que administrar. Eh, puede ser que ha
1:29:41algunas formulaciones que requieran
1:29:45e administrarse por personal de salud eh
1:29:48capacitado. Algunas se pueden hacer en
1:29:50casa, esto pues va a depender eh del
1:29:52medicamento, ¿no? Eh, entonces, en el
1:29:56caso de los medicamentos
1:29:57biotecnológicos,
1:29:59deseamos que pues en realidad las
1:30:01formulaciones están un poquito eh más
1:30:04limitadas, ¿no? Decíamos que los
1:30:06medicamentos biotecnológicos
1:30:08son susceptibles a degradación e
1:30:11inactivación
1:30:13por los ácidos del estómago, las enzimas
1:30:15digestivas y que además pues por el
1:30:17hecho de que son muy grandes es muy
1:30:19difícil que puedan atravesar y
1:30:21absorberse atravesar la barrera eh
1:30:23intestinal y absorberse por vía oral.
1:30:27Eh, entonces, pues todas esas
1:30:29formulaciones orales como eh
1:30:31comprimidos, tabletas, jarabes,
1:30:33pastillas, pues básicamente no son una
1:30:36opción para los medicamentos
1:30:37biotecnológicos.
1:30:38Eh, casi siempre
1:30:42eh vamos a utilizar para los
1:30:45biotecnológicos
1:30:46formulaciones que permitan la
1:30:48administración parenteral, es decir,
1:30:50productos que no son por el tracto
1:30:53digestivo.
1:30:55Eh, y esos pues casi siempre pues van a
1:30:57requerir de métodos métodos invasivos,
1:31:01inyecciones.
1:31:04Entonces, de aquí podríamos hablar, o
1:31:06sea, la principal diferencia es que la
1:31:07mayoría de las formulaciones de los
1:31:09medicamentos biotecnológicos van a ser
1:31:12soluciones inyectables, polvos
1:31:14liofilizados que después se van a
1:31:16constituir también para para inyectarse.
1:31:20Eh, y pues prácticamente por ahí vamos a
1:31:22ver, hay algunas eh excepciones en los
1:31:26eh en los siguientes temas de la de la
1:31:29unidad. Por ahí vamos a hablar de
1:31:31medicamentos biotecnológicos que sí se
1:31:32pueden administrar por bioral, pero la
1:31:34verdad esos se cuentan con los dedos.
1:31:37Eh, ah, que también pues podrán
1:31:38administrarse por vía por vía nasal, por
1:31:42vía pulmonar, por vía transdérmica, como
1:31:47viene aquí, con un parche o con un o con
1:31:49un unüento. Sí. Eh, pero pues
1:31:52prácticamente la bioral pues es la que
1:31:53está mucho más limitada para los
1:31:55medicamentos biotecnológicos a
1:31:56diferencia de los de síntesis química
1:31:58que yo creo que la mayoría se
1:31:59administran se administran por
1:32:05una de las última diferencia que vamos a
1:32:08discutir en este video entre los
1:32:10fármacos de síntesis química y los
1:32:12biotecnológicos son los costos y este
1:32:15también como dice aquí es uno de los
1:32:16aspectos más evidentes entre un fámaco
1:32:20de síntesis química y un medicamento
1:32:22biotecnológico.
1:32:24En general, yo creo que sí podemos decir
1:32:26los medicamentos biotecnológicos son más
1:32:28caros que los fármacos de síntesis de
1:32:31los los fármacos de síntesis químic,
1:32:33perdón.
1:32:35Eh, aquí pues lo que vale la pena
1:32:37discutir de este tema es pues qué es lo
1:32:40que define, cuánto cuesta eh un
1:32:43medicamento, ¿no? Aquí lo que nosotros
1:32:45podríamos ver es que
1:32:48podríamos decir que los medicamentos
1:32:49biotecnológicos en términos de
1:32:51producción pues si son por sí solos
1:32:54mucho más mucho más costosos por el
1:32:57hecho de que se tengan dependan de un
1:32:59organismo vivo que debe de mantenerse en
1:33:01condiciones todo el proceso en
1:33:03condiciones de esterilidad, ya sea por
1:33:05mantener la eh
1:33:08la estabilidad o más bien eh la pureza
1:33:12del
1:33:14de la línea celular,
1:33:16pero también como mencionábamos en la
1:33:18diapositiva pasada que muchos de estas
1:33:20las vías de administración o las
1:33:22formulaciones, perdón, van a ser
1:33:25para administración inyectable, pues
1:33:28también tienen que estar estériles.
1:33:29Entonces, eso también aumenta los costos
1:33:31los costos de producción. asegurar eh la
1:33:34estabilidad de esos productos o
1:33:36respetar, por ejemplo, la cadena de frío
1:33:39eh pues incrementa incrementa los
1:33:42costos, ¿no? Pero pues también pues hay
1:33:44fármacos de síntesis química que pues
1:33:46tienen que producirse, o sea, que el
1:33:48producto final tiene que estar estéril,
1:33:50que también tenga que estar en
1:33:52refrigeración. O sea, al final son
1:33:54muchos
1:33:56muchas variables las que van a influir
1:33:59en definir el precio de de un producto.
1:34:03Aquí, por ejemplo, pues en listan si los
1:34:04costos de producción, que era lo que
1:34:05decíamos, los costos relacionados con
1:34:08investigación y desarrollo, que esto lo
1:34:10platicáamos también la en el video
1:34:13pasado, más o menos cuánto sale producir
1:34:15un medicamento, los costos clínicos, el
1:34:19cumplimiento regulatorio, pues eso es
1:34:20algo que pues todos los medicamentos
1:34:23tienen que cumplir.
1:34:25el riesgo de fracaso, la propiedad
1:34:27intelectual, pues en general esto es
1:34:29algo común tanto en fármacos de síntesis
1:34:31química como biotecnológicos
1:34:33y logística y distribución que aquí pues
1:34:35sí si sí podría haber diferencias.
1:34:41La siguiente figura muestra un modelo de
1:34:44cómo podemos construir una estimación
1:34:47del [carraspeo] precio que podría tener
1:34:49un medicamento si partiéramos solamente
1:34:52de los costos de producción y después
1:34:55agregáramos otros gastos que son
1:34:57necesarios para fabricar y comerciar el
1:35:00producto de manera que sea sostenible o
1:35:03o viable, ¿no? Esta figura la saqué de
1:35:07un artículo de Barber y colaboradores
1:35:10publicado en el 2024. De hecho, esta en
1:35:15en la actividad se muestra este artículo
1:35:18como bibliografía complementaria. Eh, en
1:35:20este en este artículo los autores
1:35:23estimaron pues justamente los precios de
1:35:25los medicamentos, particularmente
1:35:27medicamentos eh biotecnológicos
1:35:29utilizados para el tratamiento de la
1:35:31diabetes,
1:35:32incluyendo, por ejemplo, eh insulinas o
1:35:35los famosos GLP1 que ahorita están eh
1:35:38muy en boga. eh y los compararon pues
1:35:41con los precios observados en diferentes
1:35:43en diferentes países. Pero bueno, eh en
1:35:46este modelo, si se fijan, a la parte
1:35:49superior de la figura se muestra el
1:35:52costo del principio activo o API.
1:35:55Eh después se agregan los costos
1:35:58asociados con la formulación.
1:36:00Eh, este modelo también incorpora costos
1:36:03de los modelos eh, perdón, costo de los
1:36:06expientes eh específicos para cada
1:36:08formulación
1:36:10bajo dos escenarios diferentes. Eh,
1:36:13durante la fabricación de un medicamento
1:36:16eh podemos asumir que absolutamente todo
1:36:18el producto va a llegar al paciente,
1:36:19pero pues también puede haber ciertas
1:36:22pérdidas durante la manufactura y
1:36:24también durante la administración al
1:36:28paciente. Entonces, también se tiene que
1:36:29considerar un un costos relacionados con
1:36:34un sobrellenado, este,
1:36:37pues para garantizar que pues los
1:36:38pacientes puedan extraer la dosis la
1:36:41dosis declarada. O sea, por ejemplo, en
1:36:42un inyectable e
1:36:45en una solución inyectable, si van a
1:36:47hacer varias dosis, pues debe de venir
1:36:49un poquito más de volumen, pues para
1:36:51asegurar que se puedan dar todas las
1:36:52todas las dosis. Y esto también eh estos
1:36:55costos de sobrellenado
1:36:58también van a variar dependiendo de si
1:37:00el medicamento, como decíamos está en un
1:37:02vial o está en un cartucho o pluma, que
1:37:05ya nada que va dispensando un volumen un
1:37:08volumen fijo. Esos en teoría pues son
1:37:09más fáciles de de controlar, ¿no? Luego
1:37:13también tenemos los costos eh asociados
1:37:16con el sistema contenedor, o sea, con
1:37:18los recipientes, los envases primarios.
1:37:21Aquí también pues no cuesta lo mismo eh
1:37:24pues meter un medicamento en un vial de
1:37:28vidrio de plástico estéril que
1:37:29incorporarlo a un cartucho o una pluma
1:37:32eh de administración, pues que va a
1:37:34tener eh pues otro tipo de materiales,
1:37:37plásticos, sistemas de dispensación,
1:37:39¿no? Eh, entonces pues también ahí los
1:37:43costos que se van a ir adicionando pues
1:37:45van a ser diferentes del tipo de tipo de
1:37:48dispositivo.
1:37:49Luego también están los costos de
1:37:52llenado y acabado.
1:37:54Esta etapa eh incluye operaciones en las
1:37:57cuales la formulación pues se coloca de
1:38:00manera controlada en el vial, en el
1:38:03cartucho o dispositivo y ya después se
1:38:05prepara su para su comercialización,
1:38:08¿no?
1:38:10Aquí también es importante mencionar que
1:38:13los medicamentos inyectables, estas
1:38:15operaciones de
1:38:18de llenado y de manufactura, además
1:38:20requieren condiciones estrictas de
1:38:22fabricación, control micobiológico, pues
1:38:24porque son eh soluciones inyectables,
1:38:27¿no?
1:38:30Aquí también en la figura más abajo
1:38:33incorpora otro elemento que creo que
1:38:35puede ser interesante, que es el costo
1:38:36de llevar un los costos involucrados con
1:38:40el registro de los medicamentos
1:38:42biocomparables o biosimilares.
1:38:45Eh, aquí, ¿por qué? eh
1:38:49porque [carraspeo]
1:38:50además pues hay que incluir pues estos
1:38:53costos que digamos tendría que ver con
1:38:55los costos eh regulatorios, es decir, la
1:38:59caracterización analítica, los estudios
1:39:02de biocomparabilidad,
1:39:04todos los eh en el caso de los
1:39:07biosimilares, a diferencia de los
1:39:08genéricos, no es nada más eh demostrar
1:39:11la estructura
1:39:13y la identidad y la pureza del
1:39:15medicamento.
1:39:17también hay que eh demostrar eficacia
1:39:20biológica y seguridad. Entonces, en
1:39:21cierta medida, pues probablemente
1:39:23también se tengan que incluir costos de
1:39:25pruebas preclínicas e incluso clínicas.
1:39:28Entonces, pues aquí debe de haber gastos
1:39:30pues adicionales e en la inversión y en
1:39:33el desarrollo del producto que después
1:39:35se van a se van a comercializar, ¿no?
1:39:38Obviamente también si estuviéramos
1:39:40hablando de un medicamento completamente
1:39:42innovador, pues aquí también se
1:39:44adicionarían eh gastos que pues
1:39:47probablemente sean mayores a los costo
1:39:49los costos de los biosimilares o de los
1:39:51genéricos, ¿no?
1:39:53También nada más para complementar, si
1:39:55se fijan en la figura vienen dos
1:39:57escenarios. del lado izquierdo viene eh
1:40:01un esquema o una fórmula competitiva y
1:40:04los costos derivados a una fórmula, una
1:40:06estimación conservadora, ¿no? Entonces,
1:40:08aquí nada más para aclarar, en un
1:40:10escenario competitivo se asume que hay
1:40:13una fabricación eficiente, costos
1:40:16operativos bajos y márgenes comerciales
1:40:18moderados, ¿no? sería pues tal vez como
1:40:21la las condiciones ideales de
1:40:23producción, mientras que un escenario
1:40:25conservador eh se utilizan suposiciones
1:40:29más elevadas de estos de estos
1:40:31componentes entonces al final h las
1:40:36diferencias entre costos entre eh los
1:40:39diferentes eh escenarios
1:40:45entre un un escenario competitivo y un
1:40:48conservador versus
1:40:49eh el real, pues en realidad eh
1:40:54eh pues a partir de aquí podríamos
1:40:57obtener eh un rango de cuánto podría
1:41:00cuánto cuáles podrían ser los costos
1:41:02asociados ya al final de la producción
1:41:05eh los costos de producción de de un
1:41:07medicamento. Sí,
1:41:12que aquí también habría que incluir los
1:41:14pues los costos sumados, o sea, lo que
1:41:17se agrega, pues también considerando las
1:41:19ganancias. Eh, aquí también pues las
1:41:22ganancias pues se van a estimar de forma
1:41:24diferente de de manera que es un modelo
1:41:26competitivo o uno más conservador.
1:41:30Pero en general de esta figura podríamos
1:41:32decir que si se conoce cuánto cuesta
1:41:34producir el principio activo, la
1:41:36formulación, el acondicionamiento,
1:41:38toda la fabricación del producto
1:41:40terminado, los materiales y los costos
1:41:42asociados a la al proceso de aprobación
1:41:46y los márgenes de utilidad, pues aquí ya
1:41:50podemos estimar todo esto de, o sea, los
1:41:53costos los costos esperables de los
1:41:55medicamentos.
1:41:58Sin embargo, el precio final comercial
1:42:01de un medicamento eh pues no nada más eh
1:42:05va a estar eh determinado por los
1:42:08parámetros que mencionábamos eh que
1:42:10acabamos de mencionar. También es
1:42:13importante eh resaltar que intervienen
1:42:15factores como la la competencia, si
1:42:19existe o no hay. Por ejemplo, si estamos
1:42:22hablando de un medicamento en
1:42:23particular, eh que sea un medicamento eh
1:42:27innovador, para los cuales todavía no
1:42:29hay genéricos, pues aquí eh pues los
1:42:33costos pues tienden a tienden a
1:42:35aumentar. eh la forma en lo en la que
1:42:39los pacientes pueden adquirir a los
1:42:42medicamentos eh por ejemplo a través de
1:42:45sistemas privados o el sistema de salud
1:42:48eh de gobierno. Eso pues también define
1:42:51qué tantos costos reales implica para el
1:42:55paciente, eh los márgenes comerciales,
1:42:58la también pues esquemas de regulación
1:43:00de precios entre entre cada país y pues
1:43:03sí, las el mercado también, o sea, habrá
1:43:06algunos medicamentos
1:43:08eh que si bien se pueden utilizar para
1:43:10la misma enfermedad, tengan eh mercados
1:43:13diferentes, ¿no? O sea, la incidencia en
1:43:15las enfermedades también pues varía
1:43:17entre países.
1:43:20Entonces, al final pues un medicamento
1:43:22para una enfermedad dada pues puede
1:43:23costar costar diferente, ¿no? Entonces
1:43:25aquí en esta diapositiva se muestran
1:43:30diferencias entre costos de diferentes
1:43:32fármacos de síntesis química como el
1:43:36paracetamol, la cimbastatina,
1:43:38llopurinol, la metoclopramida y la
1:43:40guarfarina que pues se utilizan para
1:43:42diversas diversas afecciones. O sea,
1:43:44como que se cumple un se cubre aquí un
1:43:47rango amplio de de aplicaciones en
1:43:49diferentes países como el Reino Unido,
1:43:52Sudáfrica, eh y la India, ¿no? Y hay
1:43:55como un precio promedio a nivel a nivel
1:43:57global. Aquí vale la pena aclarar que
1:44:00estos precios que se muestran, ojo, en
1:44:02centavos
1:44:04eh
1:44:07para medicamentos pues también
1:44:09genéricos, o sea, vaya aquí son ejemplos
1:44:11donde pues la competencia ya es mayor,
1:44:13entonces pues sí se espera que los
1:44:14precios que los precios disminuyan, ¿no?
1:44:17Hm.
1:44:19Y pues sí, vale la pena resaltar esto,
1:44:21eh, que los precios están en
1:44:24centavos por eh unidad de dosis, o sea,
1:44:27por una por lo que te costaría una
1:44:30administración, ¿no? Ya sea una
1:44:31inyección o el consumir una pastilla,
1:44:33¿no? Entonces, aquí lo que podemos ver
1:44:36es que obviamente hay variaciones entre
1:44:39pues medicamentos, que esto pues también
1:44:42va relacionado con lo que con la
1:44:44diapositiva anterior, pues con
1:44:45específicamente con los costos de
1:44:47producción.
1:44:48Eh, y pues también el mercado, ¿no?
1:44:50Pero, ¿por qué vemos que también varía
1:44:52mucho el mismo medicamento eh entre
1:44:55países, ¿no? Entonces, aquí es donde se
1:44:58eh resalta o se se hace evidente, ¿no?,
1:45:01esta diferencia, decíamos, entre la
1:45:03regulación de los precios y los
1:45:05mecanismos de los mecanismos de
1:45:08adquisición eh de cada país, ¿no? O sea,
1:45:10habrá
1:45:12algunos países que absorban más los
1:45:14costos de los medicamentos en los
1:45:15sistemas públicos. habrá otros en los
1:45:18que en los que no suceda.
1:45:22Y bueno, ¿qué pasa con los costos de los
1:45:24medicamentos biotecnológicos?
1:45:26Aquí les muestro eh precios estimados en
1:45:29diferentes países eh también del estudio
1:45:32de barber y colaboradores, donde se
1:45:34comparan dos medicamentos para el
1:45:36tratamiento de la diabetes tipo 2, eh
1:45:39que pues es una enfermedad con pues
1:45:41mucha prevalencia a nivel global.
1:45:43Entonces, pues podríamos decir que tiene
1:45:44hay mucho mercado. Eh, uno es la
1:45:47insulina glargina eh y la otra es la
1:45:51semaglutida, ambas en sus formas eh
1:45:54inyectables, en soluciones inyectables.
1:45:57En ambos casos se muestran los precios
1:45:59observados en algunos países y en la
1:46:03parte inferior aparece una estimación
1:46:06del precio sostenible basado en costos,
1:46:10es decir, es decir, eh pues es el precio
1:46:14estimado solamente de lo que cuesta
1:46:16producir el medicamento.
1:46:19Y bueno, lo primero que llama la
1:46:20atención es pues la gran diferencia que
1:46:22existe entre la barra de los costos
1:46:25estimados contra pues los precios en los
1:46:27países. En el caso de la insulina
1:46:30glargina, eh la insulina glargina es una
1:46:33insulina de acción prolongada.
1:46:36Eh, obviamente pues es un medicamento eh
1:46:38biotecnológico
1:46:40y por lo tanto eh comparte pues algunos
1:46:44de los retos que ya hemos discutido eh
1:46:47sobre pues los costos y la complejidad
1:46:49de la producción tecnológica,
1:46:50biotecnológica, perdón, la purificación
1:46:53eh que la formulación eh pues es
1:46:55parenteral, entonces por lo tanto debe
1:46:57tener un control microbiológico, tiene
1:46:59que estar estéril. eh el almacenamiento
1:47:02eh
1:47:04eh también pues igual que la semaglutida
1:47:07eh pues tiene que ser en condiciones de
1:47:09temperatura eh controlada. Me parece que
1:47:12ambas son en refrigeración.
1:47:14Y bueno, en la gráfica podemos observar
1:47:16que la insulina, el precio de la
1:47:18insulina glargina cambia
1:47:20considerablemente eh entre países. Eh,
1:47:23tal vez entre el si quitamos Estados
1:47:25Unidos, pues se mantiene, o sea, la es
1:47:28diferente entre cada país, pero pues la
1:47:30diferencia no es tan grande. el valor,
1:47:33los precios de Estados Unidos pues son
1:47:35claramente superiores que los demás y en
1:47:38países incluidos Reino Unido o Francia,
1:47:40este que pues son, si lo comparamos con
1:47:44la diapositiva pasada, pues Reino Unido
1:47:46pues también en algunos medicamentos
1:47:48suelía suele estar eh arriba que otros
1:47:50países.
1:47:53Y si esto aún lo comparamos con el
1:47:55precio estimado a partir solamente de
1:47:58los costos de producción,
1:48:00pues la diferencia entre Estados Unidos
1:48:02pues es muchísimo mayor.
1:48:05Eh,
1:48:07aquí pues con esto hm pues esto no
1:48:11necesariamente significa que pues la
1:48:13insulina pues es cara nada más porque es
1:48:16una proteína recombinante. equipos
1:48:18obviamente eh queda claro eh que no es
1:48:22así, ¿no? Eh si bien ya hemos dicho que
1:48:25los medicamentos biotecnológicos tienen
1:48:27estas estos requerimientos particulares
1:48:29de manufactura, pues no explica todas
1:48:32las eh diferencias, ¿no?, entre el costo
1:48:35estimado y el precio final.
1:48:38E en el segundo ejemplo, pues todavía
1:48:40eso se ve más evidente, ¿no? Si se
1:48:42fijan, la escala es mucho mayor que con
1:48:46la con la insulina la insulina glargina,
1:48:49¿no? Entonces la semaglutida es una
1:48:52agonista del receptor GLP1 y también
1:48:55utilizada para el tratamiento de la
1:48:56diabetes. Y en esta, pues vemos también
1:48:58que los precios eh observados pues
1:49:01presentan una enorme variabilidad entre
1:49:03países. Aquí es un poquito más notable
1:49:05esa esa variabilidad.
1:49:07Y de nuevo, Estados Unidos vuelve a
1:49:09mostrar uno de los valores eh más
1:49:12elevados.
1:49:14Eh, y si vemos eh los precios estimados
1:49:18basados en costos, pues todavía
1:49:20muchísimo. La diferencia es muchísimo
1:49:22muchísimo mayor. Entonces, aquí ya nada
1:49:25más quisiera mencionar que en este caso
1:49:27eh barber y colaboradores, los que
1:49:29hicieron este estudio, pues vieron que
1:49:31este patrón eh
1:49:35pues sí es constante, ¿no? sabe de que
1:49:37sí eh al menos para eh estos
1:49:39biotecnológicos que se utilizan para el
1:49:41tratamiento de la diabetes, eh los
1:49:45precios eh estimados pues suelen ser
1:49:47mucho menores, o sea, lo que te cuesta
1:49:48el medicamento versus a lo que se vende,
1:49:50la diferencia es mucho mayor. Aquí yo
1:49:53creo que también vale la pena mencionar
1:49:56a diferencia de la diapositiva pasada
1:49:58que hablábamos de los medicamentos de
1:50:01síntesis química, allá estábamos
1:50:03hablando de genéricos, aquí eh estamos
1:50:06hablando eh medicamentos, por ejemplo,
1:50:08la semaglutida hasta inicios de este año
1:50:11se venció la el 2026 se venció la
1:50:14patente. Entonces este estudio salió en
1:50:16el 2024, todavía no había competencia, o
1:50:19sea, estaba toda toda todavía sujeto a,
1:50:23al menos la semaglutida a protección por
1:50:26propiedad eh propiedad industrial.
1:50:29Eh, entonces por lo tanto, pues no hay
1:50:30competencia, ¿no? Y con la insulina
1:50:32alergina en esta sí los costos sí son
1:50:35menores porque pues también tenemos esta
1:50:36situación, o sea, aquí ya no hay
1:50:38patente, ya hay biocomparables de
1:50:40insulina glargina.
1:50:42Eh, pero aquí pues también no vale la
1:50:44pena resaltar que las diferencias entre
1:50:47precios entonces van a estar dadas, o
1:50:49sea, va a haber un incremento de precios
1:50:50por eh acuerdos comerciales,
1:50:54los mecanismos de adquisición de los
1:50:56medicamentos de cada sistema de salud
1:50:58entre los países, eh los distribuidores,
1:51:01es decir, los pues también lo que maneja
1:51:03cada empresa en particular, impuestos,
1:51:07los márgenes dentro de la cadena de
1:51:09suministro, por esto que decíamos que se
1:51:13pues se tienen que almacenar y
1:51:14distribuir en temperaturas controladas y
1:51:17las políticas de precio de cada país,
1:51:20¿no? Eh, y aquí también vale la pena
1:51:23mencionar que en algunos mercados hay
1:51:26diferencias entre el precio publicado,
1:51:28que digamos sería este que se ve en la
1:51:29gráfica, y el precio de lista o o más,
1:51:33perdón, el precio que finalmente paga eh
1:51:37paga un sistema de salud por un
1:51:40medicamento, ¿no? Y y aquí puede haber
1:51:42negociaciones, descuentos o reembolsos.
1:51:46Eh, sobre esto yo sí quisiera
1:51:48comentarles en al final de las
1:51:50indicaciones de la actividad, así como
1:51:52se cita este
1:51:55estudio, eh por ahí les compartí una
1:51:58liga de un video de Instagram donde
1:51:59hacen un análisis pues bien interesante
1:52:01de pues por qué sale tan caras las
1:52:03medicinas eh en Estados Unidos, que pues
1:52:05yo creo que yo creo que vale la pena que
1:52:07lo vean y lo discutan.
1:52:09Eh, y bueno, entonces al final el precio
1:52:11que observamos en el mercado de un
1:52:14medicamento, pues no va a ser un reflejo
1:52:17directo de cuánto cuesta producir el
1:52:19medicamento. Y bien pues ya dijimos que
1:52:22eh pues los medicamentos biotecnológicos
1:52:25sí son más caros de producir.
1:52:29Esto no necesariamente significa que los
1:52:31fármacos de síntesis química hay alguno
1:52:33que no sea que, o sea, puede ser que
1:52:35haya alguno que también sea caro, eh,
1:52:38pero pues que en realidad los precios
1:52:39finales pues todavía están mucho más
1:52:41inflados,
1:52:43este,
1:52:46pues de lo que en realidad lo que en
1:52:48realidad cuesta, ¿no? Entonces aquí pues
1:52:51influyen también factores económic
1:52:53económicos eh y de mercado, ¿no? En
1:52:55estos en estos precios. la competencia,
1:52:59eh,
1:53:01y pues la presencia, ¿no?, de la, o sea,
1:53:03aquí también el punto interesante es que
1:53:06justamente una de las razones por las
1:53:08que existen los medicamentos genéricos
1:53:10para los fármacos de síntesis química
1:53:13y los medicamentos biocomparables o
1:53:16biosimilares para los medicamentos
1:53:18biotecnológicos es justamente para pues
1:53:21tratar de mejorar este eh pues los
1:53:24costos para los pacientes y también para
1:53:26para los gobiernos, ¿no?
1:53:30Aquí podemos decir que el que haya una
1:53:32mayor competencia
1:53:34si contribuye a reducir los precios
1:53:39e principalmente en los de síntesis
1:53:42química para los biotecnológicos. Sí,
1:53:44sí, los disminuye, sí, aunque pues la
1:53:47verdad es que no es tanto, ¿no? Por
1:53:49ejemplo, siemos los precios de la los
1:53:50costos de la insulina algjina, pues
1:53:52también que de ese ya hay
1:53:53biocomparables, eh, pues no se
1:53:56disminuyeron tanto como pues yo no
1:53:58hubiera esperado, ¿no? O sea, no llegan
1:53:59al grado de baratos con un medicamento
1:54:02genérico de síntesis química.
1:54:12Y bien, a lo largo de este video hemos
1:54:15comparado las diferencias entre dos
1:54:18grandes grupos de medicamentos que pues
1:54:20actualmente pues conviven en la práctica
1:54:22clínica, que son los fármacos de
1:54:24síntesis química y los medicamentos
1:54:25biotecnológicos.
1:54:27Yo creo que aquí la conclusión más
1:54:29importante eh es que pues más que
1:54:34estar comparando dos medicamentos que se
1:54:36fabrican eh de formas diferentes, pues
1:54:41es que más bien son
1:54:43dos familias eh de tecnologías muy muy
1:54:49distintas, ¿no? Desde diferencias en la
1:54:52naturaleza molecular del principio
1:54:54activo.
1:54:56Estas pues obviamente estas
1:54:59estas diferencias en su naturaleza se
1:55:02van a extender prácticamente durante
1:55:04todo el ciclo de vida de los
1:55:05medicamentos.
1:55:07En el caso de los fármacos de síntesis
1:55:09química, trabajamos de manera en
1:55:11términos muy generales, pues con
1:55:13moléculas relativamente pequeñas,
1:55:15químicamente bien definidas, altamente
1:55:17reproducibles,
1:55:18en las cuales podemos conocer con gran
1:55:21precisión su estructura, su
1:55:24caracterización,
1:55:26establecer rutas de síntesis controladas
1:55:29y robustas.
1:55:31podemos identificar sus impurezas y
1:55:34demostrar eh
1:55:36pues que dos productos contienen
1:55:38esencialmente la misma entidad química
1:55:39cuando hablamos de los estudios de
1:55:41bioquivalencia para la aprobación de los
1:55:43genéricos.
1:55:45En los medicamentos biotecnológicos,
1:55:47particularmente cuando hablamos de
1:55:48proteínas terapéuticas, la situación es
1:55:51diferente. Aquí hablamos de
1:55:52macromoléculas complejas cuya función no
1:55:56depende solamente de la secuencia de
1:55:57aminoácido, sino también del
1:55:58plegamiento, las modificaciones
1:56:00postraduccionales,
1:56:02el estado de agregación y otras
1:56:04características estructurales.
1:56:08Y de aquí pues aparece una de las frases
1:56:10que hemos estado repitiendo durante el
1:56:12curso, que es que el producto de es
1:56:15decir, un medicamento biotecnológico no
1:56:17puede separarse completamente del
1:56:18proceso de manufactura.
1:56:21Los sistemas de expresión, o sea, las
1:56:22plataformas biológicas, las condiciones
1:56:24de cultivo, las etapas de purificación,
1:56:27las estrategias de formulación van a
1:56:29influir sobre las características
1:56:31finales del medicamento.
1:56:33Y esto explica por qué los medicamentos
1:56:35biotecnológicos no pueden evaluarse con
1:56:38los mismos criterios o la misma vara que
1:56:41utilizamos para los fármacos de
1:56:43moléculas pequeñas, ¿no? Entonces, en
1:56:46términos de producción,
1:56:48eh pues decíamos que en un medicamento
1:56:52biotecnológico, pues depende de un
1:56:54sistema vivo que es capaz de responder a
1:56:56condiciones ambientales, modificar su
1:56:58metabolismo y pues generar cierta
1:57:00variabilidad pues inherente, ¿no? Eh, y
1:57:04luego sobre la caracterización,
1:57:07eh, pues en una proteína terapéutica
1:57:09necesitamos construir una descripción
1:57:11mucho más eh detallada.
1:57:15integrando eh información sobre la
1:57:17estructura primaria, secundaria y de
1:57:19orden superior, las modificaciones
1:57:21postraduccionales, variantes, presencias
1:57:23de agregados y también actividad
1:57:25biológica.
1:57:27eh y que por esto eh las la etapa de
1:57:31caracterización pues debe de ser eh un
1:57:35una estrategia multidimensional, es
1:57:37decir, donde se utilicen diferentes
1:57:38técnicas incluso para medir el mismo
1:57:40atributo.
1:57:42Eh, otra diferencia pues está en las
1:57:44propiedades eh farmacológicas.
1:57:48Eh, si bien los principios
1:57:49farmacocinéticos y farmacodinámicos pues
1:57:52siguen siendo los mismos, pues las
1:57:54propiedades de una macromolécula como
1:57:56una proteína recombinante, pues van a
1:57:58modificar
1:58:00eh la manera en la que pues estos
1:58:01procesos ocurren. Es decir, el el tamaño
1:58:05grande de una proteína pues va a limitar
1:58:08la distribución a diferentes tejidos.
1:58:10Eh, la naturaleza proteica condiciona
1:58:13pues su degradación. Por ello la
1:58:15administración suele ser parenteral.
1:58:17Y también pues en algunos casos la
1:58:20interacción con el propio blanco
1:58:22terapéutico o con el sistema inmune va a
1:58:26modificar el comportamiento
1:58:27farmacocinético.
1:58:29Eh, al final pues estas características
1:58:31farmacológicas se relacionan con las
1:58:33aplicaciones terapéuticas.
1:58:35Eh,
1:58:39aquí pues decimos que las moléculas
1:58:41pequeñas continúan, o sea, se siguen
1:58:43utilizando y son base del tratamiento de
1:58:46pues de muchas enfermedades, pero eh
1:58:49pues ahora ya también podemos utilizar a
1:58:51los medicamentos biotecnológicos,
1:58:52particularmente para reemplazar
1:58:54funciones ausentes,
1:58:56eh o también para neutralizar citocinas,
1:58:59bloquear receptores con una gran
1:59:01especificidad, a diferencia de los
1:59:03medicamentos de síntesis. química.
1:59:06Eh, por eso también los medicamentos
1:59:09biotecnológicos han tenido pues un
1:59:10impacto pues muy importante en áreas,
1:59:13por ejemplo, como la oncología para el
1:59:15tratamiento de enfermedades autoinmunes,
1:59:17trastornos metabólicos o enfermedades
1:59:18genéticas, algo que por ejemplo estas
1:59:21últimas las enfermedades genéticas, pues
1:59:23los medicamentos de síntesis química
1:59:25pues hablaban como cierto tipo de eh
1:59:28aminorar los síntomas en algunos casos
1:59:30si es que se podía, ¿no? Aquí ya con los
1:59:33medicamentos biotecnológicos ya podíamos
1:59:35estar hablando de tratamientos
1:59:36completamente efectivos y con la terapia
1:59:39génica, incluso hablar de curas.
1:59:42Eh, pero bueno, también los la capacidad
1:59:45terapéutica y la farmacodinamia de los
1:59:47medicamentos pues introducen riesgos,
1:59:49¿no? En el caso de los medicamentos
1:59:52biotecnológicos puede haber eh riesgos o
1:59:55consecuencias asociadas con el propio
1:59:57mecanismo de acción y con la capacidad
2:00:00de que las proteínas interactúen con el
2:00:03sistema inmunológico y que se generen
2:00:05anticuerpos contra el fármaco.
2:00:08Y aquí de nuevo pues es relevante
2:00:11la producción, ¿no? La formación de
2:00:14agregados
2:00:16eh
2:00:18puede estimular
2:00:21eh pues esas reacciones inmunológicas y
2:00:24al final eso pues va a tener una
2:00:26consecuencia clínica eh probablemente
2:00:29relevante.
2:00:31Luego también tenemos la formulación
2:00:33que deseamos
2:00:36que pues los medicamentos
2:00:37biotecnológicos,
2:00:40la formulación debe crear un entorno
2:00:42capaz de preservar la estructura y la
2:00:46función biológica de una proteína
2:00:48terapéutica durante su fabricación,
2:00:50almacenamiento, eh transporte y
2:00:53administración.
2:00:55Y bueno, al final analizamos los costos.
2:00:58Vimos que el precio del mercado no
2:01:01equivale directamente al costo de
2:01:02manufactura.
2:01:04En el precio intervienen, decíamos, pues
2:01:06eh precios, gastos relacionados con la
2:01:09investigación y desarrollo del
2:01:10medicamento, estudios clínicos, costos
2:01:13de regulación, eh el manejo de la
2:01:15propiedad intelectual, industrial o
2:01:17patente, eh riesgos de fracaso y que
2:01:20también pues de fracaso de otras
2:01:21moléculas que no llegaron al mercado, la
2:01:24competencia, eh la logística de la
2:01:27distribución también del medicamento y
2:01:29otros factores económicos.
2:01:32Y bueno, ya para terminar, para
2:01:35responder la pregunta eh del inicio del
2:01:38video, donde decíamos que si podemos
2:01:40estudiar, producir y evaluar de la misma
2:01:42manera todos los medicamentos, pues yo
2:01:44creo que ya es evidente que la respuesta
2:01:46es no.
2:01:47Eh, si bien eh para todos los
2:01:50medicamentos se debe de evaluar calidad,
2:01:53seguridad y eficacia, eh las estrategias
2:01:56para demostrar estos tres puntos pues
2:01:58deben de de adaptarse a la naturaleza
2:02:01del producto, ya sea un uno de síntesis
2:02:03química o el medicamento biotecnológico.
2:02:06E
2:02:09y de aquí volvemos a esta parte de que
2:02:10los medicamentos biotecnológicos no
2:02:12pueden medirse con la misma vara que los
2:02:14fármacos eh de síntesis química, ¿no? Y
2:02:18bueno, ya para terminar yo sí quisiera
2:02:21cerrar eh diciendo que pues en realidad
2:02:24no es que eh los medicamentos de
2:02:26síntesis química sean mejores con los
2:02:28biotecnológicos o viceversa.
2:02:31Eh, no hay ningún medicamento que sea
2:02:33universal universalmente eh mejor a
2:02:37otro. Yo creo que aquí eh pues yo diría
2:02:40que son eh herramientas complementarias,
2:02:43¿no? Entonces, la decisión de tomar un
2:02:46medicamento biotecnológico o una
2:02:47síntesis química, pues va a depender de
2:02:50la biología de la enfermedad, del blanco
2:02:52terapéutico, del perfil del paciente,
2:02:55también del balance riesgo beneficio
2:02:57asociado con el uso de uno u otro
2:02:59medicamento, de la eh viabilidad
2:03:02tecnológica y también económica.
2:03:06No.

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