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2. Descubrimiento y desarrollo de farmacos — Transcript

by Aída Jimena Velarde Salcedo · 14,216 words · 2,693 segments · language en · Watch on YouTube

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0:09Bienvenidas y bienvenidos a otro video
0:11de la asignatura diseño de
0:12biofarmacéuticos.
0:14En el tema anterior revisamos cómo la
0:16incorporación de la biotecnología ha
0:18transformado a la industria farmacéutica
0:20y ha permitido ampliar el tipo de
0:22moléculas que podemos utilizar con fines
0:24terapéuticos.
0:26Eh, entre estas se encuentran proteínas
0:28recombinantes, moléculas de ácidos
0:29nucleicos, vacunas biotecnológicas y
0:32productos de terapia higiénica. Ahora
0:34vamos a basar hacia una pregunta pues
0:36más importante, que es, ¿cómo pasamos a
0:39identificar a una molécula con potencial
0:41terapéutico a disponer de un medicamento
0:43que realmente puede administrarse a los
0:45pacientes?
0:46En este segundo tema de la primera
0:48unidad vamos a abordar el descubrimiento
0:49y desarrollo de fármacos, un proceso que
0:52es considerablemente más complejo de lo
0:54que podría aparecer inicialmente.
0:56Desarrollar un medicamento implica
0:58demostrar que una molécula recién
0:59descubierta o diseñada es capaz de
1:01actuar sobre una diana terapéutica
1:03relevante que posee las características
1:05para convertirse en un candidato viable
1:08que puede producirse con una calidad
1:10adecuada y que además es suficientemente
1:13segura y eficaz para justificar su uso
1:15en un seres humanos.
1:17En este proceso intervienen disciplinas
1:19diferentes. Actualmente el
1:22descubrimiento de nuevos medicamentos
1:23integra herramientas de biología
1:25molecular, genómica y otras tecnologías,
1:28biinformática, inteligencia artificial,
1:30modelado molecular, estadística y
1:32biotecnología, entre muchas otras.
1:36Para comenzar, necesitamos entender que
1:38el descubrimiento y desarrollo de un
1:40medicamento es un proceso
1:41multidisciplinario,
1:43largo y muy coordinado. No existe una
1:45sola disciplina capaz de llevar una
1:47molécula desde desde su descubrimiento
1:49hasta el paciente. En este proceso
1:52participan áreas como la química, la
1:53farmacología, la biología molecular, la
1:56genómica, la biinformática y diferentes
1:58tecnologías ómicas. A ellas
2:01posteriormente se suman otras
2:02disciplinas como la toxicología, la
2:04investigación clínica, eh participan
2:07también autoridades regulatorias eh y el
2:10sistema de control de calidad y por
2:13supuesto también la ingeniería de
2:14bioprocesos. Esta integración se ha
2:16vuelto todavía más importante como
2:18consecuencia del cambio de paradigma que
2:20veíamos en el tema anterior, que es el
2:23actual crecimiento de los medicamentos
2:24biotecnológicos.
2:26Eh, en actualmente podemos desarrollar
2:29anticuerpos monoclonales, proteínas
2:31recominantes, vacunas, terapias basadas
2:34en ácidos nucleicos e incluso terapias
2:36celulares higiénicas. Al mismo tiempo,
2:38los avances en las tecnologías ómicas,
2:40la biología molecular y la biinformática
2:42nos permiten comprender con mucha mayor
2:44profundidad los mecanismos moleculares
2:46de las enfermedades e identificar nuevas
2:48posibilidades de intervención
2:50terapéutica.
2:52Esto significa que además de que se ha
2:53cambiado la forma en la que se producen
2:55los medicamentos o los que se pueden
2:56producir, también ha cambiado la manera
2:58en la que los descubrimos.
3:01Ahora bien, independientemente de la
3:03tecnología utilizada, el objetivo final
3:05del desarrollo farmacéutico sigue siendo
3:07el mismo, poner a disposición de los
3:09pacientes medicamentos que sean seguros,
3:12eficaces y de una calidad adecuada y
3:14reproducible.
3:15Quisiera hacer énfasis en esta última
3:17palabra, reproducible.
3:19No basta con demostrar que una molécula
3:21tiene actividad terapéutica. Si queremos
3:23convertirla en un medicamento, tenemos
3:25que ser capaces de producirla
3:27repetidamente con las características de
3:29calidad que determinan su seguridad y
3:30eficacia. Este es un reto muy importante
3:33en los biofarmacéuticos.
3:35En una proteína recominante o en un
3:37anticuervo monoclonal, por ejemplo, las
3:39características finales de una molécula
3:41pueden depender del sistema de
3:42expresión, de las condiciones de
3:44cultivo, del proceso de purificación, de
3:47la formulación e incluso de las
3:48condiciones de almacenamiento. Por eso,
3:51tanto como producto y proceso están
3:53íntimamente relacionados.
3:56Es precisamente aquí donde quiero que
3:57ubiquen el papel de la ingeniería de
3:58bioprocesos.
4:00Podríamos pensar inicialmente que su
4:02trabajo comienza cuando alguien descubre
4:03una molécula y nos dice, "Ahora hay que
4:05producirla." Pero esa visión pues es
4:08algo limitada.
4:09Desde etapas tempranas debemos
4:11preguntarnos como ingenieros si esta
4:13molécula puede producirse, en qué
4:15sistema de expresión, si podemos
4:17alcanzar el rendimiento necesario, es lo
4:19suficientemente estable, podemos
4:21purificarla, el proceso será escalable,
4:24podremos mantener los atributos de
4:26calidad cuando pasemos del laboratorio a
4:28la planta de producción. y podremos
4:30hacerlo de una manera económicamente
4:32viable. Por eso, durante este tema
4:34veremos que el desarrollo del producto y
4:36del proceso avanzan de manera paralela.
4:39Conforme muestra nuestro conocimiento
4:41sobre la molécula y avanzamos desde el
4:44descubrimiento hacia los estudios
4:46preclínicos y clínicos, también debe
4:47aumentar nuestro conocimiento sobre cómo
4:49producirla, caracterizarla y
4:51controlarla. Esta idea será
4:53particularmente importante en la última
4:55unidad cuando analicemos el sistema de
4:57calidad farmacéutico.
4:59Muchas de las decisiones que permitirán
5:00que un biofarmacéutico llegue al mercado
5:02deben tomarse mucho antes.
5:07Ahora, es importante mencionar uno de
5:09los principales problemas del desarrollo
5:11farmacéutico. De las miles de moléculas
5:13que pueden evaluarse inicialmente como
5:15posibles candidatos terapéuticos,
5:17solamente una pequeña fracción
5:19conseguirá convertirse finalmente en un
5:20medicamento aprobado. Podríamos estimar
5:23que de aproximadamente 10,000 compuestos
5:25evaluados inicialmente, quizás solamente
5:27uno consiga llegar hasta el mercado.
5:29Aunque ojo, no significa que exista una
5:32regla universal según la cual
5:33exactamente uno de cada 10,000
5:35candidatos va a ser aprobado. Este
5:37número depende de qué consideremos como
5:39punto de partida, del tipo de
5:41medicamento y del área terapéutica.
5:44Durante el desarrollo farmacéutico
5:45existe una pérdida considerable y
5:47progresiva de potenciales candidatos
5:49conforme avanzamos por las diferentes
5:51etapas del desarrollo. Se pueden
5:53identificar miles de moléculas
5:55inicialmente interesantes, pero muchas
5:57mostrarán una actividad insuficiente.
5:59Poca selectividad, problemas de
6:01estabilidad, situaciones de toxicidad,
6:04una farmacocinética inadecuada o
6:05simplemente características que
6:07dificultan demasiado su producción o
6:09formulación.
6:10Y aquí pues aparece otra paradoja
6:12importante. Conforme disminuye el número
6:15de candidatos, aumenta la inversión
6:17acumulada en cada uno de los que
6:19permanecen. Al principio podemos evaluar
6:22una gran cantidad de moléculas mediante
6:23estrategias relativamente rápidas, pero
6:26cuando un candidato entra a estudios
6:27preclínicos y posteriormente estudios
6:29clínicos, cada decisión implica
6:31cantidades mucho mayores de tiempo,
6:33infraestructura, personal y recursos
6:35económicos. Por eso resulta fundamental
6:38identificar los problemas lo más
6:40temprano posible.
6:43Esta figura representa ese proceso de
6:45selección progresiva. En la base de la
6:47figura partimos de miles de entidades o
6:50nuevas moléculas potenciales que pueden
6:52identificarse o evaluarse durante las
6:54etapas iniciales de investigación y
6:55descubrimiento. A partir de ahí comienza
6:58un proceso sucesivo de selección. De
7:01esos miles de candidatos iniciales,
7:03solamente algunos presentan las
7:04características suficientes para
7:06continuar. Conforme avanzamos en el
7:08tiempo, el número se reduce primero a
7:11decenas y posteriormente a un número
7:13mucho menor de candidatos capaces de
7:15entrar al desarrollo preclínico y a su
7:17vez la inversión de recursos aumenta.
7:20Cuando llegamos al desarrollo clínico,
7:22el proceso de selección continua.
7:24Un candidato puede superar los estudios
7:26preclínicos y aún así fracasar en la
7:28fase uno por ya sea por problemas de
7:31seguridad o de farmacocinética.
7:33Otros pueden superar la fase uno, pero
7:35en la fase dos se descubra que no
7:37producen un beneficio terapéutico pues
7:39suficientemente real en los pacientes.
7:42Incluso después de haber invertido varos
7:44varios años, un medicamento puede llegar
7:46a la fase tres y no demostrar una
7:48relación beneficio, riesgo lo
7:49suficientemente favorable.
7:52Aquí cabe resaltar que los candidatos no
7:54necesariamente fracasan porque sean
7:55moléculas malas. En ocasiones
7:58simplemente no cumplen con el perfil
7:59necesario para continuar hasta la
8:01siguiente etapa. Por ejemplo, una
8:03proteína terapéutica podría mostrar una
8:05excelente actividad biológica, pero
8:07presentar una fuerte tendencia a
8:08agregarse. Un anticuerpo podría
8:11reconocer perfectamente su diana
8:12terapéutica, pero tener una
8:13farmacocinética poco conveniente.
8:16Otro candidato podría funcionar
8:18perfectamente en modelos preclínicos o
8:19animales y posteriormente no mostrar
8:21suficiente eficacia en los humanos.
8:23Incluso podemos encontrar un candidato
8:26que sea farmacológicamente prometedor
8:29eh y que presente pues dificultades
8:31importantes en la manufactura, es decir,
8:33bajo rendimiento de expresión,
8:35inestabilidad, problemas de purificación
8:37o una formulación incompatible con la
8:39concentración necesaria para su
8:41administración, lo cual pues no sería
8:43rentable a escala industrial. Y es esta
8:46última posibilidad particularmente
8:48importante para ustedes como futuros
8:49ingenieros de bioprocesos.
8:54Ahora podemos organizar todo este
8:55proceso en las principales etapas del
8:57desarrollo farmacéutico, aunque los
8:59requerimientos específicos van a
9:01depender de la naturaleza del candidato
9:03terapéutico. Por ejemplo, si hablamos de
9:05una molécula pequeña, una proteína
9:07recombinante, un anticuervo monoclonal,
9:09una vacuna o una terapia basada en
9:11ácidos nucleicos, de manera general
9:13podemos reconocer este mismo recorrido.
9:16La primera etapa corresponde al
9:18descubrimiento. Aquí partimos de una
9:20necesidad médica o de un problema
9:22biológico y buscamos identificar una
9:24estrategia para intervenir sobre él.
9:26Esto implica comprender el mecanismo de
9:28una enfermedad, identificar y validar
9:30una diana terapéutica, encontrar
9:32moléculas capaces de modificarla y
9:34posteriormente seleccionar y optimizar
9:36aquellos candidatos que presentan las
9:38mejores características.
9:40Una vez que tenemos una innovación lo
9:42suficientemente definida, aparece eh un
9:45un componente estratégico que es la
9:47protección de la propiedad intelectual
9:49mediante patentes. Aquí quisiera hacer
9:51una aclaración. Eh, aunque en la
9:53diapositiva aparece como una segunda
9:55etapa, eh, esto es más bien para
9:57facilitar la visualización del proceso,
10:00pero el registro de una patente no
10:02constituye una fase experimental
10:03independiente ni ocurre necesariamente
10:05en un momento fijo. La estrategia de
10:08protección intelectual puede comenzar,
10:10ya sea en la etapa del descubrimiento,
10:11una vez que existe una invención lo
10:13suficientemente definida, novedosa y
10:15susceptible de protección, eh, o puede
10:18ocurrir en etapas posteriores.
10:21Esto es importante porque en el
10:22desarrollo farmacéutico puede
10:24prolongarse durante muchos años y la
10:26patente tiene una vigencia limitada. Por
10:28lo tanto, el momento en el que se
10:30solicita la protección con esta tiene
10:32consecuencias científicas y comerciales
10:33que vamos a mencionar posteriormente.
10:37Después encontramos la caracterización
10:39inicial. En esta etapa necesitamos
10:41conocer con mucho mayor detalle qué
10:43estamos desarrollando en un
10:45biofarmacéutico. Esto puede implicar
10:47estudiar su identidad, la estructura, la
10:49actividad biológica, pureza,
10:51modificaciones postraduccionales,
10:53estabilidad, etcétera. En esta etapa
10:56también se incluye definir qué
10:57características tendremos que controlar
10:59durante su manufactura.
11:02Si el candidato demuestra propiedades
11:04adecuadas, avanzamos a los estudios
11:06preclínicos. Aquí buscamos generar
11:08evidencia sobre su farmacología,
11:10farmacocinética y particularmente sobre
11:12los posibles riesgos asociados con su
11:14administración antes de exponer a seres
11:16humanos.
11:17Veremos que en los biofarmacéuticos la
11:19selección de los modelos experimentales
11:21adquiere características particulares
11:23porque no necesariamente cualquier
11:24especie animal va a responder al
11:26producto de manera relevante para tomar
11:28decisiones
11:31con suficiente evidencia preclínica y
11:32después de obtener las autorizaciones
11:34correspondientes, pues se puede avanzar
11:36hacia la etapa de estudios clínicos,
11:38donde el candidato comienza a evaluarse
11:40en seres humanos. Estos estudios
11:42progresan tradicionalmente a través de
11:44diferentes fases en las que se construye
11:46gradualmente pues evidencia sobre la
11:48seguridad, la dosis, las propiedades
11:51farmacocinéticas, la actividad
11:52terapéutica y finalmente la eficacia
11:55clínica, hasta disponer de información
11:57suficiente para evaluar la relación
11:59entre los riesgos y los beneficios del
12:01medicamento.
12:02Si la evidencia acumulada es favorable,
12:04pues llegaremos a la etapa de registro
12:06sanitario. Aquí la autoridad regula,
12:10perdón, la autoridad regulatoria evalúa
12:13de manera integral pues tres pilares
12:15importantes que son calidad, seguridad y
12:18eficacia a partir de toda la información
12:20recolectada en etapas previas.
12:23Si la evaluación es favorable se obtiene
12:24la autorización correspondiente, es
12:26decir, al registro sanitario y puede
12:28comenzar la comercialización del nuevo
12:30medicamento.
12:32Pero el proceso no termina ahí. Una vez
12:34que el medicamento empieza a utilizarse
12:36en una población mucho más grande y
12:37heterogénea, pues comienza la etapa de
12:39postcomercialización.
12:41Aquí continúa eh la farmacovigilancia,
12:45pueden realizarse estudios clínicos
12:46adicionales y obtener información que
12:48difícilmente habría podido obtenerse eh
12:51completamente durante los ensayos
12:52clínicos.
12:54Al mismo tiempo y desde el punto de
12:55vista regulatorio, el medicamento debe
12:57seguir fabricándose durante años,
12:59manteniendo la calidad aprobada.
13:01Derivado de esto, puede ser necesario
13:03aumentar la capacidad, cambiar equipos,
13:05modificar sitios de manufactura o
13:07introducir mejoras tecnológicas. Todos
13:09estos cambios deben gestionarse
13:11cuidadosamente para demostrar que el
13:13producto continúa siendo consistente con
13:15aquel cuya seguridad y eficacia ya
13:17fueron demostradas para la obtención del
13:19registro sanitario.
13:22Antes de continuar, quiero que tengan
13:23cuidado con la manera en la que
13:24interpretamos esta figura. Visualmente
13:26parece un proceso lineal, pero el
13:28desarrollo farmacéutico realmente es un
13:30proceso pues más bien iterativo y pues
13:32que está solapado. Por ejemplo, durante
13:35los estudios preclínicos podemos
13:37detectar una característica que obligue
13:39a modificar la formulación. Durante el
13:41desarrollo clínico podemos necesitar
13:43modificar o escalar el proceso de
13:44producción.
13:46Un cambio en el proceso también puede
13:47obligarnos a realizar nuevos estudios de
13:49caracterización y comparabilidad.
13:52Por tanto, no debemos de imaginar estas
13:53etapas pues como procesos
13:55independientes. Esto más bien explica eh
13:58por qué las decisiones en etapas
14:00tempranas son tan importantes. Una mala
14:03selección durante la etapa de
14:04descubrimiento puede convertirse en años
14:06después en un problema de eficacia,
14:07seguridad, manufactura eh o regulación.
14:13Comencemos entonces con la primera
14:15etapa, el descubrimiento de fármacos.
14:17Aunque existen diferentes estrategias de
14:19descubrimiento, podríamos simplificar
14:21este proceso en tres componentes
14:23importantes. El primero sería
14:25identificar y validar una diana
14:26terapéutica.
14:28Después encontrar moléculas capaces de
14:30actuar sobre esa diana o también que se
14:32conocen como hits y finalmente
14:35seleccionar y optimizar las moléculas
14:37más prometedoras hasta obtener uno o
14:39varios ladits que son eh moléculas con
14:41características suficientes para
14:43continuar con su desarrollo.
14:46Para entender mejor este proceso,
14:48podemos utilizar el caso de Trastusumav
14:50como ejemplo. El trastusumab es un
14:52anticuerpo monoclonal dirigido contra la
14:55proteína R2 que en su momento transformó
14:58el tratamiento de un subgrupo muy
15:00particular de pacientes de cáncer de
15:02mama.
15:04Y bueno, el primer paso consiste en
15:06preguntarse qué componente biológico
15:08podemos modificar para producir un
15:10beneficio terapéutico.
15:12Una diana terapéutica puede ser un
15:14receptor, una enzima, una proteína
15:17soluble, un ácido nucleico, algún
15:19metabolito o cualquier componente cuya
15:22modificación tenga posibilidades de
15:23alterar el curso de una enfermedad.
15:26Para identificar una molécula asociada
15:28con una enfermedad no necesariamente
15:30significa que sea una buena diana
15:31farmacológica.
15:33Se tiene que demostrar que existe una
15:34relación lo suficientemente sólida entre
15:36esta molécula y la fisiopatología de la
15:38enfermedad.
15:40En el caso de la molécula R2, durante la
15:43década de 1980 se identificó el
15:46protoncogen R2, también denominado
15:48ERBB2,
15:50que codifica para un receptor de
15:51tirosina sinasa de la familia de los
15:53receptores del factor de crecimiento
15:55epidérmico.
15:57Posteriormente se encontró que este gen
15:59estaba amplificado en un porcentaje de
16:01cánceres de mama y que esta alteración
16:03en la expresión se asoaba con un
16:05comportamiento tumoral más agresivo y un
16:07peor pronóstico.
16:09Entonces, pues con esta evidencia surge
16:10la pregunta pues de qué pasaría si se
16:13bloquea a esta molécula R2.
16:16Los estudios mostraron que interferir
16:18con esta vía podía inhibir el
16:19crecimiento de células tumorales R2
16:21positivas. De esta manera, R2 pasó de
16:25ser solamente a un biomarcador asociado
16:27con la eh con el cáncer de mama y su
16:29agredisividad a convertirse en una diana
16:32terapéutica validada para tumores
16:34positivos.
16:37Y de aquí pues pasaríamos a la a la
16:38siguiente etapa. Una vez que tenemos una
16:41diana terapéutica, necesitamos encontrar
16:44algo capaz de modificarla.
16:46Aquí aparece el concepto de he
16:49molécula que durante una estrategia
16:51inicial de búsqueda demuestra actividad
16:53reproducible frente a la diana o al
16:55sistema biológico que se esté evaluando.
16:58Sin embargo, un hit como tal todavía o
17:00en esta etapa no es un candidato a
17:03medicamento. Es más bien como una
17:05primera un primer indicativo que nos
17:07dice que hay algo que vale la pena
17:08investigar.
17:10En el descubrimiento tradicional de
17:12fármacos de síntesis química pueden
17:14evaluarse miles o incluso millones de
17:16compuestos mediante un screening de de
17:18alto rendimiento. En los
17:20biofarmacéuticos se sigue una lógica
17:22semejante, pero las plataformas de
17:23búsqueda pueden ser diferentes. Se
17:25pueden utilizar, por ejemplo,
17:27bibliotecas de anticuerpos, eh eh
17:30presentación de fagos, bibliotecas de
17:32péptidos, plataformas de ácidos
17:33nucleicos, entre otras.
17:35En el caso particular de la molécula R2,
17:38investigadores de la empresa Genentec
17:40desarrollaron una serie de anticuerpos
17:42monoclonales murinos dirigidos contra y
17:45evaluaron cuáles eran capaces de
17:47reconocer el receptor y más importante
17:49inhibir el crecimiento de células
17:51tumorales que sobreexpesaban.
17:54Estos anticuerpos activos podríamos
17:56decir que serían los hits contra el
17:57cáncer de mama R2 positivo.
18:00Entre ellos se identificó un anticuerpo
18:03particular denominado 4D5 que presentaba
18:06una actividad inhibitoria potente frente
18:09a las células con sobreexpresión de de
18:11R2, a diferencia eh pues de los otros
18:13candidatos a anticuerpos.
18:16Sin embargo, esto no necesariamente
18:17significa que ya se ya teníamos el
18:19trasto sumac. Si bien era un resultado
18:21muy prometedor, pues todavía existían
18:23algunos atributos que impedían utilizar
18:25directamente esta molécula como un
18:27medicamento en humanos.
18:31De aquí pasamos a la tercera etapa, que
18:34eh cuando se confirma la actividad de
18:36los hits ya se puede comparar utilizando
18:38criterios más exigentes a esas a esos
18:40candidatos. Buscamos, por ejemplo, eh
18:43que tengan pues afinidad por la diana
18:45terapéutica, potencia, selectividad,
18:48estabilidad, propiedades
18:50farmacocinéticas
18:52preliminares y apropiadas y
18:53especialmente en el caso de los
18:55biofarmacéuticos características
18:56relacionadas con potencial
18:58inmunogenicidad y buena eh
19:00manufacturabilidad.
19:03Los mejores candidatos pasan entonces a
19:05convertirse en leads le lads.
19:09Un lead es una molécula que ya presenta
19:11un perfil lo suficientemente prometedor
19:14como para justificar un programa de
19:15optimización,
19:17pero tampoco un lead es necesariamente
19:19el producto final.
19:22Eh, el anticuerpo cu 4 de5 era de origen
19:27murino, el que mencionamos
19:27anteriormente. Administrar repetidamente
19:30un anticuerpo completamente murino a
19:32pacientes humanos suele provocar una
19:35respuesta inmune contra el propio
19:36anticuerpo, además de presentar
19:38propiedades que no necesariamente pues
19:40eran las óptimas para su uso
19:41terapéutico, como es un tiempo de vida
19:43menor. Por ello fue necesarlo necesario
19:47modificarlo mediante ingeniería de
19:48anticuerpos e ingeniería genética. Para
19:51esto eh se conservaron las regiones
19:53responsables del reconocimiento a la
19:55molécula R2 y se incorporaron a una
19:57estructura también de anticuerpo
19:59mayoritariamente humana. Este proceso se
20:03conoce como humanización
20:06y permitió mantener la especificidad de
20:08actividad del anticuerpo frente a la
20:10molécula R2 mientras se mejoraba su
20:12adecuación para administración en
20:14humanos.
20:15De este proceso surgió el anticuerpo
20:17humanizado que posteriormente pues
20:19conoceríamos como trastus.
20:23Eh, después de sucesivas rondas de
20:24selección y optimización, pues llegamos
20:26finalmente a uno o varios candidatos de
20:28desarrollo. Y en este momento ya nos
20:31pregunta, ya no nos preguntamos
20:32solamente si el candidato funciona bien,
20:35sino también si funciona lo
20:37suficientemente bien, si es selectivo,
20:40si es estable, si es eh se puede
20:44producir, si podemos formularlo, si
20:47presenta un perfil de seguridad
20:48razonable y si existe evidencia
20:49suficiente para justificar invertir una
20:52buena cantidad de recursos en su
20:54desarrollo preclínico.
20:56Este es el punto donde el proceso que
20:57vimos anteriormente empieza a
20:59estrecharse de manera considerable.
21:01Comenzamos con muchas posibilidades,
21:03identificamos varios hits, seleccionamos
21:05los leads, los optimizamos y finalmente
21:07apostamos por un número muy reducido de
21:09candidatos.
21:12Pero bien, ¿y de dónde obtenemos toda la
21:14información para tomar las decisiones?
21:18En el desarrollo farmacéutico moderno,
21:20una parte muy importante de esa
21:22información proviene de las tecnologías
21:24apoyadas por herramientas de bi
21:26informática y biología de sistemas. La
21:28figura que que se muestra a continuación
21:31muestra precisamente esta estrategia eh
21:33general de descubrimiento basada en una
21:35en información biológica. Podemos
21:38comenzar en la parte superior con la
21:39secuencia del genoma humano. Esta capa
21:42nos permite identificar genes, variantes
21:44y regiones genómicas que están
21:45potencialmente relacionadas con
21:47enfermedad.
21:48Sin embargo, conocer la secuencia por sí
21:51sola no basta. Necesitamos saber qué
21:53función tiene ese gen, qué papel
21:55desempeña en la fisi fisiopatología de
21:57una enfermedad.
21:59Por eso, el siguiente nivel es la
22:00genómica funcional, donde se estudia la
22:03función de los genes y de variantes como
22:06por los polimorfismos de un solo
22:07nucleótico nucleótido en el contexto de
22:10una enfermedad.
22:12Después encontramos la transcriptóica
22:14que analiza qué genes se están
22:16expresando, en qué cantidad y bajo qué
22:18condiciones. Esto nos permite
22:20identificar patrones de expresión
22:21asociados con estados sanos o estados
22:23patológicos, eh agrupar a cierto tipo de
22:27pacientes o incluso pues respuestas, o
22:29sea, clasificar la respuesta al
22:30tratamiento.
22:32Después tenemos la proteica, que resulta
22:35especialmente importante porque muchas
22:36de las llenas terapéuticas son
22:38precisamente proteínas, ya sea
22:40receptores, enzimas, factores de
22:42señalización o mediadores
22:43extracelulares.
22:45La proteóica nos ayuda a identificar
22:47cuáles proteínas están presentes, cuáles
22:49cambian durante la enfermedad y cuáles
22:51podrían representar mejores blancos
22:53terapéuticos.
22:55Finalmente tenemos la metabolómica, la
22:57cual aporta una visión más funcional del
22:59sistema, porque los metabolitos reflejan
23:02el estado fisiológico integrado de una
23:03célula o un organismo.
23:06A veces los cambios en el metaboloma
23:08revelan rutas alteradas que no habrían
23:09sido evidentes, solamente analizando
23:11genes o proteínas.
23:14De esta manera, las tecnologías ómicas
23:16permiten construir distintas capas de
23:18información sobre la enfermedad, como
23:20qué genes existen o están alterados, qué
23:22genes se expresan, qué proteínas se
23:24producen y qué rutas metabólicas están
23:26activas o perturbadas en una enfermedad.
23:29Y cuando integramos estas capas podemos
23:31identificar con mayor precisión pues
23:33cuáles serán las dianas terapéuticas,
23:35los posibles biomarcadores o incluso
23:37subgrupos específicos de pacientes para
23:39tratar.
23:41Ahora bien, todas estas tecnologías
23:43generan una cantidad enorme de datos y
23:45es aquí donde la bioinformática es
23:47indispensable.
23:49La informática permite almacenar y
23:51organizar grandes volúmenes de
23:52información, comparar secuencias y
23:54perfiles de expresión, identificar
23:56patrones, generar modelos predictivos y
23:58priorizar candidatos antes de validarlos
24:01experimentalmente.
24:03Por otro lado, la biología de sistemas
24:05complementa esta visión porque intenta
24:07entender el sistema biológico como una
24:09red integrada, no como una colección de
24:11moléculas o procesos aislados. Esto es
24:13muy importante porque una enfermedad
24:15rara vez depende de una sola proteína,
24:18más bien involucra redes de genes,
24:20proteínas y metabolitos que interactúan
24:22entre sí.
24:23Eh, por eso una diana terapéutica no se
24:25selecciona solamente porque está
24:27presente en una enfermedad, sino porque
24:29desempeña un papel significativo dentro
24:30de una red patológica y porque su
24:33modulación tiene una probabilidad de
24:34producir un beneficio terapéutico.
24:39Antes de pasar a la siguiente etapa, es
24:41importante abordar otros dos conceptos
24:42que están muy relacionados con el
24:44desarrollo de fármacos y que es
24:46importante pues que sepamos cuál es la
24:48diferencia, que son la farmacogenética y
24:51la farmacogenómica.
24:53La farmacogenética estudia
24:54principalmente cómo las variantes de uno
24:57o pocos genes en concreto influyen sobre
25:00la respuesta de un medicamento.
25:02Uno de los ejemplos más fáciles de
25:04entender son los genes que codifican
25:06para las enzimas del citocromo P450, que
25:09se encarga de metabolizar muchos
25:11medicamentos.
25:12Dependiendo de las variantes que
25:14heredemos, una determinada enzima puede
25:16presentar una actividad, ya sea o muy
25:18reducida, normal o muy aumentada. De ahí
25:22sugieren términos como metabolizador
25:24lento, intermedio, normal, rápido o
25:27metabolizador ultra rápido. Y estos
25:29tienen consecuencias farmacológicas pues
25:31directas.
25:33Imaginemos primero un medicamento que
25:35que una determinada enzima convierte en
25:37metabolitos activos, como estas enzimas
25:39del cito citocromo pre 450.
25:43Si una persona es metabolizadora rápida,
25:45eliminará el medicamento con mayor
25:47velocidad, por lo tanto disminuirá su
25:49exposición y potencialmente podría
25:51presentar una menor respuesta
25:53terapéutica.
25:55Por otro lado, si esta persona es una
25:57metabolizadora lenta, el medicamento
25:59puede permanecer durante más tiempo en
26:01el organismo, alcanzar concentraciones
26:04mayores y aumentar el riesgo de
26:05reacciones adversas.
26:07Estas situaciones tendrían que tomarse
26:09en cuenta cuando se receta un
26:10medicamento que se metaboliza mediante
26:13estas enzimas. o más bien pues explica
26:16por qué existe variabilidad en la
26:18respuesta terapéutica entre pacientes.
26:22Ahora bien,
26:24también puede suceder una situación
26:25similar cuando trabajamos con un
26:27profármaco. Un profármaco es una
26:30sustancia química inactiva o con una
26:32actividad farmacológica muy reducida que
26:35tras ser administrada requiere de una
26:37transformación metabólica dentro del
26:39organismo para convertirse en un
26:41principio activo, en el principio activo
26:43responsable del efecto terapéutico.
26:45Por ejemplo, la codeína. La codeína se
26:48utiliza como un analgésico y su efecto
26:52depende principalmente de que otro
26:54citocromo que se llama el CIP 2D6 lo
26:57transforme en morfina, que la morfina ya
26:59la conocemos.
27:01En este caso, ¿qué ocurriría con un
27:03metabolizador lento?
27:05Aquí podríamos esperar pues que no se
27:07produzca suficiente metabolito activo,
27:09por lo tanto puede recibir codeína y
27:11experimentar poco efecto analgésico.
27:14Por el otro lado, con un metabolizador
27:16ultra rápido, este transformará la
27:18codeína con mayor velocidad a morfina y
27:21puede alcanzar concentraciones mayores
27:23pues del metabolito activo, incrementar
27:26el efecto, pero pues también puede
27:28incrementar el riesgo de que se presente
27:30toxicidad.
27:33También podemos relacionar el concepto
27:34de farmacogenética eh con algo
27:36interesante que se ha comentado en redes
27:38sociales eh o al menos yo me lo he
27:41topado. Existen testimonios de personas
27:43mexicanas residentes en Japón que
27:45mencionan que algunos medicamentos que
27:47adquieren allá pues no no les hacen el
27:50mismo efecto en los, o sea, si los
27:53comparamos con los que utilizaban en
27:54México. Incluso algunas personas señalan
27:58que prefieren llevar pues determinados
27:59medicamentos desde México a Japón.
28:03Eh, que ojo, un testimonio en redes
28:05sociales pues puede plantear una
28:06situación interesante, pero no
28:09necesariamente, vaya, no estoy afirmando
28:11que pues como tal es una evidencia
28:13clínica comprobable, es algo más
28:15anecdótico, pero tal vez podría estar
28:17dejando en evidencia un fenómeno pues
28:19relacionado justamente con la
28:20farmacogenética que vale la pena
28:22discutir.
28:25Entonces, existe una explicación para
28:28que algunas personas entre países
28:31experimenten diferencias en los efectos
28:33de medicamentos.
28:35La respuesta pues o yo creo que
28:36probablemente es que sí, pero lo más
28:38seguro es que esto sea algo más
28:40multifactorial.
28:42Se ha visto que la frecuencia de
28:44variantes de gernes eh relacionados con
28:46el metabolismo de cenobióticos, como los
28:48citocromos que mencionábamos
28:50anteriormente,
28:51eh
28:53no son necesariamente idénticas entre
28:55entre poblaciones.
28:58Por ejemplo, el citocromo CIP 2C19
29:02metaboliza numerosos medicamentos y se
29:04ha visto que en una población del
29:06occidente de México se identificaron
29:08alelos de este citocromo asociados con
29:10una actividad aumentada y otros alelos
29:13asociados con una actividad o disminuida
29:15o pérdida de función.
29:17Además, eh pues estudios fenotípicos de
29:20esta población mostraron que pues se
29:22podrían caracterizarse tanto
29:24metabolizadores lentos, tanto como
29:27metabolizadores rápidos.
29:29en una muestra eh de pacientes o de
29:32personas japonesas. En cambio, variantes
29:34de ese mismo eh de ese mismo citocromo
29:38han mostrado tener una pérdida de
29:40función y además justamente esta pérdida
29:43de función es relativamente frecuente en
29:46aproximadamente el 14% de los individuos
29:48sanos estudiados al menos en ese en ese
29:51estudio. Por lo tanto, estas personas se
29:54clasificaron como eh metabolizadores
29:57pobres.
29:59Estas diferencias pueden modificar la
30:01exposición a determinados fármacos que
30:03sean metabolizados por esta enzima. De
30:06hecho, estudios fármacocinéticos han
30:07mostrado que las diferencias en este
30:09citocromo 2C19
30:12pueden contribuir a variaciones
30:13poblacionales en la exposición a
30:15medicamentos como el lanzoprasol,
30:17elitaprolam
30:19o el boriconasol.
30:22Entonces, aquí hay una pista importante,
30:25pero esto no necesariamente significa
30:27que los mexicanos metabolizan los
30:29medicamentos de forma diferente que los
30:30japoneses.
30:32Aquí también tendríamos que considerar
30:33otros factores que podrían ser
30:35diferentes entre países. Por ejemplo,
30:37pues los productos disponibles en los
30:39dos países pueden no necesariamente ser
30:40equivalentes. Tal vez utilicen distintos
30:43expientes, eh las dosis sean diferentes.
30:47También podrían estar presentes factores
30:49no genéticos que modifican la
30:51farmacocinética como el peso corporal,
30:54la función renal, hepática, la dieta, el
30:58tabaquismo, enfermedades concomitantes
31:00que podrían alterar pues justamente cómo
31:02se metabolizan los medicamentos y el uso
31:04pues también de otros de otros
31:06medicamentos.
31:09De este ejemplo en particular, yo creo
31:11que podremos concluir que las
31:12diferencias interindividuales y
31:14poblacionales pueden modificar la
31:15respuesta a determinados medicamentos y
31:18debemos identificar cuándo estas
31:20diferencias son farmacológicamente
31:21relevantes y ese es precisamente el
31:24objetivo de la farmacogenética.
31:27Ahora, ¿qué cambia con la
31:28farmacogenómica? ¿En qué se diferencia
31:31la farmacogenética?
31:33La farmacogenómica amplía esta
31:35perspectiva. Eh, en la farmacogenómica
31:38analizamos múltiples genes o incluso la
31:40información a escala del genoma para
31:43entender diferencias de eficacia,
31:45seguridad, resistencia, susceptibilidad
31:48asociadas al uso de un medicamento. Es
31:50decir, eh la farmacogenómica trata de
31:54describir
31:55cómo un medicamento puede alterar pues
31:58diferentes rutas eh metabólicas
32:01que están asociadas con el efecto.
32:04Además, esta información pueden
32:06integrarse con las tecnologías para
32:08identificar variantes que afectan el
32:09metabolismo, variantes en
32:11transportadores,
32:13modificaciones de la propiedad diana
32:15forma oncológica, redes de señalización
32:17asociadas con resistencia y
32:19biomarcadores que podrían ayudar a
32:20predecir una respuesta a un medicamento.
32:24Entonces, tanto la farmacogenética y la
32:25farmacogenómica nos pueden servir para
32:27identificar dianas terapéuticas
32:29respaldadas, perdón, por evidencia
32:31genética y también reconocer subtipos
32:33moleculares de una enfermedad.
32:36Podemos anticipar si determinadas rutas
32:38metabólicas eh que pudieran estar eh
32:41altamente susceptibles a presentar
32:43polimorfismos podrían producir una
32:45variabilidad excesiva de exposición o
32:47identificar variantes pues de la diana
32:49terapéutica que podrían ocasionar
32:50resistencia. Esta información puede
32:53orientar a la selección de modelos y
32:54biomarcadores y ayudar a interpretar por
32:57qué aparecen pues respuestas diferentes
32:59entre pacientes. Con esto podríamos
33:02estratificar o clasificar pacientes y
33:04enriquecer un estudio con aquellos que
33:05poseen el mecanismo molecular que pues
33:08realmente esperamos eh modificar con un
33:10potencial medicamento.
33:12Todo esto puede aumentar
33:13considerablemente la capacidad del
33:15ensayo para demostrar un efecto
33:16terapéutico real. En lugar de
33:18preguntarnos por qué un nuevo
33:20medicamento funciona solamente en
33:21algunos pacientes, eh podríamos
33:24encontrar el por qué o encontrar pues
33:26cuál sería eh la dosis más apropiada o
33:29el medicamento más apropiado para un
33:31paciente, pues con cierto tipo de con
33:34cierto tipo de fenotipo.
33:38Una vez que hemos identificado una
33:39molécula lo suficientemente prometedora,
33:42aparece una consideración adicional que
33:44no es ni farmacológica ni tecnológica,
33:46es plenamente pues comercial, pero que
33:49puede determinar si un proyecto resulta
33:51económicamente viable o no, que es la
33:53protección de la propiedad intelectual o
33:55más bien propiedad industrial. En este
33:57caso, pues las patentes es un producto
33:59de propiedad industrial.
34:02Una patente es un derecho temporal
34:04otorgado para por un estado o un país
34:07sobre una invención.
34:09Eh, permite al dueño de la patente
34:11impedir que terceros exploten
34:13comercialmente la invención protegida
34:15sin su autorización dentro del
34:17territorio en el que la patente fue
34:18concedida.
34:20Para que una invención pueda protegerse
34:22mediante una patente, debe de cumplir
34:24con los requisitos de ser novedoso,
34:28eh debe de tener actividad inventiva, es
34:32decir, que sea útil y además pues tener
34:34aplicación industrial.
34:36En México, el Instituto Mexicano de la
34:38Propiedad Industrial o el IMPI señala
34:40que estos son los pues criterios para
34:42que las invenciones pues puedan ser
34:44patentables.
34:46Eh, aquí también conviene hacer una
34:48distción importante. Eh, el tener una
34:51patente no significa tener una
34:53autorización para vender un medicamento
34:55o tener un registro sanitario. Estos son
34:57procesos completamente independientes.
35:00una patente, pues también puede proteger
35:02invenciones relacionadas con otro tipo
35:04de productos, otro tipo de procesos que
35:05no necesariamente son el área eh clínica
35:08o farmacológica.
35:10Eh, la patente, como decía, eh
35:12corresponde a un producto de propiedad
35:15industrial.
35:16El registro sanitario, que lo vamos a
35:18ver más adelante, corresponde a este sí
35:22a demostrar ante una autoridad
35:23sanitaria, por ejemplo, en México, la
35:25Secretaria de Salud, que un medicamento
35:27posee la calidad, seguridad y eficacia
35:30necesarias para comercializarse.
35:32Son la patente y el registro sanitario
35:34son procesos diferentes y jurídicamente
35:36independientes, pero pues están eh pues
35:40muy estrechamente relacionados.
35:42Una patente confiere un derecho de de
35:45venta, pero no sustituye la autorización
35:47regulatoria para utilizar o
35:49comercializar el producto.
35:52Eh, pero bueno, ¿por qué las patentes
35:54son particularmente importantes para la
35:55industria farmacéutica?
35:57Porque es importante en esta etapa o
36:00después de la etapa del descubrimiento
36:02de fármacos y antes de pasar a la etapa
36:03preclínica. ¿Por qué suele eh someterse
36:06este registro de patente
36:10hm para obtener un medicamento?
36:12comercial, podemos comenzar, deseamos,
36:14con miles de candidatos, invertir
36:16durante muchos años
36:18en muchos recursos y observar como una
36:21gran parte de estos recursos o bueno, de
36:23estos candidatos más bien fracasa
36:25durante el descubrimiento en o en la
36:27etapa preclínica o en el desarrollo
36:29clínico. Esto significa que cuando
36:31finalmente un producto tiene éxito, la
36:34empresa la empresa no solamente necesita
36:37recuperar los costos de fabricar este
36:39medicamento, también pues deben de
36:41absorberse los costos de la inversión
36:44realizada en otros candidatos que pues
36:46en realidad nunca llegaron al mercado.
36:49Por lo tanto, la patente ofrece entonces
36:51un periodo durante el cual la innovación
36:53puede explotarse bajo derechos
36:55exclusivos, licenciarse o utilizarse
36:57como un activo para establecer alianzas
36:59estratégicas con otras empresas.
37:02Y también vale la pena mencionar que eh
37:05pues las patentes tienen un tiempo de
37:06vida de 20 años una vez aprobada.
37:10Eh y que pues en el caso de un
37:11medicamento estos 20 años, o sea, de que
37:14se aprueba la patente a que el
37:17medicamento salga al mercado, pues no es
37:19algo inmediato, ¿no? General,
37:21probablemente pues esta patente ya una
37:23vez que se venda, pues solamente vayan a
37:25ver unos 10 o 15 años de de esta
37:29exclusividad.
37:31Eh, entonces esto pues esto es
37:34importante y es relevante, por ejemplo,
37:35para empresas biotecnológicas pequeñas,
37:37no casas farmacéuticas muy grandes.
37:40Puede ser que una compañía eh descubra
37:42una proteína terapéutica o o que
37:44desarrolle un anticuerpo prometedor,
37:47pero pues no necesariamente va a tener
37:48esos cientos millones de cientos de
37:50millones de dólares o la infraestructura
37:52requerida para llevar a cabo por sí solo
37:55hasta el mercado, o sea, para obtener el
37:56registro sanitario.
37:58Entonces, pues aquí, o sea, donde se
38:01pueden licenciar las patentes a otras
38:02empresas. Por lo tanto, una patente
38:05sólida puede facilitar tanto el
38:07licenciamiento, la transferencia de
38:09tecnología, alianzas estratégicas o la
38:11capacitación, la captación, perdón, de
38:14de inversión.
38:16Ahora, ¿en qué momento se solicita la
38:18patente?
38:19La solicitud puede comenzar durante la
38:21etapa de descubrimiento, una vez que la
38:23invención es lo suficientemente
38:25eh estable o definida para poder
38:27describirse y protegerse y que se pueda
38:29obtener por lo tanto la patente.
38:32Eh, y también pues existe una razón
38:35importante para la que se hacen etapas
38:36incluso muy tempranas, ¿no? O sea, que
38:38no se espere demasiado.
38:40La divulgación pública previa puede
38:42comprometer la novedad de la invención
38:45dependiendo de la legislación aplicable.
38:46por ejemplo, publicaciones o información
38:48de congresos, de resultados, pues de los
38:50estudios de estos candidatos a
38:51medicamentos y otras formas de
38:53divulgación, pues deben de cuidarse
38:55mucho, eh, como pues justamente esta
38:57estrategia de la propiedad industrial,
38:59porque una vez que se hacen públicas,
39:01pues ya no son sujetas a patente.
39:04Eh, pero tampoco se quiere presentar eh
39:06una solicitud de patente de manera
39:08prematura. ¿Por qué? Pues porque el
39:10periodo de protección es limitado, como
39:11ya les decía, hace 20 años.
39:14Eh,
39:16y recuerden que pues una fracción
39:17importante de esos años pueden
39:18transcurrir mediante tod mientras
39:20todavía estamos realizando pues los
39:21estudios preclínicos eh o clínicos en
39:24fases 1, 2 y tres y la obtención del
39:26registro sanitario, toda la cuestión
39:27administrativa,
39:29de manera que cuando el medicamento
39:30finalmente llega al mercado, parte de la
39:32vida de la patente ya se ha consumido.
39:35Por eso la decisión debe implicar un
39:37equilibrio estratégico, ¿no? y se
39:39presenta la solicitud de patente muy
39:41temprano,
39:43comenzamos pues el reloj empieza a
39:44avanzar, ¿no? Si esperamos demasiado,
39:47pues podemos poner en riesgo la novedad,
39:49la prioridad o permitir que otro otro
39:52competidor sea adelante con nuestro
39:53producto.
39:55Otro aspecto importante también para
39:56comprender es que la industria
39:58farmacéutica pues no no hablamos de una
40:01estrategia de una sola patente, sino más
40:04bien hablamos de una cartera de
40:05patentes.
40:08Dependiendo de la invención y de lo que
40:10se permita en cada país, pueden existir
40:12protecciones relacionadas con, o es más
40:15bien, por ejemplo, patentes relacionadas
40:16con los elementos del producto, por
40:19ejemplo, la molécula, su composición,
40:22determinadas variantes, diferentes
40:24formulaciones, procesos, sistemas de
40:27administración o usos terapéuticos
40:29específicos. O sea, se pueden otorgar
40:31patentes de todos estos de todos estos
40:33puntos y por lo tanto, pues extender
40:36también el tiempo de exclusividad en el
40:37mercado.
40:39En el caso de los biofarmacéuticos, esto
40:41adquiere pues particular relevancia
40:43porque durante el desarrollo pues pueden
40:44aparecer nuevas innovaciones.
40:47Imaginemos que inicialmente protegemos
40:49un anticuerpo
40:50terapéutico con una patente. Más
40:53adelante se desarrolla una formulación
40:55que permite aumentar considerablemente
40:56su concentración o un proceso de
40:58producción que mejora su calidad. Esas
41:00innovaciones posteriores
41:03puede ser que tengan su propia
41:04estrategia de propiedad intelectual, por
41:06lo tanto, la propiedad intelectual o más
41:10bien industrial también eh evoluciona
41:12con el producto.
41:15Una vez que hemos seleccionado un
41:17candidato medicamento con suficiente
41:18potencial para continuar con su
41:20desarrollo, aparece otra pregunta que
41:22podría parecer sencillo.
41:25¿Qué producto tenemos realmente para un
41:28fármaco de síntesis química?
41:29relativamente pequeño. Esta respuesta
41:31pues podría ser fácil. Podemos definir
41:33con bastante precisión la identidad de
41:35una molécula mediante su estructura
41:37química.
41:38Sin embargo, cuando trabajamos con un
41:40biofarmacéutico, particularmente con
41:42proteínas, la situación pues es mucho
41:45más compleja.
41:47Eh, no es suficiente con decir que X
41:50proteína tiene tal secuencia de
41:52aminoácidos. Se necesita demostrar que
41:54pues posee la estructura correcta, las
41:57modificaciones adecuadas, una la
41:59actividad biológica esperada y un
42:01comportamiento físicoquímico compatible
42:03con su desarrollo como medicamento.
42:05Por eso las la etapa de caracterización
42:08es una de las más críticas antes y
42:10durante el desarrollo preclínico.
42:13Podemos comenzar con la estructura
42:14primaria, es decir, con la secuencia de
42:16aminoácidos. Es necesario confirmar que
42:18la proteína producida corresponde
42:20efectivamente con la molécula que se
42:22diseñó y que no existen alteraciones
42:24inesperadas, truncamientos u otras
42:27variantes importantes.
42:29Después se debe determinar su estructura
42:31tanto secundaria, terciaria y
42:32cuaternaria.
42:34Una proteína debe plegarse correctamente
42:36para adoptar la estructura necesaria
42:38para regular realizar su función.
42:40Por ejemplo, un anticuerpo monoclonal,
42:43eh es necesario eh o sea, puede
42:46conservar perfectamente la secuencia de
42:48aminoácidos, pero si durante su
42:49producción o purificación eh se altera
42:52su plegamiento, se desnaturaliza de
42:54alguna manera, pues su capacidad para
42:56reconocer el antígeno y por lo tanto su
42:58afinidad por la diana eh pues se va a
43:02ver se va a ver alterada, ¿no? Por lo
43:05tanto, eh aquí volvemos a sacar este
43:07punto de que la estructura de un
43:09biofarmacéutico determina su función y
43:12cualquier alteración eh que sea lo
43:14suficientemente importante o
43:16trascendental puede terminar puede
43:18terminar modificando el desempeño
43:19clínico del medicamento.
43:22La complejidad aumenta todavía más
43:24porque pues muchas proteínas
43:25terapéuticas presentan modificaciones
43:27postraduccionales, por ejemplo, pues
43:29glicosilaciones, oxidaciones,
43:32desamidaciones, formación de puentes de
43:34sulfuro y procesamiento de los extremos
43:36terminales.
43:38Algunas de estas modificaciones forman
43:40parte pues natural y necesaria de la
43:42molécula, parte del proceso de
43:43maduración, mientras que otras pueden
43:45aparecer como consecuencia del proceso
43:47de producción o almacenamiento.
43:50En este caso, la glicosilación es un
43:52buen ejemplo de por qué esto es
43:54importante. En algunas proteínas cambiar
43:57el patrón de carbohidratos puede
43:59modificar la estabilidad,
44:01la vía de eliminación, el tiempo de vida
44:04media, es decir, el tiempo de residencia
44:06en el cuerpo o la actividad biológica de
44:08la proteína. Por ejemplo, en los
44:10anticuerpos monoclonales,
44:13cambiar el patrón de glicosilación en la
44:16porción eh FC o la porción efectora
44:19pueden modificar
44:22eh por ejemplo la citotoxicidad celular
44:24dependiente de anticuerpos. Entonces, el
44:26efecto del anticuerpo va a ser
44:28completamente diferente.
44:31Las características que acabamos de
44:33mencionar también pueden cambiar
44:36dependiendo de pues otras variables como
44:39las plataformas de expresión, las
44:41condiciones de cultivo,
44:43el estado fisiológico de las células,
44:46las operaciones que se utilizan para la
44:48recuperación y purificación, el pH, la
44:51temperatura, el tiempo de procesamiento
44:53o las condiciones de almacenamiento.
44:56Entonces, aquí también surge otro punto
44:57importante, es que el proceso de
45:00producción no es independiente del
45:02producto que obtenemos, es decir, el
45:05proceso altera el producto. Si
45:08modificamos determinadas condiciones del
45:09bioproceso, podemos modificar también
45:11algunos atributos del biofarmacéutico.
45:14Por eso, desde etapas tempranas, esta
45:16etapa de caracterización ayuda a
45:18establecer qué características del
45:20producto tenemos que controlar mediante
45:22el proceso. O sea, mientras más
45:24conozcamos del producto, mejor eh
45:27podemos eh identificar eh los llamados
45:30atributos críticos de calidad.
45:33Eh, otro aspecto fundamental pues que se
45:35tiene que considerar eh que se tiene que
45:38evaluar en esta etapa es la estabilidad.
45:40Supongamos que producimos una proteína
45:42perfectamente funcional al terminar la
45:44purificación,
45:46pero pues al momento eh de agregar los
45:50expientes o durante el almacenamiento,
45:52el transporte,
45:54eh cambios de temperatura o por ejemplo
45:57la agitación, exposición a el oxígeno,
46:01variaciones de pH, etcétera, pueden
46:04hacer que la proteína eh pues sufra
46:06cambios como desnaturalización,
46:08oxidación, deamidación, fragmentación o
46:12agregación. Todas estas alteraciones,
46:14vamos a verlo más adelante, pueden tener
46:16consecuencias distintas tanto en la
46:18seguridad como en la eficacia del
46:20producto. Puede reducirse la potencia,
46:24disminuir la vida útil del producto o
46:26incluso aumentar determinar eh eh de
46:29aumentar ciertos riesgos de ciertos
46:32riesgos de seguridad como la
46:33inmunogenicidad.
46:35La agregación justamente eh es uno de
46:38los una de las consecuencias
46:41hentes y más importantes en proteínas
46:44terapéuticas porque eh que tengan que
46:46ver también con la eh con el proceso y
46:50con el almacenamiento,
46:52porque puede disminuir la fracción
46:54funcional del producto eh y dependiendo
46:57de sus características puede contribuir
46:58al riesgo de respuestas inmunes no
47:01deseadas.
47:08Y bien, ahora que tenemos un candidato
47:11lo suficientemente caracterizado, que
47:13tenga una actividad biológica
47:14interesante y con características que
47:16justifican continuar invirtiendo en
47:18ella, pasamos a una de las etapas pues
47:21más críticas del desarrollo farmacéutico
47:23que son los estudios preclínicos.
47:26En esta etapa eh pues se trata de
47:28responder una pregunta muy importante
47:31eh que es si se tiene la suficiente
47:34evidencia para considerar de manera
47:36razonable
47:38eh que es seguro exponer a una persona a
47:42este producto. En el caso de los
47:45biofarmacéuticos se ha establecido que
47:46los estudios preclínicos deben de
47:48contribuir a caracterizar los efectos
47:51farmacológicos y toxicológicos del
47:53producto y para esto se pueden utilizar
47:56tanto los estudios invitro como invivo.
47:58O sea, la etapa preclínica no es
48:00solamente estudios en animales, también
48:02se puede utilizar información invitro.
48:06Eh, primero pues necesitamos saber si el
48:08candidato medicamento interactúa con la
48:10diana prevista, si produce una respuesta
48:13farmacodinámica esperada, es decir, el
48:16mecanismo de acción es el que nosotros
48:17predecimos,
48:19¿qué relación existe entre la exposición
48:21y el efecto? y si aparecen efectos
48:23secundarios, pues que pudieran ser
48:24potencialmente relevantes.
48:27También en la etapa preclínica se puede
48:30se debe estudiar también el el
48:32comportamiento farmacocinético,
48:35es decir, conocer
48:39pues e cómo podría ser la exposición las
48:43diferentes vías de administración, una
48:46vez que se administra el medicamento,
48:47cómo se distribuye,
48:49el tiempo de vida media, las vías de
48:52eliminación, si hay, por ejemplo,
48:54órganos en los que tiende a acumularse.
48:56C, etcétera.
48:58En los biofarmacéuticos, estas
49:00propiedades pueden depender de factores
49:02particulares como el tamaño, la las
49:05glicosilaciones, interacción con
49:06receptores, si existe o no este esta
49:11eh riesgo de despertar una respuesta
49:12inmunológica
49:15eh o que tenga mecanismos de eliminación
49:18mediados pues por la propia dan
49:20terapéutica, es decir, que se que una
49:21molécula se una a un receptor y ese se
49:23internalice en la célula en la que hace
49:25el efecto, ¿no? también eh se tiene que
49:27determinar.
49:29Eh, sin embargo, pues uno de los puntos
49:31importantes de la etapa preclínica es el
49:34perfil de seguridad.
49:36Necesitamos identificar eh posibles
49:39órganos o sistemas blancos de toxicidad,
49:42determinar en qué condiciones aparecen
49:44estos efectos adversos, estudiar su
49:46relación con la dosis y el tiempo de
49:48exposición y cuando corresponde evaluar
49:51si estos efectos adversos son
49:52reversibles.
49:54La información generada va a ayudar
49:56posteriormente a establecer pues la
49:57dosis inicial y los parámetros que
49:59deberían de estarse vigilando durante
50:01los primeros estudios en humanos.
50:04Dependiendo de la naturaleza del
50:05producto y de su indicación terapéutica,
50:07también pueden abordarse en esta etapa
50:09aspectos pues de seguridad
50:10farmacológica, por ejemplo, a nivel
50:12cardiovascular, respiratorio,
50:14neurológico, eh toxicidad a dosis
50:17repetidas, la tolerancia local,
50:19toxicidad reproductiva y en el
50:21desarrollo,
50:23inmunotoxicidad o estudios específicos
50:25asociados con el mecanismo de acción.
50:28Ahora es importante resaltar que no
50:30todos los candidatos requieren
50:32exactamente el mismo paquete de estudios
50:34en la etapa preclínica. La estrategia
50:37que se vaya a seguir debe justificarse
50:39científicamente y adaptarse al producto
50:41y al ensayo clínico que se pretende
50:43iniciar.
50:44Para los estudios invitro, por ejemplo,
50:46podemos utilizar proteínas purificadas,
50:49líneas celulares, cultivos primarios,
50:51células humanas, cocultivos, cultivos o
50:54sistemas tridimensionales para estudiar
50:56esto que ya mencionábamos como la unión
50:58al diana terapéutica, actividad
51:00funcional, citotoxicidad, vías de
51:02señalización, etcétera.
51:06Esta información puede ser
51:07particularmente útil para decidir
51:09después si existe una especie animal
51:12capaz de aportar información. realmente
51:14relevante para para los estudios.
51:17Y aquí también surge eh una diferencia
51:21importante entre el desarrollo de
51:23fármacos de síntesis química y el
51:24desarrollo de muchos medicamentos
51:26biotecnológicos,
51:28que es que no cualquier animal o no
51:30cualquier especie animal sirve eh para
51:33los estudios preclínicos. debemos
51:35definir cuál es la especie
51:36biológicamente relevante.
51:39Tradicionalmente podíamos pensar, pues
51:41se hacen pruebas enrededores y luego en
51:43en otra especie que sea diferente y ya
51:45con eso es suficiente. Eh, para muchos
51:47medicamentos biotecnológicos esta lógica
51:49pues no no funciona.
51:52un anticuerpo diseñado para reconocer
51:54una proteína humana, puede ser que no
51:57reconozca la molécula equivalente en una
52:00rata, en un perro o incluso en otras
52:03especies. Entonces, si administramos un
52:05biofarmacéutico
52:07humano, o sea, que tenga un blanco
52:09humano a un animal, puede ser que no
52:11interaccione con la diana y pues en
52:14realidad que estamos evaluando, ¿no? El
52:15hecho de no ver un efecto no significa
52:17que el medicamento no sirva.
52:19Obtendríamos resultados que pues en
52:21realidad no son válidos. pues a costa de
52:23la vida de varios animales.
52:26Una especie biológicamente relevante es
52:28aquella en la que el producto es
52:30farmacológicamente activo porque existe
52:32la diana.
52:33Entonces, podríamos eh esta especie
52:36puede definirse comparando, ya sea la
52:38homología de la diana entre especies,
52:40pero también deben evaluarse
52:42experimentalmente la unión, la afinidad
52:44y especialmente la actividad funcional o
52:47la actividad biológica.
52:49una respuesta eh farmacodinámica que sea
52:51medible puede proporcionar evidencia de
52:53que la especie pues realmente es es
52:56útil. Eh, por ejemplo, eh en el caso de
53:00los medicamentos biotecnológicos, un
53:01primate no humano puede ser adecuado
53:03para algunos anticuerpos en lugar de un
53:05ratón porque su diana es lo
53:07suficientemente semejante a la humana,
53:10pero eso no necesariamente significa que
53:11los primates vayan a ser automáticamente
53:14el mejor modelo para todos los
53:15biofarmacéuticos.
53:17Eh, en algunos casos puede existir
53:20solamente una especie biológicamente
53:22relevante, en otros pueden no existir
53:25ninguna que sea naturalmente relevante y
53:27por lo tanto pues tendrían que
53:29considerarse eh otras estrategias, por
53:33ejemplo, proteínas homólogas específicas
53:35para el animal, el uso de modelos
53:37transgénicos que se parezcan a los
53:39humanos o pues alguna otra estrategia.
53:43Eh, los organismos regulatorios
53:44internacionales contemplan justamente eh
53:47este caso para los biofarmacéuticos e
53:49indican de que se debe de llevar un
53:50enfoque caso por caso. Es decir, eh pues
53:54las pruebas preclínicas en animales el
53:57debe de justificarse la especie que se
53:58esté utilizando.
54:01Otro punto importante en esta etapa eh
54:04del desarrollo farmacéutico es el
54:05componente ético. El uso de animales
54:07debe justificarse porque pues implica
54:10intervenir sobre seres vivos capaces de
54:13experimentar dolor, estrés y
54:15alteraciones en su bienestar.
54:17Eh, por eso, para la experimentación con
54:19animales actualmente eh se tiene que
54:22diseñar alrededor del principio de las
54:24tres RS, que lo vamos a a comentar
54:26también en la última unidad. Las R son
54:29de reemplazar, reducir y refinar.
54:34Eh, con reemplazar se refiere a
54:35reemplazar a los animales cuando existe
54:37una alternativa científicamente
54:39adecuada. Es decir, si existe un modelo
54:40invitro que nos dé la misma información,
54:44pues se puede optar, o sea, se puede
54:47pasar por alto utilizar una especie
54:48animal.
54:50Eh, reducir se refiere al reducir el
54:52número utilizado eh de animales al
54:55mínimo compatible con un diseño
54:57estadísticamente válido. O sea, no se
54:58trata de tener grupos con 500 con 500
55:01especies y puedes obtener la misma
55:03validez estadística con 15 o con 20.
55:07Eh, y por último, refinar. se refiere a
55:09refinar los procedimientos para
55:11disminuir el dolor, el estrés y el
55:12sufrimiento de los animales.
55:15Las institucionas instituciones donde se
55:18realicen estudios con animales deben de
55:20contar con mecanismos independientes y
55:23definidos para revisar estos protocolos
55:25y además contar con un comité de ética
55:27para el cuidado y uso de los animales
55:29del laboratorio, cuya función es revisar
55:32que que el cuidado y uso de los animales
55:35eh para investigación sea adecuado.
55:38humanitario,
55:39que se siga el principio de las tres RS
55:41y que además eh pues cumplan con los
55:45objetivos para los que están diseñados.
55:47¿Sí? Entonces, los comités de ética
55:49evalúan y aprueban estos protocolos que
55:51impliquen uso de animales.
55:54Entre algunas de las cosas que que se
55:56deben que se debe revisar por los
55:58comités de ética es la justificación del
56:00biomodelo, los procedimientos que se van
56:02a seguir, cómo se va a asegurar el
56:04bienestar animal, los métodos de
56:06anestesia y analgesia cuando
56:08corresponda, criterios de determinación
56:11y de la vida y métodos de eutanasia, que
56:13esos también tienen que estar aprobados,
56:15no cualquier método está permitido.
56:18Por otro lado, a medida que la
56:19información obtenida en la fase
56:21preclínica va a utilizarse para
56:23justificar la exposición en humanos,
56:25también eh cambia el nivel de formalidad
56:27de estos estudios. Los estudios
56:29exploratorios tempranos pueden servir
56:31para seleccionar candidatos y comprender
56:33mecanismos, pero los estudios
56:35fundamentales de seguridad destinados a
56:37sustentar una solicitud de registro
56:39sanitario deben realizarse dentro de un
56:42sistema de calidad adecuado. Por ello,
56:45en la etapa preclínica eh constituye
56:48también un nuevo aumento en el
56:49compromiso de recursos, o sea, porque no
56:51se va a hacer un solo estudio preclínico
56:53con un solo objetivo, se tienen que
56:55hacer eh varios.
56:58No existe un costo ni una duración
56:59universal, depende del tipo del
57:01producto, de la indicación terapéutica,
57:03de las especies necesarias y o
57:05disponibles, la duración prevista de los
57:08estudios clínicos y los riesgos
57:10identificados, ¿no? Pero eh pensemos en
57:13todo lo que puede ser necesario
57:14coordinar. eh producción y liberación
57:17del hotel biofarmacéutico, la
57:19caracterización analítica, bioensayos,
57:22desarrollo y validación de los métodos
57:23que sebenan utilizar en las pruebas, eh
57:26la adquisición de los animales, el su
57:28mantenimiento en bioterios, el personal
57:31veterinario, eh administración repetida
57:34del medicamento que pues tiene un costo
57:36durante varias semanas o meses, la toma
57:39seriada de muestras, eh la química
57:41clínica, o sea, análisis de muestras
57:43biológicas, tejidos, necropsias,
57:47eh elaboración de informes, todo también
57:49siguiendo las buenas prácticas de de
57:51laboratorio. Entonces, todo esto pues va
57:54abonando a pues a la complejidad y a los
57:56costos, ¿no? Ahora, cuando se requieren
57:59primates no humanos en los estudios, la
58:01complejidad, la disponibilidad y la la
58:04infraestructura,
58:05los costos y la exigencia ética aumentan
58:08todavía más. De hecho, no en cualquier
58:10lado se pueden hacer estudios clínicos
58:11con primates no humanos.
58:14Por lo tanto, la inversión preclínica
58:16puede alcanzar cantidades muy
58:17importantes de dinero y extenderse
58:20durante meses o años dependiendo del del
58:22programa y del medicamento.
58:25Eh, creo que aquí también vale la pena
58:27mencionar que en los últimos años
58:28ocurrió un cambio regulatorio importante
58:30en Estados Unidos que pues probablemente
58:33pudiera permear a nuestro país o a otros
58:35en los siguientes años.
58:38Eh, por ejemplo, en el 2022, el Congreso
58:39de Estados Unidos eliminó de la
58:42legislación estadounidense la idea de
58:44que los animales fueran la única vía
58:46obligatoria para generar cierta
58:49evidencia en la etapa preclínica
58:52y se hicieron modificaciones para
58:54permitir explícitamente utilizar modelos
58:56alternativos no animales como parte del
58:59soporte regulatorio.
59:03Aquí pues suena un poquito como un
59:06lavado de manos de gobierno de Estados
59:08Unidos y de la FDA,
59:11eh, de que ellos ya no ya no van a
59:15exigir pruebas en animales para otorgar
59:17eh el registro sanitario en Estados
59:20Unidos para un medicamento.
59:24Pero esto pues no necesariamente
59:25significa que ya no es obligatorio, o
59:27sea,
59:29significa más bien que ya no se necesita
59:31demostrar la seguridad preclínica.
59:34Eh, la obligación que se que tiene una
59:37empresa farmacéutica hacia la autoridad
59:39regulatoria es de aportar evidencia
59:42farmacológica
59:44y toxicológica lo suficientemente
59:46robusta.
59:48Eh, pero pues si esto no se puede hacer
59:50con solamente con estudios invitro, pues
59:53la empresa va a tener que recurrir a las
59:55a las pruebas invivo, ¿no? Entonces aquí
59:57depende mucho cómo se presente la la
1:00:00información.
1:00:02Luego también en el en el 2025 la FDA
1:00:06publicó eh una guía
1:00:09eh para como para explicar el cómo
1:00:13reducir progresivamente el uso de
1:00:14animales en los estudios de seguridad
1:00:16preclínica.
1:00:17eh y donde se plantea una transición
1:00:19gradual y basada en dividencia, pues
1:00:21para esto, ¿no? O sea, de cómo pueden
1:00:23dirigirse la las empresas farmacéuticas
1:00:26para reducir el número de animales. Por
1:00:28ejemplo, proponen reducir estudios
1:00:30prolongados en primates para
1:00:33determinados anticuerpos cuando ya con
1:00:35cuando estudios de menor duración y que
1:00:39se con estudios de menor duración y que
1:00:40se pueden utilizar métodos
1:00:41complementarios
1:00:43eh invitro que pues proporcionan
1:00:45evidencia lo suficientemente confiable.
1:00:48Eh, pero bueno, esto es algo que apenas
1:00:51está comenzando.
1:00:52Eh, esto no necesariamente significa que
1:00:54los estudios en vivo van a desaparecer
1:00:56inmediatamente.
1:00:57En algunos casos podremos obtener
1:00:59información lo suficientemente robusta
1:01:01mediante, deseamos, líneas celulares, eh
1:01:03organoides o modelos tridimensionales o
1:01:06incluso con bioinformática eh con
1:01:08simulaciones.
1:01:10Ya existen programas muy interesantes
1:01:12que hacen insílico, predicciones
1:01:16de propiedades farmacocinéticas.
1:01:20E pero bueno, al final
1:01:23pues en muchos casos todavía los
1:01:26estudios en vivo pues seguirán
1:01:27proporcionando información importante
1:01:29que todavía no podemos obtener de manera
1:01:31fiable en otro sistema.
1:01:34Eh,
1:01:37entonces pues es algo que
1:01:40pues poco a poco eh va a ir cambiando.
1:01:42Es como que aquí sí tendríamos que
1:01:44hablar de cambios de paradigmas entre
1:01:46las empresas, esta relación entre la
1:01:48empresa farmacéutica y la entidad
1:01:50regulatoria en Estados Unidos, pues es
1:01:52la FDA, eh de pasar de un esquema animal
1:01:56tradicional y buscar eh metodologías de
1:02:00nuevo enfoque o de new approach
1:02:02methodology.
1:02:04que también pues eh si se validan de
1:02:06manera eh adecuada pues pueden cumplir
1:02:08con este propósito, ¿no? Entonces es
1:02:10algo que podría ir cambiando a lo largo
1:02:12de los años.
1:02:15Si la información generada durante la
1:02:17etapa preclínica permite considerar que
1:02:19existe una justificación científica y
1:02:21una relación riesgo beneficio aceptable
1:02:24para una primera exposición en humanos,
1:02:26pues ya se puede avanzar a la etapa de
1:02:28desarrollo clínico.
1:02:30Aquí cambia de manera importante la
1:02:31naturaleza de la evidencia que se
1:02:33genera.
1:02:34Eh, hasta ahora habríamos estudiado al
1:02:36candidato medicamento utilizando
1:02:38sistemas invitro o en el caso de que
1:02:40aplicara modelos animales.
1:02:43A partir de este momento comenzamos a
1:02:44estudiar eh directamente cómo se
1:02:47comporta el medicamento en seres
1:02:48humanos, qué tan seguro es y si
1:02:50realmente produce un beneficio
1:02:52terapéutico real.
1:02:55Eh, el desarrollo clínico, por lo tanto,
1:02:57es un es un proceso progresivo. Cada
1:03:00etapa responde a preguntas diferentes y
1:03:02utiliza la información de etapas
1:03:04anteriores para diseñar la siguiente.
1:03:07Podríamos clasificar a los estudios a
1:03:09los estudios clínicos, perdón, en cuatro
1:03:11grandes etapas. La primera corresponde
1:03:14tradicionalmente a la fase uno y suele
1:03:16incluir la primera administración del
1:03:18producto en seres humanos.
1:03:20Aquí se busca evaluar seguridad,
1:03:23tolerabilidad del medicamento, eh
1:03:26evaluar sus propiedades
1:03:27farmacocinéticas,
1:03:29eh relación entre dosis y exposición y
1:03:32cuando corresponde efectos biológicos
1:03:34iniciales y más pues si es posible.
1:03:38Eh, aquí en esta etapa pues suelen
1:03:40utilizarse diseños eh de dosis
1:03:41ascendentes, es decir, eh que se
1:03:44comienza administrando el medicamento en
1:03:46una dosis baja a un grupo pequeño de
1:03:48participantes y después evalúa su
1:03:50seguridad y comportamiento
1:03:52farmacocinético
1:03:54para posteriormente aumentar
1:03:55progresivamente la dosis.
1:03:59Eh, muchas veces la fase uno se realiza
1:04:01en voluntarios sanos. Yo me atrevería a
1:04:03decir que pues es casi siempre esta la
1:04:05regla.
1:04:06Eh, particularmente cuando el registro
1:04:08previsto, el riesgo previsto, perdón, es
1:04:10relativamente bajo.
1:04:13Eh, sin embargo, pues no siempre va a
1:04:15ser esto no siempre va a ser posible.
1:04:17Eh, por ejemplo, en medicamentos que se
1:04:19aplicarán para oncología,
1:04:22muchos medicamentos estudian desde la
1:04:24fase uno directamente con en pacientes
1:04:26con cáncer, porque administrar una
1:04:28persona sana, a una persona sana, una
1:04:31molécula citotóxica eh o que conlleva
1:04:35riesgos importantes, no tendría una
1:04:37justificación ética adecuada.
1:04:39Eh, lo mismo también puede ocurrir con
1:04:41determinadas terapias génicas, celulares
1:04:43o inmunoterapias, donde eh evaluar a
1:04:46individuos sanos a veces no va no se
1:04:49puede obtener la suficiente eh
1:04:52información clínica eh como para tomar
1:04:55decisiones y por lo tanto se tiene que
1:04:57recurrir a a pacientes.
1:05:00Si el candidato eh muestra un perfil lo
1:05:03suficientemente aceptable en la fase
1:05:04uno, avanzamos hacia la fase dos.
1:05:07Este tipo de estudio se les conoce como
1:05:09de exploración terapéutica
1:05:11y aquí suelen participar poblaciones
1:05:13mayores de pacientes con la enfermedad
1:05:15de interés y buscamos fundamentalmente
1:05:18obtener evidencia inicial de eficacia,
1:05:20explorar la relación dosis respuesta,
1:05:22seleccionar dosis y régimen de
1:05:24administración, definir biomarcadores e
1:05:27identificar qué población podría
1:05:29beneficiarse más del uso del
1:05:30medicamento.
1:05:32En esta etapa también es frecuente que
1:05:34se hable de la fase 2A y fase 2 B.
1:05:39Eh, la fase 2A suele estar más orientada
1:05:41hacia la hacia una prueba de concepto,
1:05:44es decir, si se tiene o no evidencia de
1:05:46que este medicamento pues produce un
1:05:48beneficio en pacientes, mientras que la
1:05:51fase 2B suele profundizarse eh más a
1:05:54sobre qué dosis y esquema debería de
1:05:57llevarse a los estudios confirmatorios o
1:05:59a los de fase tres.
1:06:02Si los estudios en fase dos son lo
1:06:04suficientemente prometedores, llegamos a
1:06:06la fase tres.
1:06:08Aquí el nivel de exigencia aumenta
1:06:09considerablemente.
1:06:11Esta etapa tiene como objetivo demostrar
1:06:13de manera robusta que el medicamento
1:06:15produce un beneficio clínico y que ese
1:06:17beneficio justifica los riesgos
1:06:19asociados.
1:06:21Por eso se llaman estudios
1:06:22confirmatorios.
1:06:24A a estos estudios suelen incluir
1:06:26poblaciones considerablemente mayores de
1:06:29miles de pacientes. Participan múltiples
1:06:32centros de investigación, por eso se
1:06:33llaman multicéntricos, frecuentemente de
1:06:36diferentes países, eh con e análisis
1:06:40estadístico, pues rigurosamente
1:06:42planificado y coordinado.
1:06:45En esta etapa se necesita generar
1:06:46evidencia lo suficientemente sólida para
1:06:48sustentar la futura evaluación
1:06:50regulatoria, que es lo que es la
1:06:52siguiente etapa. donde se debe demostrar
1:06:54la eficacia, seguridad y la relación
1:06:57riesgo beneficio del producto.
1:07:00Eh, por eso los estudios de fase tres
1:07:01representan también uno de los mayores
1:07:03compromisos económicos del desarrollo
1:07:04farmacéutico.
1:07:07Deseamos que pueden incluir cientos o
1:07:08miles de pacientes, durar varios años y
1:07:11requerir una enorme infraestructura de
1:07:13coordinación, monitoreo, análisis y
1:07:15control de calidad.
1:07:17Eh, y recordemos que un fracaso en esta
1:07:19etapa es particularmente costosa porque
1:07:22llegamos después de muchos años de
1:07:24inversión, ya mucho camino recorrido.
1:07:27Ahora, en la diapositiva también aparece
1:07:30eh los estudios en fase cuatro, pero
1:07:32aquí es importante hacer una aclaración.
1:07:35Las fases 1, 2 y 3 forman parte
1:07:37fundamental del desarrollo previo a la
1:07:39autorización inicial de comercialización
1:07:41o de registro sanitario. Eh, los
1:07:44estudios en fase cuatro ocurren después
1:07:46de que el medicamento ya ha sido
1:07:48aprobado para comercializarse.
1:07:50Aunque
1:07:52pudiera ser que como parte de un
1:07:55compromiso postautorización, las
1:07:57autoridades regulatorias eh
1:08:01pues exijan que se realicen esos esos
1:08:03estudios en fase cuatro.
1:08:05Eh, pero bueno, estos estudios en fase
1:08:07cuatro, postcomercialización son
1:08:09estudios importantes porque ningún
1:08:11ensayo clínico previo puede reproducir
1:08:13completamente las condiciones de uso
1:08:14real de un medicamento.
1:08:16Por ejemplo, en los estudios fase dos y
1:08:18tres, eh pues los estudios se han hecho
1:08:21en una población relativamente limitada
1:08:23y seleccionada, aunque podríamos estar
1:08:25hablando de miles de pacientes, pues
1:08:26esto sí es un número más pequeño de lo
1:08:28que ocurre ya en la realidad.
1:08:31Eh, después de la comercialización eh se
1:08:33pueden exponer decenas de miles, cientos
1:08:36de miles o incluso millones de pacientes
1:08:38a este medicamento.
1:08:41Eh, además, pues dado esto, pues
1:08:43aparecen poblaciones que estuvieron poco
1:08:45representadas en los estudios clínicos
1:08:48eh originales, ¿no?
1:08:51como podrían ser adultos mayores,
1:08:53pacientes con múltiples enfermedades,
1:08:55personas que reciben muchos medicamentos
1:08:57al mismo tiempo, eh incluso pues
1:09:00dependiendo del producto poblaciones
1:09:02pediátricas o alguna otra población
1:09:05especial o eh pues vulnerable.
1:09:08Por ello, los estudios en fase cuatro
1:09:10permiten estudiar la seguridad a largo
1:09:12plazo, eh estudiar eventos adversos poco
1:09:16frecuentes,
1:09:18evaluar la efectividad en condiciones
1:09:20reales, interacciones, nuevos régimenes
1:09:22de administración y en algunos casos
1:09:25pues también nuevas eh indicaciones
1:09:26terapéuticas.
1:09:30Esta tabla nos permite hacer una
1:09:31comparación global entre las diferentes
1:09:33fases de los estudios clínicos.
1:09:36Eh, conforme avanzamos eh de fase uno a
1:09:38la tres, vemos que aumentan el número de
1:09:41participantes, la complejidad del
1:09:43diseño, el tiempo y el costo del estudio
1:09:46y al mismo tiempo disminuye el número de
1:09:48candidatos a medicamentos que pues
1:09:50logran avanzar exitosamente.
1:09:52Eh, aquí también vale la pena abordar
1:09:54algunos conceptos importantes como
1:09:56aleatorización, eh, placebo y segación.
1:10:02La aleatorización significa que los
1:10:04participantes se asignan a los
1:10:05diferentes grupos de estudio mediante un
1:10:07procedimiento completamente al azar.
1:10:10Esto ayuda a distribuir de forma más
1:10:12equilibrada eh pues las variables que
1:10:14podrían influir sobre el resultado, como
1:10:16pueden ser la edad, la gravedad de la
1:10:18enfermedad o algún otro factor pues no
1:10:21medido o previsto.
1:10:23El placebo, yo creo que es un concepto
1:10:25que la mayoría conoce, es una
1:10:27intervención diseñada para parecerse al
1:10:29tratamiento en estudio, pero que no
1:10:31contiene al principio activo específico.
1:10:34Su uso permite distinguir mejor si el
1:10:36efecto que se observa en tres grupos se
1:10:39debe realmente al medicamento o a otros
1:10:42factores que no tienen nada que ver con
1:10:43el medicamento, como la evolución
1:10:45natural de la enfermedad o incluso pues
1:10:47un efecto psicológico al recibir un
1:10:49tratamiento.
1:10:51Aunque aquí también vale la pena aclarar
1:10:52que el uso de placebo no siempre es
1:10:54éticamente aceptable. Si ya existe un
1:10:57tratamiento estándar eficaz para una
1:10:58enfermedad, pues que puede ser
1:11:00potencialmente grave, pues no siempre va
1:11:02a ser correcto dejar a un grupo de
1:11:04pacientes sin ese tratamiento solo para
1:11:06compararlo con un placebo. Eh, en esos
1:11:09casos el comparador pues puede ser el
1:11:11tratamiento al tratamiento estándar.
1:11:15Eh, la cegación o blindaje significa que
1:11:18una o más partes involucradas en el
1:11:20estudio no saben qué tratamiento está
1:11:22recibiendo cada participante.
1:11:25Eh, un estudio abierto o de open label.
1:11:29En este, tanto los investigadores como
1:11:31los participantes conocen el tratamiento
1:11:33que van a recibir. En, por otro lado, en
1:11:36un estudio ciego, simple, generalmente
1:11:39el participante no sabe qué está
1:11:41recibiendo en un estudio doble ciego. Ni
1:11:44el participante, ni el investigador o el
1:11:47personal que tiene contacto directo con
1:11:48el paciente saben qué tratamiento está
1:11:51recibiendo. De esto pues podremos
1:11:54agregar niveles adicionales de segación,
1:11:57por ejemplo, para quienes analizan los
1:11:58datos.
1:12:00Eh, al final el objetivo del blindaje o
1:12:02de la cegación es reducir los sesgos de
1:12:05observación, de conducta y pues incluso
1:12:07de interpretación.
1:12:10Eh, en los estudios de fase uno, muchos
1:12:12estudios son abiertos porque el objetivo
1:12:14principal eh es evaluar la seguridad, la
1:12:17farmacocinética y el diseño pues de
1:12:19estos puede ser relativamente sencillo.
1:12:22Eh, los estudios fase dos y tres es
1:12:24mucho más común encontrar los estudios
1:12:26aleatorizados y controlados y muchas
1:12:28veces cegados, porque en estas fases la
1:12:30comparación rigurosa entre alternativas
1:12:32es esencial.
1:12:35Por otro lado, en los estudios en fase
1:12:36cuatro, muchos estudios pueden volver a
1:12:38ser abiertos o incluso nada más
1:12:40observacionales,
1:12:41eh, ya que se enfocan en el desempeño
1:12:43del medicamento en condiciones reales de
1:12:46uso. Ahora, si observamos los costos,
1:12:49podemos ver que estos aumentan de manera
1:12:51muy importante de la fase uno hasta la
1:12:53fase tres. Esto es lógico si pensamos en
1:12:56todo lo que implica un ensayo clínico,
1:12:58¿no? de la manufactura del medicamento,
1:13:00la selección y capacitación de los
1:13:02centros de investigación, el personal
1:13:04clínico que hay que contratar, eh
1:13:06monitorio de los pacientes, las pruebas
1:13:07de laboratorio, análisis estadístico,
1:13:11etcétera, documentación.
1:13:13Sí. Eh, también es importante mencionar
1:13:16que los estudios clínicos deben de
1:13:18realizarse bajo las buenas prácticas
1:13:20clínicas.
1:13:22Eh, y que sobre este punto eh también
1:13:25vale la pena mencionar que para los
1:13:27estudios clínicos también participan los
1:13:29comités de ética en investigación,
1:13:32aunque estos comités de ética son
1:13:33diferentes a los de la etapa preclínica.
1:13:35en los de la etapa preclínica, pues se
1:13:37trabajaba eh con, por ejemplo, con
1:13:39médicos veterinarios y gente que tiene
1:13:41capacitación en bienestar animal,
1:13:44mientras que en los estudios clínicos
1:13:46pues aquí ya participan médicos y pues
1:13:47especializan en eh bienestar, garantizar
1:13:50los derechos eh de los participantes
1:13:53humanos.
1:13:55Eh, en la fase tres podemos tener
1:13:57cientos
1:13:58eh y miles de pacientes, múltiples
1:14:01centros y podemos ver aquí que pues los
1:14:03costos se disparan de manera de manera
1:14:06importante.
1:14:08Ahora, también vale la pena aclarar
1:14:12que los costos que se muestran en la
1:14:13tabla pues son estimaciones, pueden
1:14:16cambiar obviamente pues según el área
1:14:18terapéutica, el tipo de producto, la
1:14:20duración del estudio, el número de
1:14:22países involucrados y la complejidad del
1:14:24seguimiento a los pacientes.
1:14:27En biofarmacéuticos, además, eh el costo
1:14:30puede aumentar aún más si la manufactura
1:14:32clínica del producto es particularmente
1:14:33compleja. Por ejemplo, si hablamos de eh
1:14:36de un producto de terapia génica o de
1:14:38terapia celular, que hablamos de
1:14:39medicina personalizada, pues aquí
1:14:41obviamente los costos pues incrementan
1:14:43bastante.
1:14:46Cuando un candidato supera
1:14:48satisfactoriamente los estudios
1:14:49preclínicos y luego los clínicos,
1:14:51llegamos a uno de los momentos pues más
1:14:53importantes del desarrollo farmacéutico,
1:14:55que es la solicitud de autorización de
1:14:58comercialización o el registro sanitario
1:15:01de medicamento.
1:15:03Podemos definir el registro sanitario
1:15:05como la autorización otorgada por la
1:15:07autoridad sanitaria que permite que un
1:15:10medicamento sea comercializado dentro de
1:15:12un territorio determinado bajo unas
1:15:14condiciones específicas de uso. En
1:15:17México, la autoridad competente es la
1:15:19Comisión Federal para la Protección de
1:15:21Riesgos Sanitarios o la COFEPRIS, que es
1:15:24un organismo de la Secretaría de Salud.
1:15:26En Estados Unidos esta función
1:15:28corresponde a la FDA,
1:15:31mientras que en la Unión Europea
1:15:32participa la EMA o la Agencia de
1:15:35Medicamentos Europea,
1:15:37que es ella la que esta agencia es la
1:15:39que realiza la evaluación científica de
1:15:42las solicitudes
1:15:45mediante un procedimiento centralizado,
1:15:46es decir, entre los países que conforman
1:15:48la Unión Europea.
1:15:50Y con base en esta evaluación, la
1:15:52Comisión Europea concede formalmente la
1:15:54autorización de comercialización que va
1:15:57a ser válida
1:15:59en los países cubiertos por dicho
1:16:01procedimiento, es decir, que forman
1:16:02parte de la de la Unión Europea.
1:16:05Lo que hacen estas agencias regulatorias
1:16:07es evaluar críticamente la evidencia
1:16:09presentada por el desarrollador, es
1:16:11decir, por la empresa farmacéutica, para
1:16:14responder si existe evidencia suficiente
1:16:16para concluir que los beneficios del
1:16:18medicamento superan sus riesgos. y que
1:16:21puede fabricarse de manera consistente
1:16:23con la calidad requerida.
1:16:27Eh, después de pues quizá 10 o más años
1:16:30de trabajo en las etapas anteriores,
1:16:33pues toda la información que se ha
1:16:34generado debe organizarse de una manera
1:16:36que permita a la autoridad reconstruir y
1:16:39evaluar la historia completa del
1:16:40medicamento.
1:16:42La autoridad sanitaria necesita saber
1:16:45qué es el producto, cómo se fabrica,
1:16:47cómo se controla, qué ocurrió en la
1:16:50etapa preclínica y qué ocurrió cuando se
1:16:52administró en seres humanos.
1:16:55Eh, por lo tanto, estos expedientes pues
1:16:57suelen agrupar eh o evaluar tres pilares
1:17:01importantes que son calidad, seguridad y
1:17:03eficacia.
1:17:05Eh, con calidad nos referimos a que toda
1:17:07la información relacionada con el
1:17:09principio activo, el proceso de
1:17:11manufactura, los métodos analíticos,
1:17:13especificaciones, eh formulación y
1:17:16estabilidad, pues se realicen de forma
1:17:18consistente.
1:17:20Eh, la seguridad incluye la evidencia
1:17:22preclínica y clínica que permite,
1:17:23obviamente, pues caracterizar los
1:17:25riesgos del producto y pues sus
1:17:27beneficios.
1:17:29La eficacia eh es la evidencia clínica
1:17:32que demuestra que produce un beneficio
1:17:34terapéutico en la población y bajo las
1:17:36condiciones para las que se solicita la
1:17:37autorización.
1:17:39Estos tres conceptos, calidad, seguridad
1:17:41y eficacia, nos van a acompañar durante
1:17:43todo el curso. Esto lo vamos a repetir
1:17:45muchísimo, de hecho ya lo hemos repetido
1:17:47bastante.
1:17:48Eh, también existen mecanismos de
1:17:51vigilancia y verificación sanitaria.
1:17:55Estos mecanismos están destinados a
1:17:57comprobar que las instalaciones y las
1:18:00operaciones que realiza la empresa
1:18:01farmacéutica cumplen con los requisitos
1:18:03aplicables eh pues a la legislación y
1:18:05normas oficiales. Por ejemplo, en México
1:18:09la COFPRI realiza visitas de
1:18:10verificación a fabricantes eh para
1:18:12revisar las condiciones sanitarias, las
1:18:14instalaciones, equipos, materiales,
1:18:17operaciones y procesos.
1:18:19Estas verificaciones también pueden
1:18:21estar vinculadas con la obtención de
1:18:23certificados, por ejemplo, de buenas
1:18:24prácticas de fabricación o de buenas
1:18:26prácticas de manufactura.
1:18:29Eh, después viene la evaluación
1:18:32regulatoria. Los especialistas de la de
1:18:34pues de la instancia regulatoria revisan
1:18:37las diferentes partes del expediente.
1:18:40Aquí pueden participar eh pues expertos
1:18:42de diferentes áreas.
1:18:45Eh, y en el caso de que surgieran eh
1:18:47dudas, inconsistencias o que vean que
1:18:50haya información insuficiente, pueden
1:18:52solicitar autoridad regulatoria eh
1:18:54aclaraciones, análisis adicionales o
1:18:57información complementaria.
1:19:00Eh, y esto pues puede implicar que esta
1:19:03este ir y venir entre la autoridad
1:19:04regulatoria y la empresa farmacéutica o
1:19:07el desarrollador pues pueda extenderse
1:19:08pues también durante meses.
1:19:11Eh, finalmente, pues ya una vez evaluado
1:19:13el expediente, que se hayan hecho las eh
1:19:16las inspecciones necesarias o que se
1:19:18requiera, o sea, toda esta recaudación
1:19:20de información, pues pueden presentarte
1:19:22diferentes conclusiones, ¿no? una pues
1:19:24que se autorice el medicamento, otra que
1:19:27se autorice bajo determinadas
1:19:29determinadas condiciones que pudiera ser
1:19:32eh solicitar información adicional
1:19:35eh o el rechazo de la solicitud.
1:19:39Si obtenemos la autorización, el
1:19:40medicamento pues puede comenzar a
1:19:42comercializarse bajo las condiciones
1:19:44aprobadas. Aquí también valdrá la pena
1:19:46aclarar que pues se se
1:19:49da este permiso bajo condiciones
1:19:51aprobadas. Esto, ¿qué quiere decir? que
1:19:53eh si se por ejemplo se autoriza el
1:19:56consumo del ácido acetil salicílico como
1:19:58un agente analgésico o para quitar el
1:20:00dolor de cabeza, pues no se puede
1:20:02utilizar este mismo medicamento para
1:20:05tratar el cáncer. Sí, aunque digamos
1:20:08pudiera llegar a haber evidencia eh que
1:20:11sugiera que también pudiera utilizarse
1:20:12para eso, pero el registro sanitario
1:20:14solamente evalúa
1:20:17pues para lo que se está aplicando. O
1:20:19sea, solamente pueden aprobar un uso
1:20:22para la cual ya existe la evidencia
1:20:23clínica que se está presentando en el
1:20:25expediente.
1:20:28Pero bueno, entonces para comercializar
1:20:31necesitamos disponer de además de una
1:20:34manufactura de escala comercial para
1:20:37garantizar el abastecimiento continuo
1:20:39del medicamento, liberación de lotes, eh
1:20:42garantizar el almacenamiento adecuado,
1:20:44el transporte, conservar la cadena de
1:20:46frío cuando corresponda.
1:20:48Eh, también tener métodos de
1:20:50distribución, trazabilidad y seguimiento
1:20:53de la seguridad de un medicamento.
1:20:56Para un biofarmacéutico esto puede
1:20:57representar un enorme resto logístico,
1:21:00eh porque por ejemplo, si hemos
1:21:01desarrollado un anticuerpo monocleonal
1:21:03que debe mantenerse refrigerado, pues no
1:21:05basta solamente con producirlo
1:21:06correctamente. Tenemos que asegurarnos
1:21:09de mantener eh, pues las condiciones de
1:21:11conservación durante toda la cadena de
1:21:13suministro hasta que llega al paciente.
1:21:17Una vez que el medicamento obtiene su
1:21:18registro sanitario y comienza a
1:21:20comercializarse, podríamos pensar que el
1:21:22proceso de desarrollo ha terminado,
1:21:25aunque pues en realidad pues no es así.
1:21:28Aquí comienza una nueva etapa eh que
1:21:30puede durar tantos años como el
1:21:32medicamento va a permanecer disponible
1:21:34para los pacientes durante todo su ciclo
1:21:36de vida.
1:21:38Eh, la etapa postcomercialización
1:21:39comprende todas las actividades
1:21:41destinadas para continuar evaluando la
1:21:44seguridad y el desempeño clínico del
1:21:46medicamento, asegurar que su calidad se
1:21:48mantenga a lo largo del tiempo y
1:21:50gestionar eh de manera controlada las
1:21:52modificaciones que inevitablemente
1:21:54ocurrirán en el producto, en el proceso
1:21:56de manufactura o en las instalaciones.
1:22:00Eh, comencemos con la farmacovigilancia.
1:22:03Eh, durante los ensayos clínicos hemos
1:22:05estudiado el medicamento cuidadosamente,
1:22:08pero pues decíamos que incluso en una
1:22:10fase tres con varios miles de
1:22:11participantes, pues esto solamente
1:22:13representa una fracción de la población
1:22:15que podría haber utilizado el
1:22:16medicamento después de la de la
1:22:18comercialización.
1:22:20Eh, además, los pacientes incluidos en
1:22:22un ensayo clínico eh son seleccionados
1:22:25seleccionados mediante criterios de
1:22:27inclusión y exclusión muy particulares.
1:22:30Eh, en la vida real, pues aparecen
1:22:32situaciones mucho más heterogéneas y
1:22:34complejas. Podemos tener pacientes de
1:22:36distintas edades, con múltiples
1:22:38comorbilidades,
1:22:39eh con diferentes genotipos,
1:22:42eh distintos grados de función renal
1:22:43hepática que ya vengan arrastrando pues
1:22:47tratamientos mucho más prolongados con
1:22:49otros medicamentos
1:22:51y condiciones de uso que no son tan
1:22:53controladas como las que pues se
1:22:54presentarían con un ensayo clínico, ¿no?
1:22:56Se también podría podría darse el caso
1:22:59que se presenten efectos adversos pues
1:23:01por el mal uso de un medicamento.
1:23:04Entonces, esto significa que después de
1:23:06la comercialización, pues si pueden
1:23:08llegar a aparecer efectos adversos que
1:23:09sean poco frecuentes o que requieren
1:23:11largos periodos de exposición para poder
1:23:13hacerse evidentes.
1:23:16Eh, por esto la farmacovigilancia busca
1:23:19detectar y evaluar continuamente pues
1:23:21estos efectos adversos, sospechas de
1:23:23reacciones adversas y nuevas señales de
1:23:25seguridad, así como actualizar el el
1:23:28conocimiento sobre la relación riesgo
1:23:30beneficio del medicamento. Esto es la
1:23:32formacovigilancia.
1:23:35Eh, la farmacovigilancia eh pues gran
1:23:39parte de la responsabilidad la tiene la
1:23:41empresa que obtuvo el registro
1:23:42sanitario. Sí. Eh, una vez que se
1:23:45comienza eh a vender el producto eh
1:23:50pues puede,
1:23:52o sea, es obligación de la empresa pues
1:23:54ir recabando esta información y en el
1:23:55caso de que sea necesario tomar acciones
1:23:58eh pues las haga, ¿no? ya sea
1:24:00discontinuar un producto del mercado,
1:24:02hacer una alerta sanitaria, eh hacer
1:24:06recabar eh volver a recopilar el el
1:24:09hacer acopio del producto que está en el
1:24:11mercado, etcétera.
1:24:14Eh, entonces, pues esto también nos da
1:24:16la pauta hablar de las obligaciones que
1:24:18tiene el titular del registro sanitario,
1:24:20es decir, la empresa farmacéutica a la
1:24:21que le dieron el permiso de generar este
1:24:23producto.
1:24:26Esto no significa que tener un registro
1:24:27sanitario, pues ya la empresa ya puede
1:24:29producir el medicamento de manera
1:24:31indefinida y sin supervisión. La empresa
1:24:34debe de mantener durante toda el ciclo
1:24:36de vida del medicamento, incluso hasta
1:24:38cuando ya se retira del mercado, un
1:24:40sistema de calidad farmacéutico,
1:24:42el cumplimiento de las buenas prácticas
1:24:44de fabricación, decíamos eh
1:24:47trazabilidad,
1:24:49eh manejo de desviaciones, es decir,
1:24:51cuando tomar medidas eh preventivas o
1:24:54correctivas para cuando el producto pues
1:24:56se salga de las especificaciones,
1:24:59eh hacer una investigación de los
1:25:01resultados justamente fuera
1:25:02especificación, gestión de quejas,
1:25:05seamos la farmacovigilancia,
1:25:07documentación y pues cumplimiento con
1:25:09los compromisos regulatorios, pues que
1:25:10apliquen. Al final tienen que seguir
1:25:12como establecimientos sanitarios que
1:25:15produzcan insumos para la salud, pues
1:25:17deben de atenerse a vigilancia sanitaria
1:25:19y a eh cumplir pues con las normas eh
1:25:24normas
1:25:25oficiales mexicanas.
1:25:29Entonces, la aprobación o el registro
1:25:31sanitario pues establece un estado de
1:25:33control que pues debe mantenerse.
1:25:36Eh, de la misma manera que la empresa
1:25:38farmacéutica tiene obligaciones,
1:25:40eh las autoridades regulatorias pues
1:25:43también pues su trabajo no termina ahí
1:25:45con el registro sanitario. Debe de haber
1:25:47una vigilancia eh regulatoria constante.
1:25:51Las autoridades pueden realizar
1:25:53inspecciones, verificaciones para
1:25:55evaluar que las que las instalaciones
1:25:57siguen siendo adecuadas, que los equipos
1:26:00continúan bajo control, que tenemos
1:26:02procedimientos normalizados de
1:26:04operación,
1:26:05que el sistema de calidad funciona, los
1:26:07lotes comerciales continúan cumpliendo
1:26:09con las especificaciones establecidas
1:26:11que se dieron en el registro sanitario.
1:26:14En estas inspecciones también se pueden
1:26:17identificar deficiencias o
1:26:19incumplimientos que obliguen a
1:26:20establecer pues acciones correctivas o
1:26:23pues también en su dado caso pues
1:26:26hacerse acreedores esas sanciones, ¿no?
1:26:29Eh, lo que sí es que la empresa debe
1:26:31demostrar continuamente pues que
1:26:33mantiene la capacidad para producir el
1:26:34medicamento con la calidad requerida,
1:26:36¿no? calidad es lo que va a garantizar
1:26:39la consistencia del producto y que por
1:26:42ende esa consistencia se puede
1:26:44extrapolar a lo que ya se obtuvo en la
1:26:45información clínica, que ya se demostró
1:26:47que es seguro y eficaz.
1:26:51Eh, sin embargo, eh, pues esto es algo
1:26:54hm
1:26:56complejo de conseguir esa consistencia,
1:26:59porque pues también puede pasar, ¿no?,
1:27:01que durante los años un medicamento que
1:27:04un medicamento esté en el mercado, pues
1:27:06van a ocurrir cambios, ¿no? Por ejemplo,
1:27:08la empresa podía necesitar aumentar la
1:27:10escala de producción, incorporar un
1:27:12nuevo reactor, cambiar un equipo de
1:27:14purificación, sustituir una resina
1:27:16cromatográfica,
1:27:18modificar o cambiar a de un proveedor de
1:27:21materia prima, ampliar la capacidad de
1:27:23la planta, transferir la producción a
1:27:25otro sitio,
1:27:28modificar una formulación, generar una
1:27:30nueva presentación farmacéutica
1:27:33o incluso incorporar una nueva
1:27:35tecnología analítica, o sea, que no
1:27:37necesariamente hacer cambios que tengan
1:27:39que ver con el proceso, sino que pues
1:27:40también con el análisis, ¿no? Entonces,
1:27:43desde este punto de vista eh algunos de
1:27:46estos cambios pues obviamente van a ser
1:27:48razonables, pero y es y es esperado,
1:27:51¿no? Que como parte del sistema de
1:27:52calidad pues lo que se busca, ¿no?, es
1:27:54la mejora continua. Entonces, estos
1:27:56cambios son esperados.
1:27:58E sin embargo, desde el punto de vista
1:28:00farmacéutico debe no se debe de perder
1:28:03de vista que eh pues estos cambios, esta
1:28:08toma de decisiones relacionadas con el
1:28:10proceso,
1:28:11pues qué tanto modifican al producto,
1:28:14¿no? En un biofarmacéutico
1:28:17o en general también con los
1:28:18medicamentos de síntesis química, pero
1:28:20particularmente con los
1:28:21biofarmacéuticos, esta es una pregunta,
1:28:23una situación muy crítica, ¿no? Ya
1:28:26decíamos al principio del vídeo que
1:28:29cambios en el cultivo, en la
1:28:31purificación o en el almacenamiento
1:28:33pueden modificar los atributos de la de
1:28:36la proteína terapéutica del medicamento
1:28:38biotecnológico como la glicosilación,
1:28:41las variantes de carga, agregación, la
1:28:43pureza y pues por ende la actividad
1:28:44biológica.
1:28:46Entonces aquí pues, o sea, si nosotros
1:28:49hacemos cambios
1:28:52a como parte al proceso, como parte del
1:28:55sistema de calidad, pues tenemos que
1:28:57asegurarnos
1:28:59eh que
1:29:01esos cambios pues no tienen un impacto
1:29:05sobre las especificaciones del producto
1:29:07que ya se aprobaron. Sí. Es decir, eh no
1:29:10podemos modificar libremente el proceso
1:29:13nada más porque encontramos una manera
1:29:15más eficiente de generar el producto,
1:29:17¿no? O sea, debe de haber una
1:29:18justificación.
1:29:20Y aquí es donde entra el sistema de
1:29:22control de cambios que está indicado en
1:29:23la manufactura, ¿no? Debe de existir
1:29:29eh un sistema formal de gestión de
1:29:31cambios. Antes de implementar una
1:29:33modificación
1:29:35al proceso, debe evaluarse
1:29:37científicamente su impacto potencial
1:29:41con el producto. Sí, debe verificarse
1:29:44que, bueno, obviamente que el cambio
1:29:47pues logró su objetivo, pero que no
1:29:49produjo un efecto perjudicial sobre la
1:29:51calidad del producto.
1:29:53Eh, por ejemplo, eh, tratemos de
1:29:56aterrizarlo a un ejemplo de un
1:29:58anticuerpo monoclonal.
1:30:01Eh, si vas a hacer cambios, pues no no
1:30:03queremos volver a realizar
1:30:05necesariamente todo el desarrollo
1:30:06clínico desde cero.
1:30:08Eh, o sea, hacer cambios no
1:30:11necesariamente implica que tengan que, o
1:30:13sea, hacer cambios en el proceso no
1:30:15necesariamente implica que se tengan que
1:30:17eh hacer pruebas preclínicas y clínicas.
1:30:20Eh, lo que se necesita demostrar es que
1:30:22el producto obtenido después del cambio
1:30:24es altamente comparable con el producto
1:30:27previo que ya se aprobó.
1:30:30y que las y y que si que no existen,
1:30:33perdón, consecuencias adversas sobre la
1:30:35calidad, seguridad, eficacia. Sí. Y de
1:30:38aquí también eh regresamos esta parte de
1:30:40por qué es importante us una de las
1:30:42razones porque es sumamente importante
1:30:44invertir tanto en la etapa de la
1:30:47caracterización del producto. O sea,
1:30:49conocer bien el producto nos puede dar
1:30:50la pauta eh de cómo qué tan estable
1:30:55estructura, cuáles son justamente los
1:30:57atributos críticos de calidad, es decir,
1:30:59en qué nos tenemos que fijar que no
1:31:01puede cambiar, ¿no? O que es susceptible
1:31:04a muchos cambios y que debemos de
1:31:06controlar.
1:31:07la relación entre estructura y función.
1:31:11Eh, y entonces, pues mientras más
1:31:13sepamos de eso, pues mayor va a ser
1:31:15nuestra capacidad para evaluar los
1:31:17cambios, ¿no?
1:31:19Eh, además, pues también pues sí, sí es
1:31:22importante resaltar que no todas las
1:31:23modificaciones van a o cambios en el
1:31:25proceso van a tener el mismo impacto
1:31:27sobre el producto, ¿no? Eh, cambiar un
1:31:30parámetro dentro de un rango que ya se
1:31:32estableció en la producción no
1:31:33necesariamente va a tener las mismas
1:31:35implicaciones que cambiar, por ejemplo,
1:31:36un sistema de expresión o trasladar la
1:31:38manufactura a una nueva planta.
1:31:41Sin embargo, todos los cambios, ya sean
1:31:43chicos o pequeños, pues deben de
1:31:45evaluarse de manera sistemática para
1:31:48determinar si tiene implicaciones
1:31:49regulatorias, porque en el caso de que
1:31:51el cambio sea muy sustancial, pues se
1:31:53puede perder el registro sanitario.
1:31:56Eh,
1:31:57entonces pues puede ser que algunas de
1:32:00las modificaciones se gestionen o se
1:32:02queden, digamos, dentro del sistema de
1:32:04calidad de la empresa o puede ser que se
1:32:06tengan que notificar.
1:32:08Obviamente las que se notificarán son
1:32:10las aquellas que tengan un mayor impacto
1:32:13este y que pueden requerir pues una
1:32:15aprobación, decíamos una revisión de la
1:32:18de la instancia regulatoria antes de
1:32:20implementarse.
1:32:22Eh, y bueno, aquí también podemos hablar
1:32:24en esta etapa postcomercialización
1:32:26de los estudios postcomercialización
1:32:28donde encontramos los estudios clínicos
1:32:30en fase cuatro. Esto pues ya lo
1:32:31mencionamos.
1:32:33pueden servir para estudiar la seguridad
1:32:35a largo plazo del producto, detectar
1:32:38eventos poco frecuentes, evaluar la
1:32:40efectividad en la práctica clínica real,
1:32:42eh estudiar poblaciones poco
1:32:44representadas, eh comparar tratamientos
1:32:47o incluso pues evaluar nuevos esquemas
1:32:49de dosificación y generar evidencias
1:32:51para nuevas indicaciones terapéuticas,
1:32:53¿no? Y esto también es válido, ¿no? Y es
1:32:54parte pues al final pues sí de este
1:32:56proceso de de mejora continua, ¿no?
1:33:00Algunos de estos estudios en fase cu C
1:33:02cu, perdón, pueden surgir por iniciativa
1:33:05de pues de el desarrollador de la
1:33:06empresa farmacéutica. Otros pueden ser
1:33:09requisitos o compromisos
1:33:11postcomercialización establecidos por la
1:33:13Agencia Regulatoria al momento de
1:33:14obtener el registro sanitario.
1:33:17En cualquiera que sea el caso, eh pues
1:33:20deben eh pues es importante realizarse,
1:33:24¿no?
1:33:28Y bueno, con esto llegamos al final del
1:33:30tema del descubrimiento y desarrollo de
1:33:31fármacos. Eh, a lo largo del video hemos
1:33:34visto que a desarrollar un medicamento
1:33:35puede entenderse como un proceso
1:33:37progresivo donde se va reduciendo la
1:33:40incertidumbre.
1:33:41Durante la etapa del descubrimiento
1:33:43comenzamos con muchas posibilidades y
1:33:45con una gran cantidad de preguntas.
1:33:48Eh, primero necesitamos establecer si
1:33:50una determinada diana terapéutica
1:33:51realmente participa de manera relevante
1:33:54en el en una enfermedad.
1:33:57Después buscamos moléculas capaces de
1:33:58modificarla y de ahí identificamos hits,
1:34:02seleccionamos lips, los optimizamos para
1:34:05poder obtener candidatos lo
1:34:06suficientemente prometedores para
1:34:08continuar
1:34:10con las etapas, ¿no?
1:34:12Eh, pero bueno, encontrar una molécula
1:34:14activa está todavía muy lejos de tener
1:34:16un medicamento. Después necesitamos
1:34:18conocer con mucho mayor detalle qué
1:34:21productos estamos desarrollando.
1:34:23En el caso de los biofarmacéuticos, esto
1:34:25resulta especialmente importante porque
1:34:26la secuencia eh de una secuencia de
1:34:30aminoácidos o de ácidos nucleicos no va
1:34:32a definir completamente el producto.
1:34:35Decíamos que la estructura
1:34:36tridimensional, las modificaciones
1:34:38postraduccionales, la estabilidad, eh
1:34:40pues pueden modificar eh tanto su
1:34:42actividad como la seguridad del
1:34:44producto. Por eso, la etapa de
1:34:46caracterización inicial es muy
1:34:48importante, nos ayuda a decidir si el
1:34:51candidato posee ele potencial de
1:34:53desarrollo suficiente para justificar
1:34:55siguientes invenciones.
1:34:57Eh, también pues nos puede dar también
1:34:59una idea de si es rentable producirlo.
1:35:02Eh, y posteriormente pues pasamos a los
1:35:04estudios preclínicos donde comenzamos a
1:35:06integrar la evidencia farmacológica y
1:35:08toxicológica para determinar si existe
1:35:10una justificación razonable para avanzar
1:35:12hacia la administración en seres
1:35:14humanos.
1:35:16Eh,
1:35:19si la evidencia es suficiente, avanzamos
1:35:21al desarrollo clínico donde la
1:35:23incertidumbre continúa reduciéndose
1:35:25progresivamente.
1:35:27Primero queremos saber cómo se comporta
1:35:28el medicamento en humanos, cuál es su
1:35:30perfil de seguridad, después exploramos
1:35:32si realmente produce un efecto
1:35:34terapéutico, cuál es la dosis más
1:35:36adecuada, qué pacientes podrían
1:35:38beneficiarse. Sí. Y finalmente buscamos
1:35:41eh confirmar de manera robusta en los
1:35:44estudios en fase tres su eficacia y
1:35:46caracterizar suficientemente pues sus
1:35:47riesgos.
1:35:50Eh aquí pues también recordemos que en
1:35:53cada transición de una etapa a otra pues
1:35:55disminuye considerablemente el número de
1:35:57candidatos, pero va aumentando la
1:35:59cantidad de evidencia y la inversión que
1:36:02hemos eh que se ha realizado para
1:36:04aquellos que continúan. ¿Sí? Entonces
1:36:08aquí pues también se debe de contemplar
1:36:11qué candidato debe avanzar, pero también
1:36:15pues reconocer de manera oportuna cuándo
1:36:17un candidato debe debe detenerse, ¿no?
1:36:19Detectar un problema durante la etapa de
1:36:22descubrimiento puede costarnos algunos
1:36:24meses de trabajo, pero descubrir el
1:36:26mismo problema después de una fase tres
1:36:28puede significar años de desarrollo y
1:36:30una inversión extraordinariamente mayor.
1:36:34Cuando finalmente reunimos suficiente
1:36:36evidencia, llegamos al registro
1:36:37sanitario. La autoridad regulatoria
1:36:40evalúa calidad, seguridad y eficacia.
1:36:43Esto significa que debemos demostrar que
1:36:45el producto puede fabricarse de manera
1:36:47reproducible, controlada y consistente.
1:36:54Y entonces aquí pues no podemos olvidar
1:36:56que eh no puede separarse el producto
1:36:59del desarrollo del, o sea, del
1:37:01desarrollo del proceso. La ingeniería de
1:37:03bioprocesos participa desde etapas
1:37:06tempranas. puede intervenir en la
1:37:07evaluación de la manufacturabilidad
1:37:12de los candidatos a medicamento, la
1:37:14selección de la plataforma de expresión,
1:37:16el diseño y optimización del proceso
1:37:18upstream y downstream, la
1:37:20caracterización del producto, la
1:37:22identificación de atributos críticos de
1:37:24calidad, el escalamiento, la manufactura
1:37:26del material preclínico y clínico, la
1:37:29generación de información para el
1:37:30expediente regulatorio, la validación
1:37:32del proceso y posteriormente pues la
1:37:35gestión de cambios durante la
1:37:36manufactura comercial,
1:37:38es decir, el desarrollo del producto eh
1:37:40y el desarrollo del proceso avanzan en
1:37:42paralelo y los ingenieros en bioprocesos
1:37:44pues tienen un papel importante.
1:37:47Eh, y bueno, cuanto antes integremos
1:37:50ambas perspectivas, menor va a ser la
1:37:52probabilidad de descubrir de manera
1:37:53tardía que una molécula excelente desde
1:37:56el punto de vista farmacológico es
1:37:58inviable desde el punto de vista
1:37:59productivo.
1:38:02Finalmente vimos que obtener la
1:38:03aprobación no significa que el
1:38:05medicamento quede terminado. Durante la
1:38:07etapa poster post poscomercialización
1:38:10continúa la farmacovigilancia.
1:38:13Eh, se pueden realizar estudios en fase
1:38:14cuatro, se mantienen las inspecciones y
1:38:17verificaciones sanitarias y el proceso
1:38:19productivo continúa bajo un sistema
1:38:21formal de calidad.
1:38:23Además, un medicamento tiene un ciclo de
1:38:25vida, se descubre, se desarrolla, se
1:38:28caracteriza, se prueba, se registra, se
1:38:30fabrica y continúa evolucionando
1:38:32mientras permanece en el mercado.
1:38:35Eh, para cerrar quiero que se queden con
1:38:38la idea de que un medicamento
1:38:41nuevo no surge de un solo experimento,
1:38:44surge de toda una integración entre
1:38:46ciencia, ingeniería, regulación y ética.
1:38:50eh una molécula puede tener una
1:38:51actividad extraordinaria y aún así
1:38:53fracasar como medicamento. El verdadero
1:38:56reto aquí consiste eh en convertir esa
1:38:58actividad inicial en un producto que
1:39:00pueda producirse, caracterizarse,
1:39:03administrarse, controlarse y mantenerse
1:39:06de manera consistente para que sea
1:39:07seguro y eficaz para los pacientes.
1:39:11Entonces, por lo tanto, como ingenieros
1:39:12de bioprocesos, su responsabilidad es
1:39:14contribuir a que este proceso forme
1:39:16parte de un sistema capaz de llevar una
1:39:19innovación biotecnológica desde el
1:39:21laboratorio hasta el paciente y
1:39:23mantenerla bajo control durante todo su
1:39:25ciclo de vida. M.

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