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10 Terapia génica — Transcript

by Aída Jimena Velarde Salcedo · 26,050 words · 4,462 segments · language en · Watch on YouTube

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0:09Hola, bienvenidas y bienvenidos a otro
0:11video del curso Diseño de
0:12Biofarmacéuticos. En esta sesión vamos a
0:15abordar el último tema de la segunda
0:17unidad que eh corresponde al tema de
0:20terapia génica como parte de un tipo de
0:22terapias avanzadas. A lo largo de la
0:25unidad hemos platicado, nos hemos
0:27enfocado en algunos, en ver algunos
0:30ejemplos de tipos de medicamentos
0:32biotecnológicos que están en el mercado,
0:34eh algunos aspectos relacionados pues
0:37con su mecanismo de acción, sus
0:39plataformas de producción,
0:40consideraciones importantes eh pues su
0:43para su desarrollo a nivel tecnológico,
0:47así como eh pues también efectos eh
0:50efectos adversos, algunas cuestiones de
0:52seguridad.
0:53Hemos platicado que los medicamentos
0:56biotecnológicos
0:57clásicos, entre comillas, eh
1:01pues eh se enfocan principalmente
1:04en la
1:06e en la producción principalmente de eh
1:10de proteínas eh proteínas principalmente
1:14humanas para eh ya sea darles nuevas
1:17funciones eh por ejemplo como terapia de
1:20reemplazo en enfermedades eh genéticas.
1:23así como eh pues también regular eh
1:25procesos fisiológicos, ¿no? Entre los
1:27tipos de medicamentos biotecnológicos
1:29que hemos visto eh pues tenemos eh
1:32hormonas, factores de crecimiento, eh
1:35factores de coagulación, enzimas
1:37terapéuticas. También hemos visto
1:38algunas particularidades relacionadas
1:41con el diseño y producción y
1:42aplicaciones de los anticuerpos, tanto
1:45monoclonales como policlonales, algunas
1:47consideraciones para el diseño eh de las
1:50diseño de las vacunas. Eh, incluso hemos
1:53platicado sobre otro tipo de
1:54medicamentos eh biotecnológicos que no
1:57tienen nada que ver con proteínas
1:58terapéuticas, sino con los nuevos eh con
2:01ácidos nucleicos, medicamentos basados
2:02en ácidos nucleicos. Siguiendo un
2:04poquito más la línea de este último
2:06tema, pues que al final decíamos que los
2:08ácidos nucleicos tienen que ver con el
2:09flujo de la información genética, eh
2:12pues esto también nos da pauta a hablar
2:15de un tipo eh de estrategia h
2:19terapéutica
2:21eh que son las terapias las terapias
2:23avanzadas, las cuales incluyen la
2:26terapia celular, la terapia génica y la
2:28ingeniería de tejidos. Hm. Ahorita si,
2:31como o sea, pudieron ver, comencé el
2:33video con esta pregunta sobre pues de
2:36qué diferencia a un medicamento
2:38biotecnológico de una terapia
2:40biotecnológica.
2:41eh una terapia biotecnológica podríamos
2:43entenderlo como estas estos productos de
2:47terapias avanzadas que incluyen estos
2:48tres grupos de terapias eh que pues en
2:51realidad tienen que abordarse eh de una
2:54manera diferente a lo que hemos visto
2:56con los medicamentos biotecnológicos
2:58eh dado que pues tienen una complejidad
3:01biológica eh mayor eh también pues en
3:03cuestión de regulación y de eh
3:07pues del diseño se manejan eh se manejan
3:10diferente. Entonces, vamos a ver algunas
3:12particularidades con esto.
3:17Entonces, la terapia higiénica forma
3:19parte de otro conjunto más amplio de
3:21tecnologías
3:23conocidas como las terapias eh
3:25avanzadas, las cues las cuales incluyen
3:28a bueno, si la terapia génica, la
3:30terapia celular y la ingeniería de
3:32tejidos. Estas eh terapias como tal
3:36comparten una característica importante
3:38y decíamos que es la que las diferencia.
3:40principalmente de los medicamentos eh
3:42biotecnológicos, es que utilizan eh
3:44células vivas, eh material genético o
3:47estructuras tisulares para producir un
3:49efecto terapéutico.
3:51a diferencia de los medicamentos
3:53convencionales y si eso también lo
3:55sumamos como los medicamentos
3:57biotecnológicos, estos presentan una
4:00complejidad biológica mucho mayor, ya
4:03que su actividad o el efecto
4:05terapéutico, o la forma en la que se
4:07utilizan para tratar enfermedades va a
4:09depender principalmente eh pues de
4:11procesos dentro del organismo, de toda
4:13una combinación que puede incluir eh la
4:16proliferación celular, la interacción
4:18con el sistema inmune o la regulación de
4:20la expresión de genes.
4:22Eh, por lo tanto, el desarrollo,
4:24manufactura y regulación de las terapias
4:26avanzadas requieren eh enfoques
4:29diferentes a lo que habíamos visto con
4:30los medicamentos de tecnológico y es
4:32justamente el por qué eh pues tenemos
4:34que manejarlos aparte, o sea, a nivel eh
4:37científico y tecnológico h pues sí es es
4:40diferente y también de seguridad.
4:43Ah, particularmente eh la terapia la
4:46terapia génica, los inicios de la
4:48investigación eh y y la exploración de
4:50sus potenciales aplicaciones se remonta
4:53a la década de 1970,
4:55cuando eh los avances tanto en la
4:57biotecnología molecular como la
4:59tecnología del ADN recombinante
5:01permitieron comprender que muchas
5:03enfermedades humanas eh pues en realidad
5:06tienen una causa o un origen eh genético
5:09y el cual pues ya con la tecnología en
5:11ese
5:12en muchos casos se pudo eh se pudo
5:14identificar se pudieron identificar las
5:16mutaciones responsables asociadas con
5:19esas enfermedades hereditarias y pues
5:22por ende esto abre el panorama y da una
5:25posibilidad teórica de que se pudieran
5:28corregir, o sea, en el caso de que se
5:29pudiera que fuera posible, eh pues la
5:32solución estaría directamente en
5:34corregir el defecto molecular
5:37introduciendo una copia funcional del
5:40gen afectado Y esto, pues, si se fijan,
5:42esa lógica eh pues tiene también mucho
5:44que ver con el desarrollo de
5:45medicamentos biotecnológicos, porque si
5:47ya identificaste que una enfermedad
5:48genética hereditaria está causada por
5:51una mutuación, un defecto muy puntual en
5:54un gen y que eso está asociado a a la
5:58generación de una proteína incompleta,
6:02trunca o que no sea funcional o que esté
6:05ausente y que eso está asociado con ese
6:07fenotipo, con la enfermedad. Eh,
6:11obviamente pues en ese entonces pues el
6:13decir vamos a corregir el gen pues era
6:16más difícil de eh de visualizar, pero
6:18pues sí, ya con la tecnología del DNR
6:20combinante ya se puede decir se podíamos
6:21decir, "Ah, bueno, pues este gel, o sea,
6:23puedo producir yo la proteína correcta."
6:26Y es lo que es justamente el fundamento
6:28de la terapia de reemplazo
6:30eh con los medicamentos biotecnológicos,
6:32pues producir la proteína correcta y
6:34administrarse al paciente para tal vez
6:37no corregir el fenotipo, pues porque
6:39estamos no no se está corrigiendo la eh
6:42la causa genética, pero eh pues sí
6:45mejorar eh la prognosis y el avance del
6:49pues de salud de los pacientes.
6:52Obviamente esta idea de poder corregir
6:55genéticamente célula, o sea, corregir la
6:57información genética dañada en una
6:59célula humana, pues estaba bastante
7:02limitada porque pues no existían las
7:03herramientas adecuadas para transferir
7:06genes en ese entonces a células humanas
7:09de manera eficiente y segura.
7:11Eventualmente con el paso de los años y
7:12el desarrollo de la tecnología, eh
7:15particularmente el manejo de los
7:17vectores virales modificados, pues ya
7:19hizo posible eh hizo una realidad del
7:22poder transportar material genético
7:25de una célula animal o una célula humana
7:29sin eh o sea, a nivel de laboratorio, a
7:33nivel industrial, o sea, modificar
7:34genéticamente líneas celulares, pero no
7:36como tal una célula de una persona, hm
7:40de una persona pues de un organismo
7:42completo. Eh, eventualmente eh con ese
7:45avance de los vectores virales, pues ya
7:48se pudo abrir esa puerta también, ¿no?,
7:50de cómo podemos hacerlo sin causar una
7:52enfermedad o un daño irreversible.
7:54Eh, y es justamente este este ho, uno de
7:57los avances que permitió eh que pues la
7:59terapia génica pasara de ser de una
8:01hipótesis o una pues mera idea de que
8:03pues pudiera ser que o sea esa sería la
8:06solución, pero no es viable a que ya
8:07fuera una realidad eh clínica potencial.
8:11Con respecto a esto, el primer ensayo
8:13clínico relacionado con la el uso de
8:15terapia génica en humano se realizó en
8:181990,
8:20particularmente para tratar la
8:22inmunodeficiencia combinada severa que
8:24está causada por la deficiencia de una
8:27enzima que se llama adenocines aminasa o
8:30como se muestra en las siglas aquí en la
8:32diapositiva. Esta enfermedad también se
8:35conoce como la enfermedad del niño
8:37burbuja y esto se da, este término se da
8:40porque esta proteína, esta adenosindes
8:43aminas eh juega un papel muy importante
8:47en la activación, si no me equivoco, de
8:50linfocitos T, bueno, de células de
8:52células inmunes. tiene que ver
8:54justamente con ese proceso pues de
8:57activación de las células inmunológicas
8:59y pues esa enfermedad genética está
9:02relacionada con pues un abatimiento
9:06completo de la funcionalidad de esa
9:08proteína. Entonces, los pacientes que
9:10tienen eh deficiencia de adenosindes
9:12amenaza prácticamente no tienen sistema
9:14inmunológico. De aquí es el nombre de
9:15niño burbuja porque no se pueden exponer
9:17a potenciales agentes patógenos que
9:19pudieran estar presentes en el aire, en
9:21partículas, en polvo,
9:23porque eh pues serían víctimas de
9:25infecciones oportunistas, ¿no? Ya que eh
9:28el paciente no tiene e herramientas para
9:31atacar organismos exógenos.
9:34Entonces, pues tienen que estar eh tiene
9:36un estilo de vida pues bastante
9:37complicado, tiene que estar
9:38completamente eh aislados en un ambiente
9:41prácticamente eh estéril, algo que pues
9:43es muy difícil eh de lograr a lo largo
9:46de pues el tiempo de vida de una persona
9:49y de ahí que pues la esperanza de vida
9:50de estos pacientes pues era bastante
9:53bastante baja, ¿no? Entonces, pues si
9:55había esa pues como urgencia o
9:57necesidad. Si bien no era no es una
9:59enfermedad muy eh con una alta
10:01incidencia en la población, pues si es
10:03con un fenotipo, un cuadro eh un cuadro
10:06patológico bastante severo. Entonces,
10:07pues de aquí que las primeras ideas para
10:10aplicar eh la terapia génica, pues se se
10:13enfocó en esta en esta enfermedad.
10:16En este caso, el tratamiento de terapia
10:19consistió en modificar genéticamente en
10:22el laboratorio los linfocitos de los
10:24pacientes mediante un retrovirus para
10:27introducir una copia funcional del gen
10:29de la adenosindesaminasa y
10:31posteriormente eh pues esos linfocitos
10:33modificados volver a reinfundirlos o
10:36administrarlos eh a los pacientes. Eh
10:39aquí, bueno, se menciona que los
10:41resultados de estos primeros estudios
10:42clínicos eh fueron modestos.
10:45Eh, ahí también hubo algunos reportes
10:48relacionados con eh seguridad. Eh, me
10:51parece que bien hubo muertes eh
10:54reportadas por casos de, irónicamente,
10:56de anafilaxis, eh una respuesta
10:58inmunológica eh excesiva y que parece
11:01ser que estaba asociada con los vectores
11:03virales con los vectores virales que se
11:05utilizaron eh para la modificación eh
11:08genética. Eh, pero bueno, estos
11:12resultados demostraron que pues esa
11:14modificación genética de células humanas
11:16pues podía era posible y se podría
11:18realizar con potenciales fines
11:20terapéuticos. Ya eh a lo largo de las
11:23décadas, pues se han ido haciendo eh más
11:25experimentos eh ensayos clínicos con
11:27esta enfermedad. Creo que todavía no
11:29podemos decir al 100% que sí está eh
11:32curada, pero pues también dio la pauta,
11:34abrió la puerta pues para que se
11:35pudieran estudiar otras enfermedades.
11:38Entonces ahora el campo eh pues se ha, o
11:40sea, la investigación se ha acelerado y
11:42eh se ha impulsado de manera importante
11:47por diversos eh avances en la biología
11:49molecular, en la ingeniería genética, la
11:51virología y pues también en los
11:53bioprocesos, ¿no?
11:56Particularmente en las últimas dos
11:58décadas
11:59se ha generado una expansión bastante
12:02interesante con la investigación en la
12:04terapia génica debido a
12:08el desarrollo de dos, bueno, de algunas
12:10tecnologías emergentes. Entre estas,
12:13pues tenemos el desarrollo de vectores
12:16virales más seguros y eficientes,
12:19la y también la aparición de sistemas
12:22avanzados de edición genética como
12:24Crisper Cas, aunque no es la única.
12:25Ahorita vamos a hablar de de otras
12:28también. eh pues el mejor entendimiento
12:31de la regulación de genes asociadas con
12:33la eh pues con la enfermedad, ¿no? O
12:35sea, eh de que pueden, o sea, estar
12:38relacionadas con eh variantes de
12:40splicing eh pues a nivel de no nada más
12:43de un gen, sino de varias familias de
12:45genes o de pues regiones cromosómicas,
12:47etcétera, y también la capacidad eh de
12:50manipular células humanas en condiciones
12:52controladas de laboratorio, pues de una
12:54forma mucho más eficiente.
12:57Todo esto pues ya nos ha permitido
13:00introducir genes terapéuticos en células
13:02humanas y también pues corregir incluso
13:05con estas herramientas de edición
13:06genética corregir mutaciones
13:09específicas,
13:10eh también activar genes silenciados
13:12asociados con enfermedad o eliminar eh
13:15secuencias eh genéticas patológicas.
13:22El término de terapias avanzadas se ha
13:24utilizado para describir eh un conjunto
13:27de h terapias, productos medicinales,
13:30tal vez no específicamente medicamentos,
13:33eh pero eh pues sí terapias que incluyen
13:36tres elementos importantes que son las
13:39terapias celulares,
13:41las terapia génica y los productos de
13:43ingeniería de tejidos. Y también
13:45podríamos agregar una cuarta
13:47clasificación que sería la combinación
13:49entre estas tres tecnologías.
13:51En la Unión eh Europea o bueno, eh a
13:54nivel regulatorio, los marcos de
13:56referencia alrededor de las terapias
13:57avanzadas tenemos la Unión Europea y
13:59Estados Unidos, pero particularmente la
14:01Unión Europea es la que está más
14:02avanzada en este sentido. A mi parecer,
14:05eh la Unión Europea eh agrupa
14:09estos eh estos productos en el concepto
14:12de eh productos medicinales de terapias
14:15avanzadas o los ATMPs.
14:19Para esto pues ha desarrollado
14:22como parte de la EMA de la Agencia de
14:24Medicamentos Europeo, un departamento
14:27exclusivo para la regulación de terapia
14:29de los productos de terapias avanzadas.
14:32Eh, por lo eh por otro lado, en Estados
14:34Unidos se utilizan términos similares y
14:37también se regulan, pero eh aquí pues
14:40incide obviamente la FDA, pero hm no
14:43tienen una clasificación específica,
14:45sino que la regulación de las terapias
14:47avanzadas cae en el marco de regulación
14:50de eh productos biológicos y productos
14:53biológicos avanzados.
14:55Aquí eh es importante también definir
14:58esta parte. Eh creo que ya también lo
14:59habíamos mencionado en la primera
15:01unidad.
15:02Eh, los productos biológicos difieren,
15:04por ejemplo, con un medicamento eh
15:06biotecnológico eh en que no
15:09necesariamente vamos a hablar de un
15:10producto de la tecnología del ADN
15:12recombinante, no necesariamente va a ser
15:13una proteína terapéutica, una molécula
15:16de ácido nucleico, un producto biológico
15:19es aquel obviamente biomolécula y mezcla
15:22de estas que se obtienen de una fuente
15:24biológica, ¿no? Puede ser, por ejemplo,
15:26de algún extracto de algún
15:29microorganismo como para la producción
15:31de vacunas o por ejemplo productos
15:34hemoderivados, ¿no? Antes se obtenían
15:37los decíamos los factores de coagulación
15:39se obtenían eh del suero de donadores,
15:41¿no? Y justamente esos productos al
15:43provenir del suero y pueden tener una
15:45composición eh pues biológica más
15:47compleja que una proteína recomendante
15:49purificada.
15:51eh pues en términos eh pues de la
15:54caracterización y de evaluar la calidad,
15:56pues es diferente, ¿no? Entonces, por
15:58eso se crea una eh categoría diferente
16:00que son eh los productos biológicos y de
16:03hecho eh pues muchas vacunas eh al dado
16:06que pues no estamos hablando de una
16:08proteína aislada, un antígeno aislado,
16:11pues sí entran también de dentro del
16:13área de los biológicos. Lo mismo pasa
16:15para eh las terapias avanzadas. En
16:17Estados Unidos las terapias avanzadas se
16:19regulan como productos biológicos.
16:22E en general, independientemente de la
16:24regulación, estas terapias avanzadas se
16:27caracterizan por su alta complejidad
16:30biológica, ya sea por el uso de células
16:32vivas, el manejo eh de material genético
16:35recombinante, eh y por mecanismos de
16:37acción también más complejos que pueden
16:39involucrar, seamos procesos
16:40farmacológicos,
16:42eh inmunológicos, metabólicos o
16:44regenerativos dentro del organismo.
16:47particularmente los productos de terapia
16:50celular. Hay que también vale la pena
16:52resaltar que la terapia celular, cuando
16:55hablamos a nivel ya de un producto
16:56terapéutico, eh la terapia celular se
16:59refiere a la manipulación de células
17:03somáticas, es decir, células no
17:05sexuales, no embriones, no óvulos, no
17:08espermatozoides, ¿sí? algo que no eh que
17:11se vaya a manipular, pero que no vaya a
17:13ser transmitida esa modificación, esa
17:15manipulación a través de las
17:17generaciones. Esto también es un punto
17:19importante porque pues tiene muchas
17:20implicaciones, muchas implicaciones
17:22éticas. Entonces, los productos de
17:24terapia celular son productos de terapia
17:26de células somáticas.
17:29Eh, y entonces estos consisten en
17:31células o tejidos, que pues acuérdense
17:34que los tejidos son conjuntos de células
17:35que han sido sometidos a manipulaciones
17:38sustanciales
17:39antes de su administración a los
17:41pacientes o que se utilizan para una
17:43función diferente a la que desempeñaba
17:46originalmente esa célula en el organismo
17:49donante.
17:50Estas células que se tratan pueden ser
17:56pueden obtenerse del mismo paciente,
17:59también pueden provenir de un donante
18:02humano distinto, eh, que esto pues
18:06también obviamente con una un análisis
18:08previo de biocompatibilidad
18:10o también pueden venir incluso de otras
18:13eh eh de otros organismos, ¿no?
18:15Obviamente pues organismos eh
18:17compatibles.
18:19En ese sentido, pues, por ejemplo,
18:21células
18:23células de primate o células de cerdo
18:26también pues se han aplicado mucho,
18:27aunque esto es más para ingeniería de
18:29tejidos, pero o sea, no necesariamente
18:30tiene que ser de la misma especie. El
18:33objetivo terapéutico eh pues de la
18:35terapia celular de nuevo va a estar
18:37relacionado pues cómo sea esa
18:39modificación sustancial,
18:41la acción farmacológica, el efecto
18:43inmunológico metabólico de las células
18:45que se administran. Un ejemplo de
18:47terapia celular es la administración de
18:50células mesenquimales para eh modular
18:52procesos inflamatorios y o promover la
18:55regeneración tisular.
18:58Por otro lado, la terapia génica. Los
19:00productos de terapia génica son aquellos
19:02que contienen o consisten entrega de
19:05ácidos nucléicos recombinantes, cuya
19:08finalidad terapéutica es regular,
19:11reparar, reemplazar, añadir o eliminar
19:16una secuencia genética en las células
19:18del paciente. ¿Sí? El efecto terapéutico
19:21eh que va a tener ese producto de
19:23terapia génica va a derivar obviamente y
19:26de manera directa en la secuencia
19:28genética introducida.
19:30o pues la proteína eh obviamente también
19:33la proteína que codifica o bueno, que se
19:35expresa a partir de esa secuencia
19:37genética eh o pues que deriva también de
19:41esa de esa corrección.
19:43Eh, este tipo de terapia génica puede
19:45aplicarse eh de manera directa en el
19:47organismo
19:49eh o mediante estrategias exvivo en el
19:52laboratorio donde las células del
19:54paciente se eh se aíslan, se modifican
19:57genéticamente fuera del organismo y
19:58posteriormente se reinfunden, como lo
20:00que decíamos el caso de la
20:01adenosindesaminasa.
20:04Eh, la tercera categoría de terapias
20:06avanzadas corresponde a los productos de
20:08ingeniería de tejidos. Estos productos
20:11están diseñados para regenerar, reparar
20:14o reemplazar tejidos humanos dañados.
20:18Para esto se hace uso eh de cultivo de
20:21células de nuevo que pues pueden eh
20:24provenir de diferentes fuentes y
20:27expandirse sobre estructuras
20:29preferentemente tridimensionales, o sea,
20:30que sean lo suficientemente complejas
20:32para replicar eh pues esta la estructura
20:35del tejido y el uso también de
20:37materiales biocompatibles que van a
20:40servir como andamios para formar tejidos
20:42funcionales.
20:44En este enfoque se utiliza, por ejemplo,
20:46la regeneración del cartílago,
20:48los injertos de piel y, incluso, pues el
20:51tejido corneal.
20:54Eh, a estas tres categorías, recordemos,
20:56ya lo habíamos dicho, que se añade una
20:58cuarta que es conocida como los
21:00productos de terapias avanzadas
21:02combinadas, en los cuales células o
21:05tejidos pueden utilizarse junto con
21:08dispositivos médicos o biomateriales. O
21:10sea, por ejemplo, eh si hablamos de una
21:12ingeniería de tejidos mucho más
21:14compleja, hacemos una manipulación lo
21:16suficientemente compleja, pues para que
21:18se mezcle ingeniería de tejidos con
21:19terapia celular.
21:21Eh, también, por ejemplo, se puede
21:24combinar eh
21:27la terapia celular con la terapia
21:29génica, ¿no?, donde la manipulación de
21:32las células humanas incluya pues la
21:34modificación genética. Eh, un ejemplo eh
21:37muy interesante y que está muy en boga
21:39actualmente en la clínica, pues de este
21:41tipo, de este combinaciones es la
21:42terapia con células de con células CART,
21:45en la cual eh los linfocitos T del
21:48paciente se modifican genéticamente en
21:51el laboratorio mediante vectores virales
21:53para expresar un receptor eh una
21:56proteína quimérica que sea capaz de
21:58reconocer eh pues antígenos tumorales
22:00específicos.
22:02eh y pues como una eh estrategia pues de
22:06medicina personalizada para que las
22:09células inmunes estén diseñadas para
22:12detectar específicamente un marcador de
22:14células cancerosas.
22:20Un punto importante en la regulación y
22:23el la comprensión del concepto de las
22:25terapias avanzadas es la distinción
22:28entre una terapia avanzada y un
22:30trasplante convencional. Porque si se
22:32fijan eh pues estamos hablando de
22:35ingeniería de tejidos, terapia celular,
22:36pues en muchos casos puede confundirse
22:38con esto. Eh, el trasplante de células o
22:41tejidos, como lo incluye el transplante
22:43de médula ósea o de órganos, como tal,
22:45no se considera una terapia avanzada
22:48cuando las células o tejidos no han sido
22:50sometidos a manipulaciones sustanciales
22:53y cuando se utilizan para cumplir eh la
22:56misma función biológica que desempeñaban
22:58en el eh en el donante.
23:01Este principio pues se conoce como uso
23:04homólogo. Por ejemplo, el trasplante de
23:07células hematopoyéticas para
23:09reconstituir la médula ósea en pacientes
23:11con leucemia, pues si se considera un
23:13procedimiento clínico de transplante, no
23:15como tal un producto eh de terapia
23:18medicinal, un producto de terapia
23:19avanzada, siempre y cuando las células
23:23no hayan sido manipuladas de manera
23:25significativa.
23:27Si por otro lado, estas células
23:30precursoras hematoyéticas que se
23:32encuentran en la médula ósea son
23:33cultivadas, expandidas,
23:36activadas, por ejemplo, con factores de
23:38crecimiento hematopoyético o modificadas
23:40genéticamente antes de su
23:42administración, se considera que pues
23:44sí, ya esto es una manipulación
23:46sustancial, entonces el producto
23:48resultante pues sí se va a clasificar
23:50como una terapia avanzada y por ende
23:54cumplir con los requisitos regulatorios
23:56correspondiente entes a los medicamentos
23:58eh biológicos que ya hemos mencionado en
24:00el caso particular de Estados Unidos.
24:03Eh, la selección entre eh una terapia
24:07celular, una terapia génica, ingeniería
24:09de tejidos o la culminación, eh pues
24:12depende principalmente eh pues de lo que
24:15quieran, o sea, de la aplicación, o sea,
24:16cuál es el mecanismo eh de la enfermedad
24:19de la enfermedad y cuál es el objetivo
24:21eh terapéutico que se desea alcanzar.
24:25Eh, por ejemplo, cuando la enfermedad
24:26solo se debe a la pérdida o disfunción
24:28de un tipo celular específico, la
24:30terapia celular puede ser una estrategia
24:33adecuada para reemplazar o regenerar las
24:35células afectadas.
24:37Eh, por ejemplo, en enfermedades eh
24:39degenerativas o en proceso de reparación
24:41eh tisular, pues esto pudiera ser
24:43relevante.
24:45Ah, por otro lado, cuando la enfermedad
24:47tiene un origen claramente genético,
24:50como en muchas enfermedades monogénicas,
24:52donde ya está identificada eh el defecto
24:54genético, pues la terapia génica, pues
24:56obviamente va a ser eh la más apropiada.
24:59Aquí el punto importante es pues definir
25:02cómo se va a introducir una copia
25:04funcional del gen eh defectuoso o cómo
25:07se va a corregir directamente la
25:09mutación responsable de la enfermedad.
25:13La terapia higiénica también puede
25:14utilizarse para modificar la expresión
25:16higénica en enfermedades complejas o
25:18para introducir genes terapéuticos que
25:20produzcan eh proteínas con actividad
25:23farmacológica específica. Ahorita vamos
25:25a ver unos ejemplos.
25:30Y bueno, las terapias avanzadas eh
25:32presentan eh diferencias importantes con
25:34respecto a los medicamentos
25:36biotecnológicos eh convencionales. O
25:38sea, lo o sea, lo que hemos visto a lo
25:40largo del curso es que manejamos a los
25:41medicamentos biotecnológicos como si
25:43fueran eh pues eh novedosos o muy
25:46diferentes con respecto a los fármacos
25:48de síntesis química, pero pues aquí
25:49quedan entre las terapias avanzadas y
25:51los fármacos de síntesis química, pues
25:53quedan en un punto intermedio, ¿no?
25:56Entonces, las diferencias pueden estar
26:00relacionadas, por ejemplo, con el
26:02efecto. Los medicamentos
26:04biotecnológicos, como las proteínas
26:06recombinantes o los anticuerpos
26:07monoclonales, pues decíamos que son
26:09moléculas eh definidas que se producen
26:12mediante procesos eh de fermentación o
26:14cultivo celular que posteriormente van a
26:17ser eh purificados para eh su
26:19administración al paciente. Para esto
26:23pues requieren criterios pues de calidad
26:26bastante específicos y que pues se
26:30tienen que demostrar.
26:32Eh, su mecanismo de acción pues se basa
26:34en interacciones bioquímicas,
26:35interacción con receptores, eh o por
26:37ejemplo en el caso que fuera una enzima,
26:39pues con la actividad o interacción con
26:40su sustrato y la formación de producto.
26:43Y eh como lo hemos mencionado, pues el
26:45efecto farmacológico suele ser eh
26:47transitorio, ¿no? Dependiendo eh del
26:50medicamento, podemos hablar de minutos,
26:52horas, eh días o semanas, ¿no? Lo que
26:55requiere implica pues la administración
26:57repetida, ¿no? del del medicamento
27:00biotecnológico.
27:02En contraste, las terapias avanzadas
27:05pues se consideran como sistemas
27:06terapéuticos más dinámicos, ya que
27:08utilizan utilizan células vivas o
27:10material genético que continúa
27:12funcionando dentro del organismo.
27:15Eh, por ende, el efecto terapéutico
27:17puede mantenerse, pues, durante periodos
27:19prolongados o dependiendo de la
27:21estrategia de modificación genética,
27:22pues incluso puede llegar a ser eh
27:25permanente.
27:27Además, pues la variabilidad biológica
27:29de las células utilizadas en estas
27:31terapias introduce desafíos importantes
27:34para el control de calidad, la
27:36caracterización del producto y la
27:38reproducibilidad del proceso de
27:40manufactura. Entonces, esta es una de
27:42las razones principales por las que pues
27:44tienen que regularse de forma diferente
27:46los medicamentos biotecnológicos.
27:49Eh, los medicamentos biotecnológicos
27:51suelen fabricarse mediante procesos
27:53industriales altamente estandarizados
27:56que permiten eh pues producir grandes
27:58cantidades pues de un producto e
28:01idéntico o altamente similar, ¿no? Eh,
28:04en contraste, muchas terapias celulares
28:07y terapias génicas pues se producen en
28:09lotes eh pequeños o incluso pues
28:11individuales, o sea, que hablamos ya en
28:13realidad es más un enfoque de medicina
28:15personalizada, ¿no? con un enfoque para
28:17cada paciente. Esto es eh
28:19particularmente relevante en el caso de
28:21las terapias autólogas, donde eh pues
28:24las células que se manipulan o se
28:26modifican genéticamente pues son las
28:28células del propio paciente.
28:30Esto por ende implica que pues el diseño
28:33de los procesos de producción,
28:35almacenamiento y de distribución pues
28:37deban de adaptarse pues de una manera o
28:40con una logística muy diferente a los de
28:42la industria farmacéutica convencional,
28:44esto de demostrar seguridad, calidad y
28:45eficacia, ¿no? O sea, sí lo deben de
28:48hacer, pero pues con un enfoque
28:49diferente.
28:51En términos de desarrollo farmacéutico,
28:55las terapias avanzadas también pues
28:57presentan otros desafíos más
29:00particulares. Por ejemplo, eh la
29:03caracterización pues no se trata nada
29:05más de identificar una molécula eh
29:07definida, lo cual pues se pudiera hacer
29:10eh pues con técnicas de eh de
29:13caracterización, por ejemplo, de
29:15proteínas específicas, eh sino que
29:17también debe de incluir análisis de
29:20otras propiedades más complejas y a
29:21nivel biológico, por ejemplo, la
29:23estabilidad genética, la viabilidad de
29:25las células, la potencia biológica y
29:28caracterizar el efecto eh invivo. Esta
29:31la regulación o la verifica la
29:33caracterización de esto requiere
29:35estrategias eh herramientas analíticas y
29:39controles de calidad mucho más complejos
29:41que los que se utilizan pues con los
29:42bifarmacéuticos convencionales.
29:45Ah, también pues podríamos hablar eh en
29:49cuestión eh de costos. Eh, si bien ya
29:52hemos platicado que muchos medicamentos
29:54biotecnológicos pueden ser bastante
29:56asequibles con la aparición de los
29:58medicamentos biotecnológicos
29:59biocomparables o los biosimilares, aún
30:01así todavía existen medicamentos
30:03biotecnológicos muy caros que
30:05principalmente contra el tratamiento
30:07para el tratamiento contra el cáncer que
30:08pues están incluso en el orden de los
30:10cientos de miles de pesos. Eh, esto no
30:13se compara con los costos que pueden
30:15llegar a alcanzar eh muchos productos de
30:17terapias eh de terapias avanzadas, ¿no?
30:19Como viene aquí en la tabla. eh
30:20podríamos estar hablando de eh de miles
30:23o millones eh o millones de euros. De
30:26hecho, eh el producto biotecnológico eh
30:30más caro pues es justamente un producto
30:32de terapia de terapia avanzada. Y luego
30:35también pues tenemos las implicaciones
30:37eh las implicaciones éticas que ahorita
30:39vamos a hablar de eso.
30:43Bueno, vamos a hablar un poquito más eh
30:45de los productos de terapias avanzada.
30:46Le vamos a dar más enfoque a este video
30:48a los de terapia génica, pero pues
30:50también vamos a hablar de los otros dos.
30:52Eh, vamos a comenzar con la ingeniería
30:53de tejidos. Eh, deseamos que en este
30:56tipo de eh de terapias pues se integran
30:59principios de biología celular, ciencias
31:02materiales, ingeniería biomédica y la
31:04biotecnología. Todo esto con el fin de
31:08regenerar, reparar o reemplazar tejidos
31:11humanos que están dañados o
31:13disfuncionales.
31:15A diferencia de otras estrategias
31:17terapéuticas que se centran en la
31:19administración de moléculas, principios
31:22activos o células individuales, la
31:24ingeniería de tejidos lo que busca es
31:27reconstruir la estructura del tejido
31:29funcional capaz de integrarse con el
31:32organismo del paciente y restaurar
31:34funciones fisiológicas eh complejas. Eh,
31:38aquí pues justamente el reto de la
31:40ingeniería de tejidos es replicar toda
31:41esa complejidad biológica,
31:43tridimensional, de diferentes tipos
31:45celulares, eh diferentes eh matrices
31:48biológicas para darle eh la estructura y
31:51que permitan la interacción de este tipo
31:52de tejidos. ¿Cómo se reproduce eh eso en
31:56el en el laboratorio,
31:58eh la ingeniería de tejidos surge con en
32:01gran medida eh como una necesidad por la
32:04escasez de órganos disponibles para
32:05transplante y por la limitada capacidad
32:09regenerativa de muchos eh de muchos
32:11tejidos humanos.
32:14En este sentido, la ingeniería de tejido
32:16se planteó como una alternativa capaz de
32:18generar eh sustitutos biológicos
32:20personalizados, o sea, también el caso
32:22que se utilicen células del propio
32:24paciente, que pudieran restaurar
32:26funciones eh perdidas sin eh depender de
32:29donantes y sin tener problemas de eh
32:31pues de compatibilidad eh con los
32:33transplantes.
32:35Entonces eh aquí podríamos eh hablar de
32:39tres elementos principales que componen
32:41a la ingeniería de tejidos. Uno son las
32:43células. Estas obviamente van a
32:45representar el componente biológico, eh
32:48la unidad funcional donde eh pues se van
32:51a proporcionar las células capaces de
32:54producir la matriz extracelular que
32:56puedan diferenciarse y organizarse para
32:58formar eh el tejido funcional. Deseamos
33:01que estas células pueden venir del
33:02propio paciente, de un donante humano o
33:05en algunos casos eh pues de líneas
33:07celulares también establecidas en el
33:09laboratorio.
33:11Eh, en los últimos años también se ha
33:13explorado el uso de células madre eh
33:16adultas, células madre embrionarias y
33:18células eh pluripotenciales inducidas eh
33:22debido a su capacidad de de
33:24diferenciarse en múltiples tipos
33:26celulares. Esto también, por ejemplo, si
33:27vienen del propio paciente y se pueden
33:29manipular en el laboratorio para que
33:31rediseñarlas, o sea, por ejemplo, un
33:33tomar una célula mediante una biopsia,
33:35células de piel, reconfigurarlas, eh
33:39desdiferenciarlas y luego inducir la
33:40diferenciación a un tipo de tejido eh
33:42diferente, eh pues ayuda mucho, ¿no?, a
33:45estos problemas de compatibilidad,
33:46aunque esto pues obviamente es bastante
33:49es bastante complejo y es justamente
33:51aquí es un un caso donde se mezcla la
33:53ingeniería de tejidos con la terapia
33:54celular porque todos esos procesos de
33:56diferenciación o de desdiferenciación
33:59eh pues es una manipulación sustancial
34:01sustancial, perdón.
34:03Eh, luego tenemos el segundo elemento de
34:05la ingeniería de tejidos, son los
34:07andamios celulares, eh, que esto pues es
34:10el uso eh de los escafolds, como dice
34:12ahí, los andamiajes y el pues
34:15biomateriales.
34:16Aquí el material actúa como una
34:19estructura física que va a proporcionar
34:21justamente ese soporte mecánico y va a
34:24guiar la organización en el espacio de
34:27las células eh pues para que se puedan
34:30eh organizar como si fuera un tejido
34:32funcional, un tejido natural, ¿no? El
34:36andamio debe de poseer propiedades
34:37específicas que permitan tanto la
34:40adhesión de las células, su
34:42proliferación y la diferenciación,
34:45además de ser biocompatible, de ser
34:47seguro y en muchos casos, aunque va a
34:50depender del tejido, pues que también
34:51sea ese andamiaje eh pues sea
34:53biodegradable, ¿no? Que ya una vez que
34:55está establecida la estructura, pues
34:57este se puede eliminar. Entonces, pues
34:58también esto nos nos puede quitar
35:00algunos aspectos relacionados con la
35:02seguridad. El reto aquí, obviamente,
35:04pues es en diseñar estos materiales,
35:06¿no? Eh, los biomateriales pueden ser eh
35:10de origen natural, por ejemplo, como el
35:11colágeneno, la fibrina o el ácido
35:13hialurónico. O también pueden ser
35:15sintéticos como eh polímeros
35:17biodegradables, como el pelea o el ácido
35:20poliláctico o el poliglicólico.
35:23La lección pues del material más
35:25adecuado, pues va a depender del tipo de
35:26tejido que se que se de que se quiere
35:30recrear y de los requisitos mecánicos y
35:33biológicos pues de todo el entorno
35:34tisular.
35:37Eh, el tercer elemento importante en la
35:40ingeniería de tejidos, pues son los
35:41factores bioquímicos.
35:43Eh, son todas estas moléculas bioactivas
35:46o sustancias que se tienen que
35:47suplementar durante el desarrollo de
35:49estos tejidos eh para regular eh la
35:53actividad celular. Estos pueden incluir
35:55factores de crecimiento por eh o e por
36:00ejemplo para estimular la diferenciación
36:02celular, citocinas, moléculas de
36:05señalización o incluso también algunos
36:07estímulos físicos que puedan inducir una
36:09diferenización celular específica y por
36:11ende la formación de un tejido
36:13funcional.
36:15Eh, en muchos sistemas de ingeniería de
36:17tejidos, estos factores se liberan de
36:18manera controlada desde el biomaterial o
36:21se pueden añadir directamente en el
36:23medio de cultivo durante el crecimiento
36:25del tejido en estas en el laboratorio en
36:28condiciones sin vitro.
36:30Eh, y bueno, entonces el proceso general
36:33de la ingeniería de tejidos, pues suele
36:35comenzar con la obtención y el
36:36aislamiento de las células
36:38preferentemente humanas o
36:39preferentemente del paciente que se van
36:42a utilizar para reconstituir el tejido.
36:44Estas células se van a expandir en un
36:46cultivo celular hasta alcanzar una
36:48cantidad necesaria para poder eh poblar
36:51o inocular el biomaterial.
36:54eh se siembran en el en el andamiaje, en
36:57el andamio y el sistema se cultiva en
36:59condiciones controladas para promover la
37:01formación del tejido.
37:03Aquí eh bueno, en muchos casos pues es
37:05posible utilizar eh biorreactores que
37:07permitan controlar eh variables como la
37:09temperatura, el suministro de
37:11nutrientes, oxigenación, eh el
37:15intercambio eh por ejemplo de eh pues
37:17sí, de nutrientes y de productos de
37:19desecho eh y las fuerzas mecánicas que
37:22puedan estar implicadas en el tejido que
37:25se está desarrollando.
37:28Todo esto pues, o sea, es para
37:30proporcionar las condiciones esenciales
37:32para reproducir en medida de lo posible
37:35el microambiente fisiológico que
37:37experimentan las células, pues dentro
37:39del organismo. Esto pues obviamente eh
37:42no es sencillo eh pero pues sí se ha
37:45hecho un avance eh bastante interesante
37:47en este tipo de terapias.
37:52Eh, algunas de las aplicaciones de la
37:54ingeniería de tejidos incluyen pues la
37:56regeneración de piel eh de cartílago y
37:59de tejido eh corneal. Yo creo que una de
38:02las aplicaciones que eh pues está más
38:04avanzada o sí ya tiene más tiempo en la
38:07medicina es la regeneración de piel para
38:09el tratamiento de pacientes con eh con
38:11quemaduras o con enfermedades cutáneas
38:13severas. Eh, en estos casos, por
38:16ejemplo, se pueden eh cultivar
38:18keratinocitos autólogos, es decir, del
38:20propio paciente sobre matrices eh
38:22biológicas para generar láminas de piel
38:24que posteriormente se van a implantar eh
38:26en el paciente. Eh, esto, por ejemplo,
38:29pues o sea, la lógica de por qué se ha
38:32avanzado más en la regeneración de piel
38:34es porque eh pues es un tejido hm pues
38:38menos complejo y mucho más definido que
38:42que ocurre pues con otros órganos. O
38:43sea, pues al final es hablando de una
38:45capa, bueno, son varias capas eh de eh
38:49que van a conformar eh la dermis y la
38:51epidermis. Eh, pero pues es mucho más
38:54sencillo, ¿no? O sea, también la
38:55estructura tridimensional es más
38:57sencilla. Eh, este enfoque eh de
39:01desarrollo de injertos de piel eh pues
39:03es útil en pacientes con quemaduras
39:05severas donde pues la disponibilidad de
39:07tejido sano para eh generar injertos
39:10convencionales eh es eh es limitada,
39:13¿no? Y a esto, por ejemplo, si eh le
39:16mezclamos
39:18la terapia celular, donde incluso pues
39:20no necesariamente necesitamos células de
39:22piel, eh con el uso de células madre,
39:24pues también se podrían ya hay algo de
39:26avance en generar eh injertos de piel.
39:29Así.
39:30Eh, otra aplicación es para la
39:32regeneración eh de cartílago. Eh,
39:34pacientes con lesiones en el cartílago
39:37eh pues se puede aplicar eh bueno, que
39:39se aíslen e condoocitos de los
39:42pacientes. Los conditos son justamente
39:44las células eh productoras de
39:46cartígalago,
39:47expandir esos condrocitos en cultivo y
39:50posteriormente implantarlos en el sitio
39:52de la lesión utilizando biomateriales
39:55que favorezcan eh la formación de nuevos
39:57cartílagos, de nuevo cartílagos a darle
39:59justamente con ese biomaterial la
40:01estructura que queremos que eh que
40:04adquiera el cartílago.
40:07Ese tipo de terapia se utiliza en el
40:09tratamiento de lesiones articulares de
40:11rodilla, aunque también se puede
40:12utilizar en otras en otras
40:14articulaciones.
40:16E
40:18aquí pues el las los condrocitos que son
40:23también pues células células madre
40:25productoras de cartílago
40:27se cultivan en un biomaterial que
40:30reproduce la arquitectura tridimensional
40:31del cartílago y son estas células que
40:34las que van a producir la matriz
40:36extracelular rica en colágeneno
40:38proteoglicanos, generando pues un tejido
40:40capaz de soportar la carga mecánica y
40:42facilitar el movimiento.
40:46De este pues podríamos hablar de un
40:47producto de terapia avanzada que ya está
40:49aprobado para su uso que esferox.
40:53Eh, este pues es un medicamento de
40:56ingeniería de tejidos basado en los
40:58enrocitos autólogos que ya fue aprobado
41:00en la Unión Europea para el tratamiento
41:03de defectos focales de cartílago
41:05articular, particularmente en la
41:07rodilla, que es la que se muestra en la
41:09figura eh superior derecha.
41:13Eh,
41:14entonces, pues particularmente el
41:16cartílago eh y especialmente el de la
41:19rodilla, pues debe de tener eh
41:21características eh particulares, pues
41:23por ejemplo, eh debe de tener eh
41:28debe de e generar una superficie de baja
41:31fricción que permita el movimiento de la
41:34articulación y que pues también ayude a
41:36distribuir la carga mecánica. Por ende,
41:39este tejido pues tiene una capacidad
41:40regenerativa eh pues limitada debido a
41:44sus a su escasa principalmente a la
41:46escasa vascularización y la baja
41:48densidad celular. O sea, el el cartílago
41:51pues eh pues es más como un tipo de
41:53matriz extracelular especializada, tiene
41:55muy pocas células.
41:57Eh, como consecuencia, pues las lesiones
41:59eh por ejemplo traumatismos eh o pues en
42:02enfermedades degenerativas del cartílago
42:04pues se puede eh se puede ir degradando
42:08este cartílago y llevar enfermedades
42:10como osteoartritis si no se repara eh
42:12adecuadamente.
42:14Entonces, esta terapia de esferox
42:17consiste en obtener una pequeña biopsia
42:20del cartílago de una porción sana del
42:22paciente,
42:24eh mediante pues una técnica pues
42:28relativamente poco invasiva. A partir de
42:31ahí eh los conditos que hacemos son las
42:33células madre productoras de cartílago
42:36se aíslan y se expanden en el cultivo en
42:38condiciones eh controladas.
42:40Particularmente con el esferox, las
42:42células se cultivan hasta formar
42:45microesferoides,
42:46¿sí? Que van a, o sea, van a tener una
42:48estructura tridimensional que también se
42:50conocen como condrosferas.
42:53Eh, estas estructuras van a tener miles
42:55de condrocitos organizados de manera
42:57compacta y capaces de producir la matriz
42:59extracelular, decíamos, rica en
43:01colágeneno, proteoglicanos, eh, y
43:04componentes del cartílago yalino, o sea,
43:06el cartílago transparente.
43:11Bueno, aquí pues una vez que se tengan
43:15estos esferoides, se implantan
43:18directamente en el tejido cartilaginoso
43:20y una vez implantadas las células
43:22continúan produciendo matriz
43:23extracelular y gradualmente se van a
43:26integrar con el tejido circundante,
43:28promoviendo la formación de nuevo eh de
43:31nuevo cartílago funcional.
43:33Esto pues eventualmente con el tiempo va
43:35a permitir eh restaurar parcialmente la
43:39toda la biomecánica o estas propiedades,
43:41decíamos de eh de baja fricción y de
43:44soporte mecánico en la articulación y
43:47por ende pues también reducir el dolor
43:48asociado con el daño en el cartílago.
43:52Otra aplicación, decíamos, es la
43:54regeneración del tejido corneal. Eh,
43:57esto pues se da porque eh es con el uso
44:00de células epiteliales de la córnea se
44:02expanden en cultivo y se implantan sobre
44:05matrices biológicas que permiten
44:06reconstituir la superficie del ojos del
44:08ojo, perdón. Esto pues también dada a
44:11pues que la complejidad del tejido no es
44:13tanta, pues estamos hablando nada más de
44:14una capa celular. Eh, y este tipo de
44:17intervenciones ha permitido restaurar la
44:20visión de pacientes con lesiones
44:21oculares que anteriormente conducían eh
44:24a ceguera permanente.
44:26De manera particular eh ya se ha
44:28aprobado un producto de terapia avanzada
44:31de de ingeniería de tejidos que se llama
44:32Oloclar.
44:34Eh, esta se basa en células madre
44:37epiteliales del del limbo corneal
44:40diseñada para tratar la deficiencia de
44:42células madre limbares.
44:45Este trastorno ocurre cuando las células
44:47madres responsables de generar el
44:48epitelio de la córnea se destruyen o
44:50pierden su función y como y esto
44:53generalmente surge como consecuencia de
44:55quemaduras químicas, lesiones
44:57traumáticas o infecciones.
45:01Particularmente el limbo corneal es una
45:04región anatómica que está situada entre
45:07el borde de la córnea y la conjuntiva.
45:10En esta zona es donde se localizan las
45:12células madre epiteliales que mantienen
45:14pues de manera natural pues la
45:15renovación continua del epitelio de la
45:17córnea. Cuando estas células se
45:19destruyen, pues el tejido o la córnea
45:22pierde su capacidad de regenerarse, lo
45:24cual pues justamente eh va a conducir,
45:27como ya no van a estar presentes, pues
45:29se van a reemplazar o van a invadir esa
45:31zona, el tejido conjuntivo, la córnea se
45:34va a hacer más opaca, va a haber
45:36inflamación y una pérdida progresiva de
45:38la visión.
45:40Entonces, eh holoclar se basa en el
45:43aislamiento y expansión de células
45:44madrepiteliales lumbares autólogas
45:47obtenidas de una pequeña biopsia del ojo
45:48sano del paciente, eh pues justamente
45:51para reparar la zona donde eh pues ya no
45:53hay estas células madre. Eh las células
45:56se cultivan sobre un sustrato que
45:59generalmente va a ser una membrana de
46:00fibrina que va a actuar como el soporte
46:02para formar una lámina, una lámina
46:05celular.
46:07Eh, en esa lamina o bueno, en ese
46:08soporte, las células madre limbares van
46:11a proliferar y van a generar un epitelio
46:13estratificado que va a conservar una
46:16proporción importante eh de células
46:18madre.
46:20Eh, aquí pues es obviamente la
46:23importancia de este tratamiento pues
46:25está en dar esa dosis extra digamos de
46:30células madre para regenerar eh el
46:32tejido de la córnea eh a largo plazo.
46:37Eh, entonces, una vez transplantadas
46:40estas células madres se integran al
46:42nicho celular del limbo de la córnea y
46:45van a restablecer la capacidad
46:46regenerativa de la córnea. Entonces se
46:49puede eliminar esa opacidad que se ha
46:52dado por la invasión de las células de
46:54la conjuntiva,
46:56se vuelve transparente y mejora
46:58significativamente la función visual de
47:01los pacientes.
47:05La terapia celular se define como la
47:07administración de células humanas o
47:09animales que han sido manipuladas o
47:11procesadas fuera del organismo con el
47:14objetivo de prevenir, tratar o
47:17diagnosticar una enfermedad.
47:19En muchas ocasiones estas células se
47:22expanden en cultivo, se activan mediante
47:25estímulos específicos o se modifican
47:27genéticamente antes de su
47:28administración.
47:30Eh, cuando las células han sido
47:32sometidas a manipulaciones sustanciales
47:35o se utilizan para una función distinta
47:37a la que desempeñaban originalmente en
47:39el organismo, el producto resultante
47:42pues se va a considerar un medicamento o
47:44un producto de terapia celular dentro
47:46del marco de las terapias avanzadas.
47:50Eh, uno de los principios eh importantes
47:53de la terapia celular es que las células
47:55pueden actuar como sistemas eh sistemas
47:58terapéuticos y dinámicos. Una vez
48:01administradas, estas células pueden
48:03migrar hacia tejidos específicos, eh
48:06responder a señales moleculares del
48:08microambiente y adaptarse a condiciones
48:10fisiológicas del organismo.
48:13Eh, muchas de estas células de terapia
48:15celular pueden eh secretar proteínas,
48:18citocinas o factores de crecimiento que
48:20van a influir en el comportamiento de
48:22otras células o tejidos.
48:25Eh,
48:26por esta razón la terapia celular puede
48:29generar efectos terapéuticos más
48:31complejos que no podrían reproducirse
48:33fácilmente mediante la administración de
48:36moléculas aisladas, por ejemplo, de esas
48:38citosinas o esos factores de crecimiento
48:40de manera individual. Tendría que
48:41hacerse, o sea, sería mucho más complejo
48:43replicar esto. A veces pues sí resulta
48:45más fácil eh hacerlo a través de la
48:49terapia celular.
48:51Aquí eh un punto importante eh para
48:54decíamos para
48:56discernir entre un transplante clásico o
48:58un producto de terapia celular es este
49:01punto de la manipulación eh sustancial
49:05que en términos regulatorios eh se
49:08refiere como aquellas eh manipulaciones
49:10como el cultivo, la diferenciación y o
49:14activación con factores de crecimiento y
49:16pues también si lo mezclamos con con
49:18terapia génica, pues la modificación
49:20genética de estas células.
49:22Eh, lo que no se considera una
49:24manipulación sustancial es, por ejemplo,
49:27obtener eh una biopsia, cortar, aislar
49:30las células, centrifugarlas,
49:32irradiarlas, congelarlas, todo eso que
49:33viene aquí eh en la lista, ¿no? Que
49:35esto, por ejemplo, podría va ir muy de
49:37la mano con eh con los bancos celulares,
49:40¿no? Eso no se considera una
49:42manipulación sustancial, sino las nada
49:44más estas tres que vienen aquí en la
49:46diapositiva.
49:51Y bueno, la terapia celular se puede
49:53clasificar dependiendo de la fuente de
49:56las células utilizadas.
49:58Eh, las terapias autólogas utilizan
50:01células obtenidas del propio paciente
50:02que posteriormente se procesan y eh se
50:05reinfunden para pues obtener el efecto
50:07terapéutico.
50:09Este enfoque es importante, yo creo que
50:10sería el ideal porque el riesgo de
50:14rechazo inmunológico es es se lleva al
50:18mínimo, ya que pues las células
50:20administradas son inmunológicamente
50:22compatibles con las del receptor, o sea,
50:24el donante y el receptor pues son la
50:26misma persona.
50:28Sin embargo, pues las terapias autólogas
50:30pues todavía presentan desafíos
50:34importantes desde el punto de vista
50:35logístico y de manufactura, ya que cada
50:38tratamiento debe producirse
50:39individualmente para cada paciente.
50:42Las terapias halogénicas, en cambio,
50:45pues van a utilizar células procedentes
50:47de un de un donante distinto al
50:49paciente. Va a ser humano, pero es otra
50:52persona.
50:54Estos pueden obtenerse de tejidos
50:55humanos, bancos o líneas celulares
50:58establecidas.
51:00Estas terapias halogénicas tienen la
51:02ventaja de permitir una producción más
51:04estandarizada y escalable y más cuando
51:05se utilizan líneas celulares humanas. eh
51:09que un solo donante pues puede
51:10proporcionar eh un número limitado.
51:14Eh, perdón, en las terapias halogénicas,
51:18un solo donante puede proporcionar
51:20células para tratar a múltiples
51:22pacientes.
51:23Eh, sin embargo, pues aquí la desventaja
51:26pues es la compatibilidad, ¿no? Se debe
51:28de establecer la compatibilidad
51:29inmunológica entre el donante y el
51:31receptor para evitar reacciones de
51:33rechazo o enfermedades de injerto en
51:35contra del huésped.
51:37Hm. En algunos casos también se han
51:39explorado terapias celulares
51:41xenogénicas.
51:42Eh, este tipo de terapias son en las que
51:44las células provienen de especies
51:46diferentes a la humana.
51:48Eh, aquí como se muestra, pues
51:51principalmente se utilizan como una
51:53mezcla entre ingeniería de tejidos y
51:55terapia celular utilizando
51:56principalmente eh pues células de CERO.
52:00De hecho, ya ha habido casos eh
52:02documentados que han salido en las
52:03noticias en los últimos años de eh por
52:06ejemplo pacientes que han recibido
52:08transplantes, bueno, transplantes o
52:11corazones artificiales, o sea, obtenidos
52:14mediante ingeniería de tejidos a partir
52:16de células de células de cerdo. Aquí
52:19pues hay mucha controversia entre si los
52:22resultados, o sea, o más bien el la
52:25prognosis a, o sea, a un plazo mayor de
52:28los pacientes tal vez no ha sido muy
52:29favorable, pero no se ha establecido muy
52:31bien, pues si es más bien por las
52:33condiciones de la enfermedad del
52:34paciente o pues que haya se hayan dado
52:36por efectos adversos, por el trasplante,
52:39pues utilizar células de otro eh de otro
52:42organismo que no sea el humano. También
52:45con respecto a esto, de hecho, ya se ha
52:48se han establecido iniciativas para
52:50generar, por ejemplo, cerdos
52:52genéticamente modificados que produzcan
52:54cierto tipo de proteínas humanas
52:56justamente para disminuir esa tasa esa
52:59tasa de rechazo que podría haber entre
53:02eh estas estas especies.
53:04Eh, estas estrategias enogénicas, pues
53:07decíamos principalmente todavía están en
53:09en etapa eh experimental.
53:13Eh, ya que pues decíamos esto presenta
53:16diferente, o sea, las tasas de rechazo
53:17pues son más eh las consecuencias pues
53:20son más son más significativas, pero
53:21pues sí hay algunos casos algunos casos
53:24documentados. Eh, y también pues
53:26dependiendo de la fuente eh animal pues
53:28puede darle otro nivel de complejidad a
53:31nivel regulatorio porque pues se podía
53:32también estar involucrando eh aspectos
53:34de la regulación de la medicina
53:36veterinaria.
53:39Y bien, las células utilizadas en la
53:41terapia celular pueden eh pertenecer a
53:44diferentes eh diferentes tipos eh
53:46celulares dependiendo de la indicación
53:48eh terapéutica.
53:51Eh de aquí que podramos darles otra otro
53:53tipo de clasificación.
53:55Eh, uno de los grupos eh celulares más
53:57utilizados son las células madre eh o
54:00células progenitoras eh eh que
54:04recordemos que poseen la tienen esta
54:06capacidad de autorrenovarse
54:09y además de diferenciarse en múltiples
54:11tipos celulares especializados.
54:14De aquí eh pues las células madre pueden
54:16clasificarse dependiendo de este
54:17potencial que tengan de diferenciación,
54:20a qué tanta diversidad de células puedan
54:22puedan llegar a dar. No, pueden ser eh
54:24totipotenciales, que esas se pueden
54:26diferenciar en todos los tipos
54:28celulares. Pluripotenciales eh que se
54:31pueden diferenciar en tres tipos de
54:34células eh germinales, del endodermo,
54:36mesodermo y ectodermo.
54:39Multipotentes eh que este pues se pueden
54:42diferenciar en eh en un número eh más
54:46limitado. Oligopetentes, pues todavía
54:49todavía menos, ¿no?
54:52Las células madre mesenquimales, en este
54:54caso son células multipotentes capaces
54:57de diferenciarse en tejidos como hueso,
55:00cartílago y tejido adiposo.
55:03Además de poseer propiedades
55:05inmunomoduladoras que las pueden hacer
55:07atractivas para aplicaciones en
55:09enfermedades inflamatorias.
55:11Otro tipo celular que se utiliza eh que
55:14se utiliza mucho en la terapia celular
55:16son células del sistema inmunológico,
55:18particularmente eh los linfocitos T y
55:20las células dendríticas.
55:22Estas células pues se emplean para
55:24estimular respuestas inmunes eh contra
55:26tumores o contra infecciones.
55:29Puede ser que aquí la terapia celular eh
55:34eh por ejemplo aplicada contra el
55:36cáncer, los linfocitos pueden aislarse
55:38del paciente, expandirse en cultivo,
55:40activarse incluso eh en el laboratorio
55:44y posteriormente eh reinfundirse para
55:47potenciar la respuesta inmune contra
55:48células tumorales.
55:51En algunos casos estas células inmunes
55:53se pueden modificar genéticamente para
55:55expresar receptores específicos que
55:57hagan posible que conozcan antígenos
56:00tumorales muy particulares,
56:02eh, como es el caso de la terapia de
56:04células carté, lo que va a dar lugar a
56:06una terapia combinada entre terapia
56:08celular y terapia higiénica.
56:13Las aplicaciones de la terapia celular,
56:15obviamente va a variar dependiendo eh
56:17del tipo de célula que se utilice o la
56:19enfermedad en la que se pretenda tratar.
56:22Eh, en algunos casos las células pueden
56:25actuar mediante mecanismos
56:26farmacológicos, ya sea que funcionen
56:28como una fuente para secretar moléculas
56:31bioactivas que van a modular procesos
56:33fisiológicos en el organismo. Eh, en
56:36otros casos, pues también pueden ejercer
56:38efectos inmunológicos. deseamos al
56:39activar o suprimir respuestas del
56:41sistema eh del sistema inmune eh por
56:43ejemplo en el cáncer o enfermedades
56:45inflamatorias, o sea, que serían efectos
56:47opuestos. E también puede haber terapias
56:51celulares cuyo objetivo sea reemplazar
56:53células dañadas o perdidas mediante
56:55procesos de diferenciación, manejo de
56:57células madre y pues ponen de
56:59regeneración tisular, que aquí pues
57:00podría estar hablando de una combinación
57:02con ingeniería de tejidos dependiendo de
57:04la complejidad.
57:06Eh, un ejemplo clásico de terapia
57:08celular es el trasplante de células
57:11madre hematopoyéticas
57:14eh en el trasplante de médula ósea. Esto
57:16se ha utilizado desde hace décadas eh
57:19para el tratamiento de enfermedades de
57:21la sangre como leucemias, linfomas o
57:24anemias. En este procedimiento, las
57:27células madre de la célula ósea, de la
57:29médula ósea, perdón, o de la sangre
57:31periférica, se van a transferir al
57:33paciente para restaurar la producción
57:35normal de células sanguíneas después de
57:37tratamientos agresivos, por ejemplo,
57:39después de laquimio o la radioterapia.
57:42Eh, decíamos que este como tal, así como
57:45lo acabo de describir, se considera
57:47clínicamente como eh un transplante
57:50sencillo cuando las células pues
57:51solamente se manipulan este, o sea,
57:55perdón,
57:56este, o sea, cuando no se manipulan
57:59sustancialmente o extensamente.
58:02Si se si se manipulan extensamente, por
58:04ejemplo, que se induzca la
58:05diferenciación en el laboratorio o se
58:07modifican genéticamente estas células
58:09madre, ya podrían clasificarse dentro
58:12del ámbito de las terapias avanzadas.
58:15E
58:16también, bueno, ya de la mano con lo que
58:18acabamos de mencionar, ingeniería de
58:20tejidos, pues la el la terapia celular
58:23pues tiene mucho impacto en la medicina
58:25regenerativa y en la ingeniería de
58:27tejidos.
58:29E, por ejemplo, decíamos que las células
58:33madre mesenquimales investigan para
58:35promover la reparación de tejido óseo,
58:37cartílago o músculo.
58:41Otra área importante de aplicación es en
58:43el cáncer. Eh, de esto pues vamos a
58:46hablar un poquito porque se puede
58:48combinar mucho con ingeniería e con
58:50ingeniería genética. hay eh se han
58:53desarrollado estrategias bastante
58:55diversas eh de terapia celular contra el
58:58cáncer. Eh, por ejemplo, la
59:02transferencia de linfocitos activados eh
59:06en un tumor en el cual las células madre
59:09que ya fueron entrenadas en el
59:10laboratorio para reconocer antígenos
59:12tumorales se expanden y se reinfunden en
59:15el paciente para potenciar una respuesta
59:17inmune muchísimo más eh específica.
59:21E
59:22la, sin embargo, también eh la
59:24producción de o la generación de
59:26terapias celulares todavía plantea eh
59:28desafíos eh importantes.
59:31A diferencia de los medicamentos
59:33convencionales,
59:35el producto terapéutico pues no es un, o
59:37sea, no no podríamos hablar de un
59:39principio activo que sea caracterizable
59:41una, sino más bien de una población de
59:43células vivas cuyo comportamiento puede
59:46variar dependiendo eh de las condiciones
59:49de cultivo, de la densidad celular, eh
59:54hasta eh o sea, qué tan viejo, jóvenes
59:56el cultivo, el estado fisiológico de las
59:58células.
1:00:00Eh, entonces aquí a nivel de producción
1:00:02todas estas cuestiones pues deben de eh
1:00:05vigilarse eh cuidadosamente para
1:00:09garantizar la reproducibilidad, la
1:00:12viabilidad de las células y la potencia
1:00:14terapéutica del producto final.
1:00:17Eh, también eh la terapia celular pues
1:00:21incluye pues etapas críticas eh
1:00:23importantes. Primero puedes obtener la
1:00:26muestra la muestra de las células, ya
1:00:28sea mediante biopsias, extracción de
1:00:30sangre, un aspirado de médula ósea. Eh,
1:00:33a veces pues el la obtención de células
1:00:36madre va a estar limitada a métodos eh
1:00:38pues bastante invasivos, lo cual pues
1:00:39también a veces no es tan asequible, no
1:00:42tan factible de hacer. Eh, luego pues
1:00:45las células se aislan y se cultivan en
1:00:47condiciones estériles para expandir su
1:00:50número. Eh, aquí pues también eh pues
1:00:53surge esta complejidad o puntos críticos
1:00:55sobre eh pues los medios de cultivo
1:00:58específicos, factores de crecimiento
1:01:00también muy particulares que puedan
1:01:02favorecer la proliferación o
1:01:03diferenciación de estas células.
1:01:06Y por último, las células, pues además
1:01:08se van a procesar,
1:01:10formular de en cierta medida, o sea, se
1:01:13tienen que formular pues para que puedan
1:01:15administrarse al paciente nuevamente.
1:01:18Eh, entonces, pues aquí dada la
1:01:21naturaleza viva del producto, pues el
1:01:23control de calidad en la terapia celular
1:01:25eh pues es más complejo, ¿no?
1:01:28incluye parámetros adicionales a los que
1:01:30se utilizan en los en los
1:01:32biofarmacéuticos, como decíamos, la
1:01:34viabilidad celular, la identidad,
1:01:36también la pureza de la población
1:01:39celular, la potencia biológica y la
1:01:41ausencia también de contaminantes
1:01:43microbiológicos.
1:01:45Eh, además es importante evaluar la
1:01:48estabilidad del producto durante su
1:01:50almacenamiento y transporte, ¿sí? O sea,
1:01:53porque se van a extraer las células del
1:01:55paciente, se manipulan y luego se
1:01:56vuelven a administrar. Pero, ¿qué pasa
1:01:58en todo ese en ese inter? ¿No? ¿Pasa de
1:02:01un laboratorio a otro? Eh, o sea, cómo
1:02:04se garantiza eh que la temperatura eh de
1:02:09crecimiento, de almacenamiento, sea
1:02:10adecuada, que no esté contaminada, ¿no?
1:02:13O que se congelen, eh que se congelen
1:02:15adecuadamente, pues para que las células
1:02:17sigan eh permaneciendo viables. E aquí,
1:02:20bueno, la gráfica que se muestra en la
1:02:22diapositiva, pues se muestran algunos
1:02:24ensayos clínicos que utilizan justamente
1:02:26estas células madre eh mesenquina
1:02:29mesenquimales, perdón.
1:02:31Eh, y en qué etapa están estos estudios
1:02:33clínicos, ¿no? Si están en
1:02:34reclutamiento, si se están llevando a
1:02:36cabo, si ya o si ya terminaron, ¿no?
1:02:38Entonces, aquí pues lo que llama la
1:02:39atención, pues podramos hablar de los
1:02:41tres principales, eh, donde hablamos
1:02:44para tratamiento del COVID, para
1:02:46enfermedades infecciosas, desórdenes
1:02:49neurológicos y enfermedades
1:02:51relacionados. Hacemos con las células
1:02:52mesenquimales porque van a producir
1:02:54músculo, hueso eh y cartílagos.
1:02:59Y bueno, por mencionar un ejemplo eh de
1:03:02un producto de terapia celular aprobado,
1:03:04aunque no es obviamente no es el único,
1:03:05hay muchos más, tenemos el aloficel,
1:03:09también conocido como Darbat Strosel,
1:03:13Darbatstrosel,
1:03:14eh, que se utiliza para el tratamiento
1:03:17de la enfermedad de Cron. La enfermedad
1:03:19de Cron es un trastorno, una enfermedad
1:03:21crónica inflamatoria del tracto
1:03:23gastrointestinal que se caracteriza por
1:03:26una respuesta inmune desregulada en la
1:03:29que va a haber una inflamación eh
1:03:31persistente crónica en la pared del
1:03:33intestino.
1:03:35Esto lleva a complicaciones eh más
1:03:38graves como la formación de fístulas
1:03:41perianales que consisten en pues
1:03:44trayectos anómalos que conectan el canal
1:03:46anal.
1:03:49o con otras estructuras. Estas fístulas
1:03:51particularmente son difíciles de tratar
1:03:54debido a esa inflamación crónica que
1:03:56presenta el tejido el tejido circundante
1:03:58en el paciente. Eh, generalmente va
1:04:01asociado con infecciones persistentes y
1:04:04una limitada capacidad de cicatrización
1:04:06del tejido afectado.
1:04:08[carraspeo]
1:04:09Aquí pues generalmente los tratamientos
1:04:11para estas fístulas incluye el uso de
1:04:13antibióticos, inmunosupresores, pues
1:04:15para bajar la inflamación, anticuerpos
1:04:18monoclonales contra el TNF alfa, por
1:04:20ejemplo, también para producir para
1:04:21reducir la inflamación y, incluso, pues
1:04:24procedimientos quirúrgicos. Sin embargo,
1:04:26no muchos pacientes responden
1:04:28adecuadamente a estas terapias. De aquí
1:04:31eh pues la necesidad o bueno, que surgió
1:04:34la necesidad de desarrollar este
1:04:35medicamento, este producto de terapia
1:04:37avanzada que es Aloficel.
1:04:39el cual utiliza células madre
1:04:41mesenquimales expandidas derivadas de
1:04:43tejido aoso humano obtenida de donantes
1:04:47sanos.
1:04:48Estas células eh pues van a poseer
1:04:50propiedades inmunomoduladoras,
1:04:53antiinflamatorias y regenerativas que
1:04:55pueden contribuir a el mejoramiento del
1:04:58de la inflamación crónica y promover la
1:05:00cicatrización del tejido.
1:05:03Aquí, bueno, particularmente
1:05:06pues ya hemos dicho que estas células
1:05:08mesenquimales vienen de tejido adiposo,
1:05:11entonces se, o sea, las células de
1:05:13tejido adiposo ya puede ser que se
1:05:15desdiferencien las células mesenquimales
1:05:17o dentro del mismo tejido se aíslen las
1:05:19células madre para eh eventualmente
1:05:23pues reconfigurarlas
1:05:25para eh
1:05:27para que generen en este caso eh otro
1:05:32tipo de
1:05:34otro tipo celular, si de manera
1:05:37particular, las células madre mquimales
1:05:40derivadas de tejido adiposo pueden
1:05:43diferenciarse en adipocitos, condrocitos
1:05:46y osteocitos.
1:05:48Ah, aquí particularmente en el en el
1:05:51officel
1:05:53eh el efecto depende más bien en la
1:05:57capacidad que pueden llegar a tener
1:05:59estas células madre, en modular la
1:06:01respuesta inmune y también pues para
1:06:03promover procesos de reparación tisular.
1:06:06O sea, al final si se pueden eh pudieran
1:06:09llegar a diferenciarse en otro tipo de
1:06:11celulares, pues también tiene que ver
1:06:12con esta reparación.
1:06:14Eh, las células madre mesenquimales
1:06:17secretan mediadores como factores
1:06:19antiinflamatorios, citosinas
1:06:22inmunoreguladoras y moléculas que van a
1:06:24favorecer la regeneración del tejido.
1:06:29Entonces, el aloficel reduce la
1:06:32inflamación local y y las células
1:06:34mesenquimales crean un ambiente más
1:06:36favorable para la cicatrización del
1:06:38tejido. Eh, además secretan factores de
1:06:41crecimiento y moléculas que van a
1:06:42estimular la angiogénesis. es decir, la
1:06:44formación de vasos sanguíneos y la
1:06:45regeneración de eh de tejido de tejido,
1:06:49por ejemplo, como tejido conectivo para
1:06:51favorecer el cierre de estas eh de estas
1:06:55fístulas.
1:06:57Eh, aquí eh pues el aloficiel mezcla
1:07:02también una intervención, una
1:07:03intervención quirúrgica mínimamente eh
1:07:06invasiva, donde primero eh se limpian
1:07:09las fístulas, se elimina el tejido
1:07:13inflamado
1:07:15o infectado, pues mediante, o sea, se se
1:07:18hace una disección eh y posteriormente
1:07:21se inyectan la suspensión de eh la
1:07:25suspensión de estas las células
1:07:26mesenquimales en el tejido alrededor de
1:07:28la fístula para eh promover eh para
1:07:33promover la regeneración del tejido.
1:07:37Y bueno, ahora vamos a hablar de la
1:07:39terapia génica, que este es una
1:07:42estrategia de terapia avanzada que se
1:07:44basa en la modificación
1:07:47de material genético de las células con
1:07:49el objetivo de prevenir, tratar o curar
1:07:52enfermedades.
1:07:55Aquí pues a diferencia de los
1:07:56medicamentos convencionales cuyo
1:07:59mecanismo de acción se basa en la
1:08:01deseamos en la interacción, la
1:08:02administración transitoria o temporal de
1:08:05una molécula a un blanco biológico, la
1:08:08terapia génica actúa directamente sobre
1:08:10la información genética que determina el
1:08:13funcionamiento el funcionamiento
1:08:15celular.
1:08:17Y esto pues puede ayudar a intervenir a
1:08:20la causa molecular de muchas de muchas
1:08:22enfermedades, particularmente pues las
1:08:24enfermedades genéticas que ya han sido
1:08:26identificadas.
1:08:28H como tal, la terapia génica puede
1:08:30definirse como la introducción,
1:08:32eliminación o modificación de material
1:08:34genético en las células del paciente con
1:08:36un eh con fin con un fin terapéutico.
1:08:41En términos regulatorios, como dice
1:08:43aquí, los productos de terapia génica
1:08:45son medicamentos que contienen o
1:08:47consisten en ácidos nucleicos
1:08:48recombinantes
1:08:50cuya acción terapéutica deriva
1:08:51directamente de la secuencia genética
1:08:54introducida o del producto génico
1:08:57expresado.
1:08:59Aquí, a diferencia de lo que
1:09:00mencionáamos en el tema anterior de los
1:09:01medicamentos basados en ácidos
1:09:03nucleicos, pues no estamos hablando de
1:09:04una molécula de ARN mensajero, no
1:09:07estamos hablando de un de la modulación
1:09:09de la expresión de gene, sino en la eh
1:09:13corrección o inserción pues de genes
1:09:15completos.
1:09:17Eh, entonces, pues el material genético
1:09:19puede codificar proteínas funcionales
1:09:22ya, o también que modelen la expresión
1:09:24de genes endógenos que van a modificar
1:09:26eh directamente eh el genoma. Entonces,
1:09:29pues de aquí deseamos podemos tener eh
1:09:31tres enfoques que sea la adición de
1:09:33genes, el silenciamiento o el knockout
1:09:36de genes asociados con enfermedad o la
1:09:38corrección eh genética.
1:09:41Con respecto a la adición de genes, el
1:09:43enfoque consiste en introducir una copia
1:09:45funcional de un gen en células que por
1:09:48que que por que poseen, perdón, una
1:09:50versión defectuosa o ausente del mismo
1:09:53gen. Entonces, la copia correcta, la
1:09:56copia terapéutica se integra
1:10:01ya, o sea, se puede integrar de manera
1:10:04transitoria o integrarse en el genoma
1:10:08celular,
1:10:09este, para producir la la proteína
1:10:11funcional.
1:10:13Eh, este enfoque pues tiene una
1:10:15aplicación eh más importante en
1:10:17enfermedades monogénicas en las que eh
1:10:20pues la enfermedad se debe a la pérdida
1:10:22de la función de un gen específico, como
1:10:23ya hemos mencionado.
1:10:26Eh, como decíamos en el caso de la eh
1:10:29inmunodeficiencia combinada eh severa o
1:10:32la enfermedad de el niño burbuja.
1:10:36Eh, por otro lado, la el enfoque del
1:10:38knockout genético consiste en la
1:10:40inactivación deliberada de un gen, cuya
1:10:43actividad contribuye al desarrollo de
1:10:45una enfermedad.
1:10:47Aquí, pues lo que se busca es eh
1:10:49eliminar o suprimir la expresión de un
1:10:51gen patológico.
1:10:53Eh, esto, por ejemplo, es
1:10:54particularmente importante en
1:10:56enfermedades infecciosas o en oncología.
1:11:00Eh, por ejemplo, eh, se ha hecho mucha
1:11:02investigación para el tratamiento del
1:11:04VIH para eh inactivar el gen CCR5 e
1:11:10linfocitos linfocitos T para eh prevenir
1:11:14que el virus se pues ingrese a las
1:11:16células y o sea y las infecte. O sea,
1:11:19aquí esa modificación del receptor
1:11:23eh o la eliminación de este receptor
1:11:25confiere resistencia a los linfocitos T
1:11:27para eh resistencia a la infección
1:11:30contra el VIH. De hecho, particularmente
1:11:33este ejemplo en particular eh de la
1:11:35inactivación del gen CCR5
1:11:38eh tiene algo que ver con eh con este
1:11:42caso que hubo en el 2019 2018
1:11:47eh en China, donde un investigador
1:11:50reportó pues haber modificado eh
1:11:53genéticamente célul Crisper, me parece,
1:11:55células embrionarias para generar eh
1:11:59niñas genéticamente modificadas
1:12:00justamente en este gen de CCR5.
1:12:05Eh, la otra estrategia pues es la
1:12:07corrección génica, donde se repara
1:12:09directamente la mutación responsable de
1:12:11la enfermedad dentro del genoma del
1:12:13paciente. Aquí, a diferencia del primer
1:12:16abordaje, pues no se introduce una copia
1:12:19adicional del gen o con el segundo no se
1:12:21elimina la expresión del gen, sino que
1:12:23se modifica la secuencia que contiene la
1:12:27la mutación para eh restaurar la la
1:12:30secuencia genética normal. Esta eh esta
1:12:34última estrategia ha adquirido
1:12:36relevancia gracias a la aparición de las
1:12:39tecnologías de visión genética que
1:12:41permiten realizar cambios precisos en el
1:12:43ADN como eh como Crisper.
1:12:46Eh, aquí la ventaja de la corrección
1:12:50génica es que pues preserva el control
1:12:53natural de la expresión del gen dentro
1:12:54de su contexto cromosómico original,
1:12:56nada más que pues el producto eh pues el
1:12:59producto es correcto, ¿no?
1:13:02Y bueno, un aspecto considero yo que es
1:13:05muy importante y que tiene que ver con
1:13:06la terapia génica,
1:13:08ya algo habíamos mencionado, pues es la
1:13:10distinción entre la el manejo o la
1:13:13edición genética de células somáticas y
1:13:16la edición genética de la línea
1:13:18germinal, o sea, de las células eh
1:13:20sexuales, ¿no? Decíamos o bueno,
1:13:22relacionadas con eh que se pueden
1:13:24transmitir entre generaciones, ¿no?,
1:13:26células eh células sexuales y células
1:13:29embrionarias.
1:13:31Eh, decíamos que la edición de células
1:13:32somáticas implica la modificación de
1:13:35células no reproductivas,
1:13:37que esto pueden ser células
1:13:38hematopoyéticas, hepatocitos, células
1:13:40musculares.
1:13:42Eh, y los cambios, por ende, van a
1:13:43afectar únicamente al individuo al que
1:13:46se le está dando la terapia y no se va a
1:13:48transmitir a su descendencia.
1:13:51Eh, esto pues es la forma de terapia
1:13:54génica que pues está más ampliamente
1:13:57aceptada desde el punto de vista ético y
1:13:59regulatorio y es la base de la mayoría
1:14:01de las terapias avanzadas actualmente en
1:14:04desarrollo o que ya están aprobadas.
1:14:07Sin embargo, la edición genética de la
1:14:09línea germinal, pues todavía eh pues hay
1:14:12mucho debate eh al respecto. Eh por qué
1:14:15implica la modificación de la
1:14:18modificación genética de células
1:14:19reproductivas o embriones en etapas
1:14:21tempranas. Por lo tanto, los cambios
1:14:24genéticos pueden heredarse a
1:14:26generaciones futuras.
1:14:28Entonces, aquí surgen
1:14:31pues diferentes
1:14:32puntos a discutir, ¿no? Eh, por ejemplo,
1:14:35son la ventaja sería pues que podríamos
1:14:37eliminar enfermedades, erradicar por
1:14:39completo enfermedades genéticas
1:14:41hereditarias en toda una familia. Eh,
1:14:44sin embargo, pues esto aún así plantea
1:14:47preocupaciones éticas, sociales y a
1:14:49nivel regulatorio es muy controversial.
1:14:52Eh, por esta razón eh la modificación de
1:14:56la línea germinal humana está prohibida
1:14:59o restringida en la mayoría de los
1:15:01países y aquí también en la mayoría es
1:15:03donde pues surge justamente el problema.
1:15:06Eh, aquí e
1:15:09les comparto
1:15:11dos ligas eh de YouTube, o sea, para dos
1:15:15videos donde hablen justamente de todas
1:15:17estas estos aspectos eh bioéticos o el
1:15:20potencial riesgo que puede haber de la
1:15:23modificación genética de la línea eh de
1:15:25la línea germinal humana. El primer
1:15:28video eh pues es como una caricatura
1:15:30donde pues ponen un poquito en este
1:15:31contexto de todas las implicaciones de
1:15:33qué pasa si caen las manos equivocadas.
1:15:36donde eh si se cruza la línea del punto
1:15:38de la salud a una cuestión ya más eh
1:15:41como de bebés de diseño y la eugenesia,
1:15:44la importancia pues de que se regule eh
1:15:46adecuadamente, ¿no? Y el segundo video
1:15:49es una charla de una TED Talk que dio
1:15:53Jennifer Dodna, que pues fue justamente
1:15:54estas investigadoras
1:15:56que se ganaron el Premio Nobel por el
1:15:58descubrimiento de Crisper y que pues
1:16:00obviamente ha estado promoviendo eh el
1:16:03desarrollo de esta tecnología para
1:16:05evitar genéticamente células humanas,
1:16:07pero ella eh pues lo o sea ha hecho una
1:16:11labor bastante eh intensa en la
1:16:13comunidad científica eh para
1:16:16promover ver la investigación
1:16:20regulada, controlada y pues consciente y
1:16:22hasta punto establecer una una
1:16:24moratoria, o sea, limitar eh la
1:16:27experimentación eh con Crisper y otras
1:16:29herramientas de edición genética en en
1:16:33la línea germinal humana, ¿no? Eh, y
1:16:35pues con un enfoque eh más científico,
1:16:37¿no? O sea, lo que está haciendo es eh
1:16:40pues visibilizar más eh los riesgos,
1:16:43¿no?, para eh que se eh implementen
1:16:46reacciones en conjunto tanto de
1:16:48gobiernos como de la comunidad
1:16:50científica para regular adecuadamente eh
1:16:52la la investigación que se está haciendo
1:16:54ahorita, pero que pues como ya decía eh
1:16:57hace unos minutos, pues que ya ha habido
1:17:00casos controversiales, ¿no? Justamente
1:17:02en países donde esa regulación o donde
1:17:04no está no queda muy claro si la
1:17:07modificación de la línea germinal humana
1:17:09está permitida o no.
1:17:11eh o solamente se recomienda que no se
1:17:14haga, ¿no? Entonces,
1:17:16o sea, ¿cómo pueden hacer cómo pueden
1:17:18hacer la comunidad científica para
1:17:21trabajar con los gobiernos para pues
1:17:24para regular adecuadamente la la
1:17:26investigación y eventualmente pues sí, o
1:17:27sea, está eh tal vez en un futuro pues
1:17:30sí llegar a hacerlo y pues con un fin
1:17:32que pues sea benéfico para todos, ¿no?
1:17:35Pero ahorita en esta etapa pues todavía
1:17:38apenas estamos en ese punto de pues
1:17:40definir los pros y los contras, ¿no?
1:17:41Entonces esa moratoria yo considero que
1:17:43es importante. Entonces por ahí les
1:17:45comparto este este video eh para que los
1:17:48vean. Eh viene aquí la liga. Si no, al
1:17:51final de este video pues voy a incluir
1:17:53eh voy a incluir los videos de YouTube
1:17:55para que también los puedan ver.
1:17:59Eh, bueno, la terapia génica puede
1:18:01clasificarse según la forma en la que se
1:18:03introducen estas eh modificaciones o
1:18:06estos genes en las células del paciente.
1:18:10En este sentido, pues se distinguen eh
1:18:11dos enfoques importantes. Eh, uno sería
1:18:15la terapia génica eh exvivo y la otra la
1:18:18invivo.
1:18:20La administración invivo, pues como su
1:18:23nombre lo dice, pues implica la
1:18:24administración directa del material
1:18:26genético en el organismo del paciente, o
1:18:29sea, ya sea por una infusión, una
1:18:31inyección biovalística, incluso. Eh,
1:18:35generalmente pues esto se va a hacer
1:18:37mediante vectores virales o sistemas de
1:18:40entrega no virales, por ejemplo, con
1:18:41liposomas.
1:18:43En este enfoque invivo, eh el vector que
1:18:47va a contener eh el gen que se va a
1:18:50introducir eh pues se administra en el
1:18:53torrente sanguíneo o se administra
1:18:55directamente en el tejido objetivo, por
1:18:58ejemplo, podría ser directamente en un
1:18:59tumor, eh permitiendo que las células
1:19:02del organismo capten genético y
1:19:05expresen, por ende el gen terapéutico.
1:19:08La terapia génica in vivo tiene la
1:19:10ventaja pues de ser menos compleja desde
1:19:12el punto de vista logístico, ya que no
1:19:15requiere la extracción ni la
1:19:16manipulación de células fuera del
1:19:18organismo.
1:19:20Sin embargo, también plantea desafíos
1:19:22importantes relacionados, pues, con la
1:19:24especificidad del sistema de entrega, o
1:19:27sea, cómo hacemos que llegue ese vector
1:19:28a las células que queremos que llegue,
1:19:31eh la respuesta inmunológica con que
1:19:33pudiera existir encontrar los vectores y
1:19:35la dificultad para controlar la
1:19:37localización exacta de la modificación
1:19:40genética una vez que eh pues entrega la
1:19:43célula.
1:19:45Eh, un ejemplo de terapia génica en vivo
1:19:48es el tratamiento de ciertas
1:19:49enfermedades eh oculares hereditarias
1:19:52mediante vectores virales adenoasociados
1:19:55que transportan genios funcionales
1:19:57directamente en células de la retina,
1:20:00restaurando parcialmente eh la función
1:20:03visual en pacientes con degeneración
1:20:04retiniana causada por mutaciones
1:20:06específicas, por mencionar uno. Ahorita
1:20:08vamos a ver más ejemplos.
1:20:10Eh, luego con la terapia génica exvivo,
1:20:13en este caso las células del paciente se
1:20:15extraen del organismo y se modifican
1:20:18genéticamente en condiciones controladas
1:20:20en el laboratorio.
1:20:23Eh, posteriormente las células eh
1:20:25modificadas se expanden y se se vuelven
1:20:28a reinfundir en el paciente.
1:20:31Aquí pues la ventaja es que pues se
1:20:33puede controlar con mayor precisión el
1:20:34proceso de modificación genética porque
1:20:37las células pueden analizarse antes, o
1:20:40sea, una vez que han sido modificadas
1:20:41genéticamente para que tengan la
1:20:43modificación correcta y antes de su
1:20:46administración.
1:20:48Eh, en segundo lugar, eh, tiene la
1:20:50ventaja que reduce el riesgo de efectos
1:20:52adversos sistémicos asociados con la
1:20:54administración directa de, por ejemplo,
1:20:56de vectores genéticos en el organismo
1:20:58como vectores virales.
1:21:01Eh, esta terapia, la terapia higiénica
1:21:04exvivo se utiliza mucho en el
1:21:06tratamiento o en la modificación de
1:21:07células hematopoyéticas o células del
1:21:09sistema inmune, ya que pues son células
1:21:12eh pues relativamente fáciles de
1:21:13obtener, ¿no? Tendrían que hacerse,
1:21:15imagínense, modificar genéticamente eh
1:21:18células del hígado del riñón, pues ahí
1:21:21tiene que hacer una biopsia pues
1:21:22muchísimo más invasiva, ¿no? Por eso
1:21:24pues utiliza más eh células sanguíneas,
1:21:27¿no? Eh, un ejemplo eh de terapia génica
1:21:30pues es la terapia de células carte que
1:21:32ya que ya hemos eh que ya hemos
1:21:34mencionado.
1:21:39Y bueno, con los sistemas eh de entrega
1:21:41de la terapia génica, ya sea eh invivo,
1:21:43exvivo, obviamente justamente este punto
1:21:45es uno de los principales desafíos
1:21:47tecnológicos para el desarrollo de
1:21:49terapias génicas eh seguras y efectivas.
1:21:53eh para que una terapia higiénica
1:21:54funcione adecuadamente, algo muy similar
1:21:57a lo que ocurre con pues cualquier otro
1:21:58medicamento, eh pues debe en este caso
1:22:01el material genético debe atravesar
1:22:03múltiples barreras biológicas, decíamos
1:22:05incluyendo las membranas celulares, eh
1:22:08librar mecanismos de degradación
1:22:10intracelular y en algunos casos pues
1:22:12también llegar a la eh a la membrana
1:22:14nuclear, ¿no? Y si estamos hablando de
1:22:16eh pues de genes completos, pues la
1:22:18secuencia es mucho más grande.
1:22:20deseamos que esto puede ser más
1:22:21inmunogénico y pues la capacidad de
1:22:23internalización pues va a ser menor a
1:22:25que si estuviéramos hablando de un
1:22:26cachito pequeño de un oligoncleótido,
1:22:28¿no?
1:22:29Eh, entonces pues aquí en esta
1:22:31diapositiva se muestran pues las
1:22:33estrategias eh de entrega más utilizadas
1:22:37pues para podemos decir para la
1:22:39modificación eh genética de células eh
1:22:42de células humanas. Eh, la primera pues
1:22:45es eh a través de vectores virales, que
1:22:48esto pues ya habíamos, me parece visto
1:22:50una tabla muy similar, si no es que esta
1:22:51misma eh en el video pasado de eh
1:22:55medicamentos basados en ácidos
1:22:56nucleicos. Eh, y la segunda en la
1:23:00segunda tabla son otras eh otros métodos
1:23:02que no están basados por vectores
1:23:04virales, ¿no?, que puede ser la
1:23:05modificación genética, pues por
1:23:06bialística, microinyección,
1:23:08eh sonoporación o eh con métodos de eh
1:23:13pues químicos de encapsulación de
1:23:15material genético como pues eh
1:23:17nanopartículas lipídicas o liposomas.
1:23:20Entonces, pues todas estas estas
1:23:21estrategias pues se pueden utilizar
1:23:23cualquiera. Eh, aquí pues la el sistema,
1:23:26la elección, perdón, de un sistema u
1:23:29otro, de un método u otro de entrega de
1:23:31genes, o sea, pues va a depender de
1:23:34múltiples factores. Entre ellos, pues
1:23:36está el tipo de célula que se desea
1:23:38modificar, qué tan accesible sea, si va
1:23:40a ser una y que pues también de ahí
1:23:42deriva pues si la administración va a
1:23:43ser invivo o exvivo.
1:23:46la duración requerida de la expresión
1:23:50génica. No es lo mismo si queremos una
1:23:52expresión transitoria
1:23:54que ahí para eso, por ejemplo, puedan
1:23:55utilizarse liposomas o vectores virales
1:24:00basados en adenovirus o virus
1:24:02adenoasociados, que pues la expresión eh
1:24:04o la integración del material genético
1:24:05es a nivel episomal,
1:24:08o si queremos eh tratamientos a largo
1:24:10plazo donde pues lo ideal sería que esa
1:24:12modificación genética se integre en el
1:24:14genoma de la célula. Entonces, para
1:24:15esto, por ejemplo, podrían utilizarse eh
1:24:19vectores virales como lentivirus o
1:24:22retrovirus.
1:24:23Eh, la otra pues es el tamaño del gen
1:24:25terapéutico, ¿no? Pues tenemos esta
1:24:26limitante física y aquí como viene en la
1:24:28tabla pues hay partículas virales pues
1:24:31que tienen un tamaño definido, tienen un
1:24:33tope igual, pues también para los
1:24:35liposomas eh pues pudiera ser más
1:24:37complejo
1:24:39eh pues definir tamaños más grandes,
1:24:41¿no?
1:24:43Eh, y bueno, también las condiciones las
1:24:46condiciones de seguridad, ¿no? O sea,
1:24:48decíamos que en los vectores virales hay
1:24:50algunos que son más inmunogénicos que
1:24:51que otros.
1:24:54Eh eh de manera particular en
1:24:57aplicaciones exvivo, es decir, en el
1:24:59laboratorio, la eh la terapia o las
1:25:03terapias celulares donde se modifican
1:25:05genéticamente eh las células humanas,
1:25:08que sería pues un tipo de combinación
1:25:09entre terapia génica y terapia celular.
1:25:11En este tipo de abordajes suele
1:25:13preferirse el uso de eh vectores eh
1:25:16lentivirales
1:25:18dado que pueden integrar el gen
1:25:20terapéutico de manera estable en el
1:25:21genoma.
1:25:23Eh, entonces, pues estaremos hablando de
1:25:25tratamientos eh a largo plazo. En
1:25:27terapias invivo que van a ir eh
1:25:30dirigidas a tejidos específicos, eh los
1:25:32vectores asociados a Denovirus se han
1:25:35convertido en plataformas más utilizadas
1:25:37debido, decíamos, a su perfil favorable
1:25:39de seguridad, o sea, son menos
1:25:41inmunogénicas que los adenovirus y pues
1:25:44tienen la tienen una eh eficiencia de
1:25:46entrega eh bastante buena.
1:25:49Eh, y bueno, pues también tenemos el el
1:25:52punto eh de que la producción de
1:25:54vectores o partículas virales para
1:25:56terapia génica eh pues también tienen
1:25:59pues desafíos eh desafíos eh
1:26:02importantes, principalmente técnicos,
1:26:04¿no? Ahorita vamos a platicar de eso.
1:26:06Los vectores virales deben de producirse
1:26:08en sistemas especializados como células
1:26:11empacadoras que van a estar diseñadas
1:26:13para producir partículas virales
1:26:16funcionales sin capacidad replicativa.
1:26:19Esto pues si podríamos hablarlo un
1:26:21poquito más como un bioproceso,
1:26:23algo más similar a a a un medicamento,
1:26:27porque pues requiere un control preciso
1:26:30de variables como la expresión de
1:26:31proteínas virales, el ensamblaje de las
1:26:33partículas virales y la purificación de
1:26:35los vectores para eliminar contaminantes
1:26:38eh y proteínas virales eh no deseadas.
1:26:42E también pues tenemos el reto pues de
1:26:44justamente de garantizar la calidad y
1:26:47seguridad de de estos vetores. Entonces
1:26:49pues aquí técnicamente pues sí se
1:26:51requieren eh controles de seguridad y
1:26:53analíticos pues mucho más rigurosos para
1:26:56evaluar parámetros como la concentración
1:26:58de partículas virales, la integridad del
1:27:00gen terapéutico, la ausencia de virus
1:27:03replicativos y la potencia biológica del
1:27:05producto final.
1:27:07Eh, y entonces pues con respecto a los
1:27:09vectores virales, estos pues aprovechan
1:27:11la capacidad natural de los virus para
1:27:13introducir su material genético en las
1:27:15células hospederas.
1:27:18Eh, esto pues es un sistema de entrega
1:27:21natural
1:27:23más eficiente utilizado en la terapia
1:27:25génica clínica, que si lo comparamos con
1:27:27métodos eh físicos o químicos de entrega
1:27:30de genes, porque pues los virus han
1:27:32evolucionado para transferir su material
1:27:34genético al interior de las células con
1:27:36alta eficiencia, o sea, es su objetivo.
1:27:38El objetivo de las partículas virales es
1:27:40eso. Por lo por esto los investigadores
1:27:43han aprovechado esta propiedad pues para
1:27:44diseñar vectores virales, obviamente
1:27:46modificados para que no generen
1:27:48enfermedad y que no sean replicativos,
1:27:50pero que puedan transportar genes
1:27:52terapéuticos sin causar enfermedad.
1:27:55Eh, para esto, pues eliminan genes
1:27:56virales responsables de la replicación y
1:27:58la patogenicidad y se reemplazan por la
1:28:00secuencia genética terapéutica que se
1:28:02desea introducir en las células.
1:28:06Eh, deseamos pues que una de las
1:28:07limitantes de los vectores virales pues
1:28:09es la capacidad de la carga genética,
1:28:12¿no? Aquí, por ejemplo, dice que los
1:28:15vectores adenovirales solo pueden eh
1:28:17transportar eh genes de 4.7 eh kilbases,
1:28:22lo que restringe el tamaño de los genes
1:28:24que pueden ser transferidos.
1:28:26También decíamos que existe el riesgo
1:28:28potencial de respuestas eh inmunológicas
1:28:31contra proteínas virales, lo que puede
1:28:33reducir la eficacia del tratamiento o
1:28:35provocar efectos adversos.
1:28:37Con respecto a la segunda tabla y de
1:28:39nuevo, los sistemas de entrega no
1:28:40virales, eh pues estos utilizan métodos
1:28:42físicos o químicos para modificar y
1:28:45transportar ácidos nucleicos hasta las
1:28:46células.
1:28:48Eh, estos pues suelen representar, tener
1:28:51eh una menor eficiencia de transfección
1:28:54en comparación con los vectores virales,
1:28:57pero suelen ser eh más seguros, menos
1:29:00inmunogénicos y con mayor eh capacidad
1:29:03de carga genética. Aquí, pues de nuevo,
1:29:05la elección de un método de entrega u
1:29:07otro, pues depende de la célula que
1:29:10queramos modificar eh y el tamaño el
1:29:13tamaño del gel.
1:29:17Hablando un poquito más de los vectores
1:29:19eh de los vectores virales, eh podemos
1:29:21hablar de los eh retrovirus y lentivirus
1:29:26eh adenovirus y los virus
1:29:28adenoasociados, eh que estos son los que
1:29:31más eh se utilizan para la entrega para
1:29:33la entrega de genes. Particularmente los
1:29:35retrovirus y lentivirus tienen la
1:29:38capacidad de integrar su material
1:29:40genético al genoma de la célula
1:29:43hospedadora mediante la acción de
1:29:45enzimas denominadas integracias. Esta
1:29:50estas enzimas y la integración al genoma
1:29:52permiten que el gen terapéutico se
1:29:54mantenga eh estable en el genoma de la
1:29:56célula y se transmita a las células
1:29:59hijas durante la división celular. Eh,
1:30:02es por esto que estos vectores se
1:30:03utilizan eh con frecuencia en terapias
1:30:06génicas exvivo que involucran células
1:30:08hematopoyet hematopoyéticas o células
1:30:11del sistema inmunológico.
1:30:13Los lentivirus, que también pertenecen a
1:30:15la familia de los retrovirus, además de
1:30:18que pues integran su material genético
1:30:20al genoma de la célula hospedera, tienen
1:30:23la ventaja de que pueden infectar
1:30:25células que no necesariamente se
1:30:27encuentran en división activa, eh lo
1:30:29cual eh amplía la aplicación, el eh pues
1:30:33sí, la aplicabilidad de las eh de este
1:30:35tipo de eh de vectores.
1:30:38Obviamente al poder integrar
1:30:41la información genética a lo largo de
1:30:43las divisiones celulares, pues el
1:30:44enfoque o la aplicación de este tipo de
1:30:47de vectores pues está más enfocado, por
1:30:50ejemplo, es el que estaría más enfocado
1:30:52para el tratamiento, por ejemplo, de
1:30:54enfermedades genéticas, donde se entrega
1:30:56el gen correcto, donde queremos que la
1:30:59pues que la expresión sea eh pues a lo
1:31:01largo del tiempo. Por otro lado, los
1:31:04adenovirus son virus de ADN de doble
1:31:07cadena que pueden infectar una amplia
1:31:09variedad de células humanas, por lo cual
1:31:10se utilizan mucho más, ¿no? A diferencia
1:31:13de los retrovirus y lentivirus, los
1:31:16adenovirus generalmente no se integran
1:31:18al genoma de la célula hospedera, sino
1:31:20que más bien permanecen
1:31:23el material genético de una forma como
1:31:25un elemento episomal,
1:31:28lo cual permite un, o sea, aquí la
1:31:30aplicación de estos virus es para eh
1:31:33expresiones transitorias. Esto puede ser
1:31:36útil en aplicaciones terapéuticas donde
1:31:38no se requiere una modificación
1:31:39permanente del genoma. Ah, por ejemplo,
1:31:42las vacunas eh del COVID que salieron
1:31:44basadas en vectores virales como eh las
1:31:48vacunas eh Sputnic, Astraceneca,
1:31:51Cancino, eh pues justamente utilizaban
1:31:54eh vectores adenovirales para expresar
1:31:56de manera transitoria la proteína spike
1:31:59y que se podían generar anticuerpos,
1:32:00pero esta expresión pues pues duraba
1:32:02cierto tiempo.
1:32:04Aquí la desventaja que tienen los
1:32:05adenovirus es que pueden inducir
1:32:08respuestas inmunológicas relativamente
1:32:09fuertes, por lo que pues su uso se ha
1:32:12limitado en algunas aplicaciones
1:32:14clínicas y esto también pues explica por
1:32:16qué a muchas personas, ahorita hablando
1:32:18particularmente de las vacunas contra el
1:32:20COVID eh pues les pegaba muy fuerte,
1:32:23¿no? parece que era con Cancino y
1:32:26Astrazeneca cuando se reportaban eh una
1:32:29una serie de efectos adversos, o sea, de
1:32:32malestar muchísimo más intenso. Y eso
1:32:34está dado justamente eh y creo que ya lo
1:32:36había mencionado, pues porque eh pues
1:32:38los adenovirus están eh pues son una
1:32:41gran familia de virus que incluyen
1:32:43muchas muchos virus involucrados en
1:32:45enfermedades respiratorias, enfermedades
1:32:47a las que pues muchas pues la mayoría de
1:32:49la población ya se ha expuesto.
1:32:51Entonces, existe una inmunidad
1:32:53preexistente al vector. Entonces, pues
1:32:56eh esa inmunogenicidad pues es la que
1:32:58induce esos cuadros asociados con
1:33:00efectos adversos.
1:33:02Eh, y bueno, por otro lado, los virus
1:33:04adenoasociados eh son atractivos para la
1:33:07terapia génica debido a su baja
1:33:09inmunogenicidad si lo comparamos con los
1:33:11adenovirus y a la capacidad que tiene
1:33:13para infectar diversos tipos celulares.
1:33:16Estos también, igual que los adenovirus,
1:33:18generalmente eh permanecen de forma eh
1:33:21episomal, lo que pues reduce el riesgo
1:33:23de eh mutagénesis por inserción. Esto
1:33:25también es un una desventaja del uso de
1:33:28los retrovirus y los antivirus que si
1:33:30bien integran el material genético al
1:33:32genoma, eh pues eso es un proceso eh
1:33:35pues hasta cierto punto azaroso, ¿no?
1:33:37Entonces puede haber eh o sea, se tiene
1:33:39que evaluar muy bien eh el fenotipo de
1:33:41las células una vez que se integra
1:33:43material genético y es por esto que se
1:33:45utilizan más los retrovirus y lentivirus
1:33:47en las aplicaciones sin vitro. Eh, esto
1:33:51no sucede con los virus adenoasociados.
1:33:54Eh, además existen diferentes tipus
1:33:56tipos, perdón, cero tipos de eh virus
1:34:00adenoasociados que presentan tropismos o
1:34:03una preferencia específica por distintos
1:34:05tejidos, eh, lo que permite dirigir esta
1:34:08terapia hacia órganos como el hígado, el
1:34:10músculo o la retina. Entonces, de ahí
1:34:13vamos a ver eh ahorita vamos a ver unos
1:34:14ejemplos que eh pues muchas herramientas
1:34:17de terapia génica basadas con vectores
1:34:19virales eh pues utilizan los vectores
1:34:22los virus adenoasociados para entregar
1:34:24genes terapéuticos.
1:34:29Uno de los sistemas de entrega de
1:34:31material genético no virales que más se
1:34:33utilizan eh pues son los liposomas o las
1:34:35nanopartículas lipídicas. Estas son
1:34:38vesículas formadas por bicapas de
1:34:40fosfolípidos que pueden encapsular eh
1:34:42moléculas de ADN o ARN en su interior.
1:34:46Eh, estas estructuras pues tienen la
1:34:48capacidad de fusionarse con la membrana
1:34:49celular o ser internalizadas mediante
1:34:52endocitosis, permitiendo la liberación
1:34:54del material genético en el citoplasma
1:34:57de la célula de una forma pues
1:34:58relativamente eh efectiva.
1:35:01Ya la composición, ya también habíamos
1:35:02platicado un poquito de esto en la en el
1:35:06tema de medicamentos basados en ácidos
1:35:09nucleicos. Eh, acuérdense que pues
1:35:11estaban constituidos eh principalmente
1:35:13por eh fosfolípidos, este, pues
1:35:15moléculas eh anfipáticas que tienen eh
1:35:18porciones polares y no polares, eh
1:35:21especialmente lípidos eh lípidos también
1:35:24eh cateónicos, también colesterol, lo
1:35:26cual facilita eh pues la integración a
1:35:28la membrana a la membrana celular. Y
1:35:31pues dependiendo de eh del diseño, aquí
1:35:33por ejemplo en la figura se muestra que
1:35:34también se pueden eh incorporar eh
1:35:37lípidos peguilados y pues dependiendo de
1:35:40lo que queremos eh de la naturaleza
1:35:42lipofílica o hidrofílica de lo que
1:35:44queramos encapsular, podemos diseñar los
1:35:46lisosomas eh de manera que pues la
1:35:49vesícula eh por ejemplo eh el material
1:35:52de entrega eh pudiera estar embebido
1:35:55dentro de la porción lipofílica eh en la
1:35:57superficie e de los fosfolípidos.
1:36:01o bien como el material genético dentro
1:36:03eh dentro de la vesícula.
1:36:09Y bueno, ya también habíamos mencionado
1:36:10que particularmente para la producción
1:36:12de los vectores virales, pues es
1:36:14importante eh pues que se utilice una
1:36:17plataforma eh de producción muy
1:36:19particular. Esto pues porque las
1:36:21partículas virales tienen una eh
1:36:23arquitectura con múltiples eh
1:36:25componentes tanto de propoínas, incluso
1:36:28pues coberturas eh coberturas de lípidos
1:36:31eh y componentes genéticos eh pues que
1:36:34deben de estar necesarios pues para
1:36:35asegurar eh esta capacidad eh infectiva
1:36:39o infectiva entre comillas, en este caso
1:36:41pues a que tengan esa capacidad de ser
1:36:43eficientes para la entrega eh de
1:36:45material genético.
1:36:50También es importante mencionar que
1:36:52independientemente de la partícula viral
1:36:54que se vaya a generar, pues para
1:36:57asegurar la seguridad, valga la
1:36:59redundancia, para garantizar la
1:37:01seguridad de de estas partículas, pues
1:37:04se deben de deletar
1:37:06eh genes relacionados con la virulencia
1:37:10eh
1:37:12y con la capacidad con la capacidad de
1:37:15replicación. Entonces, eh para diseñar
1:37:18estas partículas virales que pues sean
1:37:20útiles para eh para utilizarse como
1:37:22vectores en la terapia génica,
1:37:24generalmente se trabaja con tres
1:37:26elementos eh principales, ¿sí? Y que
1:37:30tiene que ver con el uso de células eh
1:37:32empaquetadoras o células empacadoras.
1:37:35Eh, el primero, pues necesitamos un
1:37:36vector de transferencia, eh, el que en
1:37:39una célula, o sea, vamos a integrarlo en
1:37:40una célula que va a contener el gen
1:37:42terapéutico junto con las secuencias
1:37:45necesarias para su empaquetamiento eh
1:37:48dentro de las partículas virales. O sea,
1:37:50nosotros tenemos que modificar genética
1:37:52genéticamente una célula, pues para que
1:37:56eh produzca o bueno, que contenga el
1:37:58cassette eh de nuestra construcción que
1:38:01contiene el gen de interés y que va a
1:38:03estar flanqueando flanqueado, perdón, eh
1:38:05por regiones eh similares para que se
1:38:08integre la partícula viral.
1:38:10Eh, el segundo componente del sistema eh
1:38:13son los eh plásmidos de empaquetamiento
1:38:16que codifican a las proteínas
1:38:17estructurales del virus, como por
1:38:19ejemplo eh proteínas de la cápside o
1:38:21proteínas relacionadas con el
1:38:23ensamblaje. De manera eh que en esa
1:38:26misma célula pues se van a producir
1:38:28partículas huecas.
1:38:30El tercer componente incluye los genes
1:38:33que codifican a las proteínas de la
1:38:35envoltura. En el caso de que eh el virus
1:38:37esté esté envuelto, acuérdense que no
1:38:39todos los virus, o sea, está una cápside
1:38:41eh proteica y algunos de estos algunos
1:38:43virus pues tienen una envoltura
1:38:45lipídica. Eh, entonces en el caso de que
1:38:48así sea, pues deben de tener los genes
1:38:49que codifican para las proteínas eh de
1:38:52la envoltura y que para que se asocien a
1:38:53la a una capa lipídica. Eh, esta estos
1:38:58eh estas envolturas suelen ser
1:38:59importantes para determinar el tropismo
1:39:02eh del vector viral, o sea, para definir
1:39:04a qué células es capaz de infectar eh
1:39:09durante eh este el proceso de
1:39:12producción, o sea, si nosotros mezclamos
1:39:14esos eh esos tres componentes en una
1:39:18sola línea celular, eh obviamente
1:39:21mediante transfección, eh pues las
1:39:24dentro de la célula, las proteínas
1:39:25virales se van a expresar y se van a
1:39:27autoensamblar para formar partículas
1:39:29virales que van a encapsular al gen
1:39:33terapéutico que ya va a estar contenido
1:39:35en el vector de transferencia. eh las
1:39:37partículas virales eh resultantes se van
1:39:40a liberar al medio de cultivo y
1:39:42posteriormente se recolectan y y se
1:39:44purifican para su uso terapéutico. Aquí
1:39:48pues una línea celular que se utiliza
1:39:49mucho para la producción o el cultivo de
1:39:53partículas virales, pues son las células
1:39:55las células ver. E aquí también después
1:40:00de, o sea, parte del proceso o de la
1:40:02caracterización de estas partículas
1:40:04virales, pues se tiene que analizar pues
1:40:06la estabilidad eh de la partícula, que
1:40:08esté correctamente ensamblada y que de
1:40:10verdad contenga eh el gen de interés.
1:40:16Y bueno, el fundamento molecular de la
1:40:18edición del genoma, aquí no no vale la
1:40:21pena diferencia que ya no estamos
1:40:23hablando de eh edición, perdón,
1:40:25inserción de genes, sino edición de
1:40:27genoma. Esta se basa en la generación de
1:40:30rupturas de doble cadena del ADN en
1:40:32posiciones específicas del genoma. Estas
1:40:35rupturas van a activar mecanismos
1:40:37naturales de reparación del ADN
1:40:40presentes en las células. De aquí eh
1:40:42pues existen principalmente dos vías
1:40:45celulares responsables de reparar estas
1:40:47eh estas rupturas. La primera es la
1:40:51unión de extremos no homólogos o como
1:40:53viene aquí el NHJ de non homologous
1:40:57enjoining. Este es un mecanismo rápido
1:41:00pero propenso a errores que puede eh
1:41:02introducir pequeñas inserciones o de
1:41:04lesiones en el sitio de ruptura.
1:41:07Eh, estas modificaciones suelen provocar
1:41:09la interrupción del marco de lectura del
1:41:11gen, lo que conduce a una inactivación
1:41:14eh una activación de este gen, ¿no? Por
1:41:16eso esta técnica se utiliza
1:41:18frecuentemente para generar eh para esta
1:41:21estrategia de terapia génica de
1:41:22knockout, de apagar genes.
1:41:25Eh, la segunda vía es la reparación
1:41:27dirigida por homología o HDR, que es la
1:41:30que viene del lado derecho, que es
1:41:32homology directed repair. es un
1:41:34mecanismo más preciso que utiliza una
1:41:36secuencia de ADN homóloga como molde
1:41:39para reparar esa ruptura. Entonces, en
1:41:41este caso, si se introduce un fragmento
1:41:43de ADN con la secuencia correcta durante
1:41:45este proceso, es posible reemplazar o
1:41:48corregir una secuencia genética
1:41:50específica.
1:41:52Eh, y obviamente pues esta este
1:41:54mecanismo es la base de las estrategi
1:41:56estrategias de corrección genética en la
1:41:58terapia génica. Cuando hablamos de ese
1:42:00último enfoque, ¿no?, de de edición,
1:42:03eh para inducir rupturas de doble cadena
1:42:05en posiciones específicas del genoma, se
1:42:07han desarrollado diversas nucleas eh
1:42:09programables que van a ser enzimas
1:42:11capaces de reconocer secuencias
1:42:13específicas de ADN eh y cortar la doble
1:42:16hélice en ese en ese sitio en
1:42:18específico.
1:42:22Basados en estos fundamentos, pues se
1:42:24han definido tres estrategias o
1:42:28herramientas importantes de información,
1:42:31perdón, de edición genética para
1:42:33modificar el genoma de manera dirigida.
1:42:37Eh, la primera son las nucleas de dedos
1:42:40de zinc. Eh, estas nucleas se basan en
1:42:43proteínas conocidas como dominios de
1:42:45dedos de zinc, que son estructuras
1:42:47proteicas que pueden reconocer
1:42:49secuencias específicas de tres pares de
1:42:51bases del ADN.
1:42:53Eh, estas eh estas nucleácias eh
1:42:56combinan múltiples dominios de dedos de
1:42:58zinc en una sola proteína.
1:43:01Eh, de manera que es posible eh diseñar
1:43:03proteínas capaces de
1:43:05perdón, de reconocer eh secuencias más
1:43:07largas y específicas del genoma, pues si
1:43:09se hacen a diseño. Estas nucleas de
1:43:12dedos de zinc, eh en estas nucleas los
1:43:15dominios de reconocimiento de ADN se
1:43:18fusionan con el dominio catalítico de eh
1:43:22de una de una nucleasa foc eh que es una
1:43:26enzima que corta el ADN cuando forma un
1:43:28dimmer.
1:43:30Para que ocurra el corte se requieren eh
1:43:32dos proteínas de nucleaes de dedos de
1:43:35zinc que se unan a secuencias adyacentes
1:43:38en el ADN, permitiendo que los dominios
1:43:41focals se aproximen y generen la ruptura
1:43:43de la doble cadena.
1:43:46Eh, esta diverización es es
1:43:48indispensable, ya que aumenta la
1:43:51especificidad de este sistema de
1:43:53nucleases.
1:43:55Esas nucleases de dedos de zinc eh
1:43:57demostraron que era posible eh modificar
1:43:59el genoma humano de manera dirigida y ya
1:44:01han sido utilizadas en diversos ensayos
1:44:03clínicos en etapa temprana.
1:44:06Sin embargo, pues tenemos la desventaja
1:44:08que el diseño de las proteínas con
1:44:09dominios de dedos de zinc que sean
1:44:11capaces de reconocer nuevas secuencias y
1:44:14pues que sean específicas a lo que
1:44:15nosotros queremos es técnicamente
1:44:17complejo y requiere eh pues una
1:44:19optimización eh pues importante del
1:44:21sistema. Por lo tanto, pues se ha
1:44:23limitado su uso en comparación eh con
1:44:25otras herramientas más recientes.
1:44:29Otra eh otra plataforma o otra
1:44:31tecnología eh son las nucleas efectoras.
1:44:36tipo activador de transcripción o por
1:44:38sus siglas en inglés tal. Eh, esta
1:44:41tecnología está inspirada en proteínas
1:44:43efectoras producidas por bacterias del
1:44:46género, santomonas, antonas,
1:44:49eh, que y estas proteínas poseen
1:44:51dominios repetitivos que van a ser
1:44:53capaces de reconocer nucleótidos
1:44:55específicos en el ADN mediante eh pues
1:44:59un código relativamente eh simple que ya
1:45:01se conoce entre aminoácidos y bases
1:45:03nitrogenadas. Entonces, pues también se
1:45:04pueden eh editar eh a gusto, digamos,
1:45:08¿no? Eh, aquí pues cada repetición en
1:45:11una proteína tal, es decir, eh deseamos
1:45:15eh de activadoras de eh de tipo eh de
1:45:19factor de transcripción.
1:45:22Eh,
1:45:25cada proteína tal reconoce un nucleótido
1:45:28específico mediante un par de
1:45:30aminoácidos eh denominado RBD de repeat
1:45:34variable residue. Y bueno, al ensamblar
1:45:38múltiples repeticiones en serie es
1:45:40posible construir proteínas capaces de
1:45:42reconocer secuencias largas y altamente
1:45:44específicas de ADN.
1:45:47Al igual que las nucleaes de dedos de
1:45:48zinc, estos dominios de reconocimiento
1:45:50se fusionan con un dominio de nucleasa
1:45:53focalle para eh generar la ruptura de la
1:45:56doble cadena eh y hacer la edición, ¿no?
1:46:00Eh, aquí pues estas nucleas talen
1:46:03ofrecen ventajas sobre las nucleas de
1:46:05dedos de zinc. Eh, particularmente eh su
1:46:08diseño eh pues es más sencillo, puede
1:46:11hacerse más modular y de forma más
1:46:13predecible, lo que pues facilita en en
1:46:16mejor medida la generación de nucleaesas
1:46:19dirigidas contra pues nuevas secuencias
1:46:21genómicas, o sea, hacerlo a diseño. Eh,
1:46:24además suelen ser más específicas e y
1:46:26tienen menor probabilidad de cortes
1:46:28fuera de off target, ¿no? O sea, de
1:46:30cortes no deseados.
1:46:32Eh, sin embargo, pues las proteínas
1:46:34proteínas Talen tienen la desventaja de
1:46:36que pueden ser relativamente grandes, lo
1:46:39que va a dificultar su entrega mediante
1:46:40ciertos vectores virales utilizados en
1:46:42terapia génica, o sea, decir, que podía
1:46:44estar más limitado a una terapia
1:46:47eh génica expivo.
1:46:51Y bueno, luego por último como pues la
1:46:54herramienta de edición genética más
1:46:56famosa en los últimos años, pues tenemos
1:46:58Crispercas, que Crisper, acuérdense,
1:47:03se refiere al acrónimo de Cluster
1:47:05Regularly Interspace Short Palindromic
1:47:08Repeats o en español pues tal vez
1:47:11podíamos traducirlo como repeticiones
1:47:12palindrómicas cortas, agrupadas y
1:47:15regularmente interesespaciadas.
1:47:16Entonces, pues para los cuates crisper,
1:47:18¿no? Eh, este sistema se basa en un
1:47:21mecanismo de defensa natural presente eh
1:47:24en bacterias y en Arqueas, que de nuevo
1:47:26fue identificado eh por eh la
1:47:30investigadora eh Jennifer Dotna y
1:47:32Emanuel Carpentier. Y este pues es un
1:47:35mecanismo de defensa eh natural que
1:47:38utiliza secuencias eh crisper y
1:47:40proteínas CAS para reconocer y destruir
1:47:43material genético de virus invasores.
1:47:46Eh, en el sistema Crisper Cast 9 en
1:47:49particular, la especificidad de
1:47:50reconocimiento del ADN eh pues depende
1:47:54eh de una molécula de ARN guía que va a
1:47:58dirigir eh la nucleasa CAS 9 hacia la
1:48:01secuencia complementaria del genoma.
1:48:04Este ARN guía contiene una región de
1:48:07aproximadamente 20 nucleótidos que se
1:48:09aparea con la secuencia objetivo en el
1:48:11ADN. Entonces, cuando la proteína CAS9
1:48:14se une al complejo ADN guía y ARN guía y
1:48:18ADN, va a inducir una ruptura de doble
1:48:21cadena en el sitio específico,
1:48:24haciendo pues esta esta corrección o
1:48:26edición genética.
1:48:28Eh,
1:48:30esta este sistema eh Crispercast
1:48:32obviamente pues ya se ha podido ya se ha
1:48:35estudiado lo suficiente pues para
1:48:36poderlo eh modificar y que no se quede
1:48:38limitado eh nada más como un mecanismo
1:48:41de defensa eh de bacterias. Ya también
1:48:42se ha implementado y creo que también
1:48:44identificado en en eucariotas.
1:48:48Eh, y bueno, a diferencia de las otras
1:48:50nucleases que ahorita hemos hablado, eh,
1:48:52pues una ventaja de Crisper es su
1:48:54facilidad de diseño. Para poder
1:48:58modificar el objetivo genómico,
1:49:00solamente es necesario cambiar la
1:49:02secuencia de la RN guía, no es necesario
1:49:04cambiar toda la proteína como es lo que
1:49:06pasa con las otras nucleas, lo que
1:49:08significa, simplifica, perdón,
1:49:10enormemente el desarrollo pues estas
1:49:12aplicaciones, ¿no?
1:49:15Además, el sistema puede programarse
1:49:18para actuar simultáneamente en múltiples
1:49:20sitios del genoma, lo que permite
1:49:22realizar ediciones genéticas complejas,
1:49:25¿no?
1:49:27Y bueno, a partir del sistema Crisper se
1:49:29han desarrollado diversas variantes eh
1:49:31con propiedades especializadas. por
1:49:33ejemplo, eh pues se han generado
1:49:35nuclearas CAS 9 con mayor especificidad
1:49:38para reducir el riesgo de cortes of
1:49:40target o fuera del objetivo, ¿no? Ah,
1:49:43también se han desarrollado versiones
1:49:44modificadas capaces de realizar la
1:49:46edición de bases que permiten cambiar
1:49:48nucleótidos individuales sin generar
1:49:50rupturas de doble cadena. Esto pues
1:49:52también es bastante eh bastante
1:49:55benéfico.
1:49:56Otra innovación importante es la edición
1:49:59eh primaria o el Prime Editing, que es
1:50:02una tecnología donde se combina CAS, las
1:50:05enzimas CAS 9 con una transcriptiones
1:50:09genéticas eh pues más complejas y de
1:50:11forma más precisa.
1:50:13Eh, y bueno, a pesar de las ventajas,
1:50:17enormes ventajas que tiene Crisis, pues
1:50:18obviamente también pues va a haber eh
1:50:20desventajas o desafíos y de manera
1:50:22general eh con todas estas herramientas
1:50:25de visión genética. Eh, uno de los
1:50:27principales riesgos es la posibilidad,
1:50:29deseamos, de los eh efectos of target,
1:50:32¿no? Que haya una edición fuera del
1:50:33objetivo en sitios no deseados, en donde
1:50:36una nucleasa corte el ADN, es en sitios
1:50:38donde no debería, que obtienen cierta
1:50:41similitud con la secuencia objetivo.
1:50:43Estas modificaciones no obviamente no
1:50:46intencionadas,
1:50:48van a tener consecuencias, pueden tener,
1:50:50perdón, consecuencias potencialmente
1:50:51perjudiciales si afectan genes
1:50:54esenciales o regiones reguladoras
1:50:56importantes. Entonces, también de aquí
1:50:58pues uno de los riesgos de utilizar esas
1:50:59herramientas de edición para tal vez una
1:51:02terapia génica eh invivo, tal vez lo
1:51:04mejor sería hacerlo en un tratamiento
1:51:06exvivo para asegurar justamente eh pues
1:51:09que no haya consecuencias importantes,
1:51:12¿no?, con esta edición genética.
1:51:15Eh, otro desafío es la eficiencia de la
1:51:18reparación dirigida por homología en
1:51:19células humanas, que esta suele ser
1:51:22menor que la eficiencia de reparación eh
1:51:24por la unión de extremos no homólogos.
1:51:27Esto por ende pues va a dificultar la
1:51:28corrección precisa de mutaciones en
1:51:30ciertos contextos celulares.
1:51:33Eh, además la entrega eficiente de de
1:51:35las nucleas y los sistemas de adición
1:51:37genética a células en las células
1:51:39objetivos sigue siendo pues un reto
1:51:41significativo en el desarrollo de eh de
1:51:43terapia génica, ¿no? O sea, pues que no
1:51:45se pueden todavía modificar todos los
1:51:47tipos de células humanas con estas
1:51:49herramientas.
1:51:53Y bueno, eh volviendo a agrupar a las
1:51:56terapias avanzadas eh como terapia
1:51:59celular, ingeniería de tejidos y terapia
1:52:01génica y sus combinaciones, eh pues ya
1:52:05eh me da gusto decir que en los últimos
1:52:07años pues ya se han aprobado y están
1:52:09actualmente en estudios clínicos, muchos
1:52:12más eh estudios pues para probar estas
1:52:14terapias en la eh en la clínica. Aquí eh
1:52:18en esta tabla eh se enlistan
1:52:21pues algunos productos que ya están
1:52:23disponibles principalmente en Estados
1:52:25Unidos y la Unión Europea. Eh, aquí nada
1:52:29más para aclarar eh las abreviaturas.
1:52:32Eh, GTMP se refiere a un producto
1:52:34medicinal de terapia génica. Eh
1:52:39eh aquí eh
1:52:43pues podríamos nosotros enfocarnos eh
1:52:46más que en los nombres y el tipo de G,
1:52:47pues cuáles serían eh las aplicaciones.
1:52:50Entonces, eh aquí como muchas como en el
1:52:53caso de los medicamentos biotecnológicos
1:52:54o por ejemplo e las áreas de aplicación
1:52:57de los anticuerpos monoclonales, si se
1:52:59fijan, pues va a estar van a estar
1:53:00centradas eh principalmente a eh el
1:53:03tratamiento pues de diferentes tipos de
1:53:05cáncer. Eh, también para en el caso para
1:53:08la corrección o el tratamiento de
1:53:10enfermedades genéticas en células
1:53:12sanguíneas como el caso del ROTavian o
1:53:16el genics que viene aquí en la tabla que
1:53:18es para el tratamiento de eh de
1:53:20hemofilias. Eh, también por ahí eh ah,
1:53:23pues tenemos el caso un poquito más
1:53:25abajo de ya una producto de terapia
1:53:28génica aprobado para eh la deficiencia
1:53:31de de adenosindaminasa en la enfermedad
1:53:33del niño burbuja. eh pues diversas
1:53:35leucemias, eh linfomas, mielomas y
1:53:39también hay e ya hay terapias aprobadas
1:53:43para
1:53:45eh betatalacemias
1:53:47eh y eh anemia de células falsiformes,
1:53:50que son enfermedades de la sangre que
1:53:52están asociadas con eh defectos en la en
1:53:54la hemoglobina y la producción de
1:53:56eritrocitos de eritrocitos defectuosos.
1:54:02Y bien, esta es la segunda parte de la
1:54:03tabla. Aquí, por ejemplo, ya se integran
1:54:05otro tipo de terapias avanzadas como
1:54:07tenemos el SCTMP, que es eh producto
1:54:11medicinal de terapia celular o de
1:54:14terapia de células somáticas, o sea, una
1:54:16terapia celular y eh TEP que se refiere
1:54:20a un producto de ingeniería de tejidos.
1:54:22Entonces, algunos de estos casos ya los
1:54:24vimos, por ejemplo, el holocrar,
1:54:26esferox, eh aloficel. Eh, entonces, pues
1:54:30sí, o sea, pues también si nos fijamos
1:54:33en los años de aprobación, pues en los
1:54:34últimos eh 10, 15 años es donde ha
1:54:37salido eh este boom para la
1:54:39investigación y el desarrollo de
1:54:40terapias avanzados. O sea, ya es una
1:54:43realidad, algo que cuando eh pues yo
1:54:45estaba estudiando en la licenciatura,
1:54:46pues se veía así como pues en algunos
1:54:47años la medicina personalizada hacia
1:54:49allá va, pues ya esto es una eh es una
1:54:52realidad. Eh, aquí también valía la pena
1:54:55mencionar que en México ya también hay
1:54:58estudios eh estudios clínicos en curso
1:55:02eh de terapia celular, ingeniería
1:55:03genética eh particularmente eh sobre la
1:55:05terapia de de células KTARTEC, pero que
1:55:08yo sepa, todavía no hay un producto de
1:55:10terapias avanzadas eh aprobado en México
1:55:14como tal.
1:55:18La terapia con células Carte. Carte se
1:55:20refiere a Kimeric Antigen Receptor
1:55:23Tells. Es una de las aplicaciones más
1:55:25avanzadas de la medicina personalizada y
1:55:28es un ejemplo pues muy representativo de
1:55:31esta combinación de terapia celular y
1:55:33terapia higiénica, el cual ya hemos
1:55:35estado mencionando a lo largo de este
1:55:37video. La terapia de células KT pues
1:55:40implica que los linfocitos T del sistema
1:55:44inmunológico del paciente se modifican
1:55:46genéticamente en el laboratorio, o sea,
1:55:48es una terapia exvivo para expresar
1:55:51receptores artificiales. Es una proteína
1:55:53quimérica ya diseñada
1:55:56capaz de reconocer
1:55:58eh antígenos eh antígenos específicos
1:56:02presentes en la superficie de células
1:56:04tumorales. Particularmente
1:56:08eh el este receptor quimérico o la
1:56:12proteína car de Kimeric Antigen Receptor
1:56:15es una proteína artificial que combina
1:56:18elementos de reconocimiento antigénico
1:56:21derivados de anticuerpos,
1:56:24es decir, la digamos que sería como el
1:56:25equivalente a la porción FAB de un
1:56:27anticuerpo, que es la de unión al
1:56:28antígeno y que es la que es la que le va
1:56:30a dar la especificidad a ese eh marcador
1:56:34eh tumoral.
1:56:36y está fusionado con un dominio de
1:56:38señalización intracelular eh propia de
1:56:41linfocitos que casi, o sea, que son e, o
1:56:44sea, es parte de un eh de un receptor de
1:56:47activación de linfocitos T. Eh
1:56:53eh
1:56:54entonces ese dominio en, o sea, ya en
1:56:57conjunto
1:56:59el dominio de reconocimiento, la parte
1:57:01del anticuerpo, se encuentra con una
1:57:03región de bisagra y un dominio
1:57:05transmembrana que anclan el receptor en
1:57:08la membrana celular.
1:57:10Y bueno, en el interior de la célula se
1:57:12va a localizar estos dominios de
1:57:13señalización intracelular que van a ser
1:57:16responsables de activar al linfocito T
1:57:17cuando el receptor se une al antígeno.
1:57:21La terapia de células carte ha
1:57:23demostrado resultados eh bastante
1:57:25favorables en diferentes tipos eh de
1:57:27cáncer eh hematológico, linfomas, eh
1:57:30leucemias, etcétera, eh derivados
1:57:33principalmente eh por ejemplo linfomas
1:57:35derivados de células B. Eh, aquí pues
1:57:38la, o sea, estas células decíamos que se
1:57:41extraen, los linfocitos T se extraen del
1:57:43paciente, se modifican genéticamente
1:57:45para que eh expresen esta molécula
1:57:47quimérica o esta o este receptor CAR y
1:57:51después se eh se reinfunden o se se
1:57:55vuelven a administrar eh al paciente
1:57:57para que ya lleguen directamente y
1:57:59detecten a las células cancerosas. E uno
1:58:02de los efectos secundarios más comunes
1:58:04en este tipo de terapias es el síndrome
1:58:06de liberación de citosinas o la tormenta
1:58:08de citosinas, que esta es una respuesta
1:58:10inflamatoria eh causada por la
1:58:12activación masiva justamente de estas
1:58:14células inmunes que ya están entrenadas
1:58:15después de reconocer eh al tumor. Esto
1:58:18pues también tiene mucho que ver eh pues
1:58:20con la carga con la carga tumoral, o
1:58:23sea, la cantidad de células cancerosas
1:58:24que vayan a estar presentes.
1:58:27Y este síndrome o esta tormenta de
1:58:29citinas puede manifestarse con fiebre,
1:58:32hipotensión, dificultad respiratoria y
1:58:34alteraciones en algunos órganos.
1:58:36Entonces también pues es algo que hay
1:58:37que hay que monitorear, pero eh pues sí
1:58:41hay mucho hay mucho avance en el
1:58:43desarrollo o la investigación clínica eh
1:58:46basada en la terapia de células carte.
1:58:48Eh, aquí les dejo una liga eh a un video
1:58:51de YouTube donde explican un poquito eh
1:58:54el fundamento de una forma así muy
1:58:56alegórica eh pues como para explicar eh
1:58:59la importancia de este tipo de de
1:59:01terapias ahora en el tratamiento contra
1:59:03el cáncer. O sea, que incluso ya lo
1:59:05llaman eh como una estrategia estrategia
1:59:07de bioingeniería para hackear al cáncer.
1:59:13Y bueno, entonces en en las en las
1:59:15tablas previas pues hablábamos de cuáles
1:59:17son algunos productos que están
1:59:18aprobados. Eh, decíamos que pues una
1:59:21potencial eh aplicación eh de la terapia
1:59:24de la terapia génica es para el
1:59:26tratamiento, la corrección o la cura de
1:59:30eh de enfermedades genéticas, ¿no?
1:59:31Entonces, e ya también ahorita
1:59:34mencionáamos el caso de la enfermedad
1:59:35del niño burbuja, betatalacemias,
1:59:37hemofilias, pero eh me gustaría también
1:59:39platicarles de este caso que pues es
1:59:41relativamente reciente y es y a mí me
1:59:43parece muy interesante.
1:59:46Aquí pues recordemos que el objetivo
1:59:51o la estrategia de la terapia génica
1:59:52para las enfermedades genéticas pues es
1:59:55restaurar la función normal de una
1:59:57proteína defectuosa o ausente, eh ya sea
2:00:01mediante la adición de una copia,
2:00:05una copia funcional del gen mutado o la
2:00:07corrección directa de la mutación en el
2:00:09genoma del paciente o también la
2:00:11regulación de genes compensatorios que
2:00:13puedan sustituir la función de la
2:00:15pérdida. Eh, aquí pues la lección de la
2:00:17estrategia de una de alguna de estas
2:00:19tres que ya mencionamos pues depende de
2:00:21la naturaleza de la mutación, el tejido
2:00:23afectados a la capacidad de poder eh
2:00:26pues diseñar vectores específicos para
2:00:28esos tipos celulares y también pues del
2:00:30mecanismo fisiológico patofisiológico de
2:00:32la eh de la enfermedad. Entonces, en
2:00:35este sentido, pues yo quería
2:00:36mencionarles este ejemplo eh de un
2:00:38producto que eh creo que todavía no ha
2:00:40sido aprobado, pero pues ya está eh en
2:00:42etapa clínica eh y pues ha tenido
2:00:45resultados eh bastante favorecedores,
2:00:48que eh es un producto de terapia eh de
2:00:52terapia génica para tratar la
2:00:55epidermólis buullosa distrófica, eh que
2:00:58esta también se conoce como la
2:00:59enfermedad de piel de mariposa. Esta es
2:01:02una enfermedad genética muy rara.
2:01:04caracterizada por una fragilidad extrema
2:01:07de la piel y las mucosas, eh lo que
2:01:10provoca la formación recurrente de
2:01:12ampollas, eh heridas crónicas, eh
2:01:14cicatrices severas, incluso ante
2:01:17traumatismos eh mínimos, o sea, tienen
2:01:19la piel eh la piel muy frágil. Eh, esta
2:01:22es una enfermedad eh pues muy fea, muy
2:01:29eh muy dolorosa, porque pues los
2:01:30pacientes pues viven casi que están en
2:01:33carne viva en todo momento, o sea, la
2:01:34piel se les cae en pedacitos. Eh,
2:01:37entonces es muy es muy dolorosa. Eh,
2:01:40como tienen heridas abiertas es muy
2:01:42fácil que pues haya eh infecciones
2:01:45infecciones secundarias a las heridas y
2:01:48eh pues es es una enfermedad muy fea.
2:01:52Aquí generalmente el defecto genético
2:01:55está dado en mutaciones en el en un gen
2:01:59en el gel en el gen Col 7A1
2:02:03que codifica para un tipo de colágeneno
2:02:05proteín, perdón, específicamente el
2:02:08colágeneno tipo siete, el cual es
2:02:12importante en la matriz eh extracelular
2:02:15en la piel y permite pues justamente el
2:02:18anclaje de la epidermis con la dermis.
2:02:21Entonces, cuando este colágeneno 7 está
2:02:23ausente o defectuoso, la unión entre las
2:02:25capas de la de la piel se vuelve
2:02:27extremadamente frágil. De aquí el nombre
2:02:30este de piel de mariposa, ¿no? Eh, lo
2:02:32que facilita pues la separación de los
2:02:34tejidos y la formación de ampollas.
2:02:37Eh, las manifestaciones clínicas de esta
2:02:39enfermedad pueden variar en cuanto a la
2:02:42severidad dependiendo del tipo de
2:02:43mutación presente, o sea, hay diferentes
2:02:45grados de fenotipo. Eh, entonces
2:02:47decíamos eh bueno, la una de las formas
2:02:49más graves que en este caso por ejemplo
2:02:51sería la epidermolipsis buullosa
2:02:54distrófica recesiva. Eh, pues aquí los
2:02:57pacientes presentan eh heridas crónicas
2:02:59pues desde la desde la infancia.
2:03:02también, deseamos infecciones
2:03:03recurrentes deformidades por la
2:03:05cicatrización y un riesgo también
2:03:07elevado de eh de carcinoma de piel en la
2:03:10edad adulta.
2:03:12Eh, entonces, pues aquí pues al ser una
2:03:15enfermedad genética, pues eh
2:03:18y justamente el papel que tiene eh la
2:03:21producción de colágeneno en estas eh en
2:03:25en este tipo de células, en las células
2:03:27de la piel, eh digamos que aquí eh pues
2:03:30la estrategia de una terapia de
2:03:32reemplazo eh para darle una mejor
2:03:34estructura a la piel, pues se vuelve se
2:03:37vuelve complicado. Aquí eh casi que pues
2:03:39la única alternativa que me parece
2:03:40viable es justamente la terapia
2:03:42higiénica. Eh
2:03:46aquí eh particularmente en este estudio
2:03:48que está en fase clínica,
2:03:51eh combina la terapia génica exvivo con
2:03:55eh combinada con ingeniería de tejidos.
2:03:58Aquí pues la idea es que se obtenga una
2:04:00pequeña biopsia de piel de paciente para
2:04:02aislar los keratinocitos.
2:04:04eh las células principales eh pues, o
2:04:06sea, por las que está compuesta la
2:04:08epidermis, estas se cultivan en el
2:04:10laboratorio y posteriormente se
2:04:12modifican genéticamente para introducir
2:04:15una copia eh funcional de pues de este
2:04:17colágeneno siete que está defectuoso.
2:04:20Esta
2:04:22transformación de la célula suele
2:04:23realizarse mediante vectores virales,
2:04:26principalmente vectores retrovirales o
2:04:28lentivirales, porque pues decíamos, como
2:04:29es una enfermedad genética, queremos que
2:04:31esa modificación o ese gen pues se quede
2:04:33ahí en las células
2:04:35e dentro del genoma. Eh, una vez que los
2:04:39keratinocitos han sido modificados
2:04:40genéticamente, se expanden en cultivo
2:04:43hasta formar eh láminas de epidermis
2:04:45cultivada, eh la cual eh pues, o sea,
2:04:49generaríamos como un injerto ya con el
2:04:51colágeneno eh corregido y ese e
2:04:57esa hm ay, se me fue el nombre, acabo de
2:05:00decir ese ese injerto, perdón, si ya me
2:05:03acordé, ese injerto eh puede ser
2:05:05transplantado nuevamente al paciente
2:05:07sobre áreas de la piel dañada. Entonces,
2:05:10aquí los keratinocitos pues eh pues que
2:05:13van a suplir a los defectuosos, empiezan
2:05:15a producir el colágeneno funcional, lo
2:05:17que permite la formación de nuevas
2:05:19fibras entre la epidermis y la eh y la
2:05:22dermis.
2:05:24con el tiempo, pues estas estructuras
2:05:26pues van a darle eh van a reemplazar a a
2:05:29la matriz extracelular defectosa y van a
2:05:31darle una mayor estabilidad eh a la piel
2:05:33y va a reducir la formación de eh
2:05:36ampollas.
2:05:37Ah, también recientemente se ha
2:05:39desarrollado en otras estrategias eh
2:05:42basadas en vectores virales aplicado
2:05:44directamente sobre heridas cutáneas, que
2:05:46es justamente la que se muestra en este
2:05:48artículo de Nature, eh donde se aplica
2:05:51un vector viral que contiene eh el gen
2:05:54correcto del colágeneno 7 eh y se aplica
2:05:58eh mediante estas partículas virales se
2:06:00formulan en una especie como de gel y se
2:06:04aplica de manera atópica sobre la
2:06:06superficie de las heridas, permitiendo
2:06:08que las células de la piel capten
2:06:10genético y comiencen a producir eh el
2:06:12colágeneno funcional. Entonces, esto es
2:06:14lo que, o sea, particularmente ese
2:06:16abordaje es el que se muestra aquí en la
2:06:19en la diapositiva, donde pues después de
2:06:22aplicarse
2:06:25eh eh ese gel con esos vectores virales,
2:06:27pues se ve como a lo largo pues de 84
2:06:31días, o sea, que son casi 3 meses, pues
2:06:35se reduce eh el tamaño de las heridas y
2:06:37se restaura la integración de la piel,
2:06:39lo cual pues a mí me parece bastante
2:06:41prometedor, eh, pues porque pues es una
2:06:43enfermedad muy muy complicada y muy
2:06:45dolorosa.
2:06:50Y bueno, la terapia génica aplicada eh
2:06:52al tratamiento del cáncer constituye una
2:06:54de las áreas más activas de
2:06:56investigación en la medicina moderna.
2:06:58Eh, aquí en la
2:07:02eh en la gráfica de la izquierda, pues
2:07:05se muestra pues cómo justamente el
2:07:06cáncer pues es la aplicación eh más
2:07:09obvia e importante para dirigir eh la
2:07:12terapia la terapia génica, aunque
2:07:15también pues tenemos las enfermedades eh
2:07:17genéticas monogénicas, o sea, las que
2:07:18están relacionadas con alteraciones en
2:07:20un solo gen, enfermedades
2:07:22cardiovasculares y algunas enfermedades
2:07:24infecciosas, eh principalmente COVID,
2:07:26¿no? que también muchas eh de las
2:07:28vacunas pues estaban relacionados con
2:07:29este enfoque eh
2:07:33entre otras, ¿no? Pero pues si se fijan
2:07:35el cáncer pues constituye casi tres
2:07:38cuartas partes eh de la proporción de
2:07:40los estudios clínicos en curso. Esto
2:07:43pues obviamente pues porque el cáncer
2:07:46pues es una enfermedad
2:07:48caracterizada por múltiples alteraciones
2:07:50genéticas, epigenéticas
2:07:52y que pues afectan la, o sea, los
2:07:55diferentes tipos de cáncer pues afectan
2:07:56a una un porción considerable eh de la
2:08:00eh de la población actualmente,
2:08:01especialmente de la de la población
2:08:03adulta, ser una enfermedad eh una
2:08:05enfermedad crónica.
2:08:08Eh,
2:08:09entonces, pues aquí la lógica de
2:08:11utilizar eh terapia génica es porque
2:08:13decíamos, hay mutaciones, alteraciones
2:08:15genéticas y epigenéticas que afectan la
2:08:18regulación relacionada con el
2:08:19crecimiento celular, la apoptosis, la
2:08:22reparación del ADN y la interacción con
2:08:24el sistema inmune, o sea, el desarrollo,
2:08:26ese proceso de inmortalización de
2:08:28células cancerosas, células defectuosas
2:08:30que ya no cumplen sus funciones y que no
2:08:32permitan el correcto funcionamiento de
2:08:33otros tejidos y órganos y que además
2:08:35tienen la capacidad
2:08:37de eh evadir al sistema inmunológico,
2:08:39estos estos mecanismos de eh de
2:08:41detección del sistema inmunológico.
2:08:43Entonces, estas estas alteraciones
2:08:45conducen a la proliferación
2:08:46descontrolada de células malignas, la
2:08:49invasión de tejidos vecinos y en muchos
2:08:51casos la formación de metástasis. ¿Sí?
2:08:54Eh, entonces, pues aquí las estrategias
2:08:56que se pueden utilizar eh para tratar el
2:08:58cáncer, pues se pueden eh o se puede ser
2:09:02eh pues desde diferentes frentes,
2:09:04incluso pues ya mencionáamos la terapia
2:09:05de células carte. Eh, aquí eh
2:09:08dependiendo del cáncer pues no
2:09:09necesariamente se trata aquí a
2:09:11diferencia de una enfermedad genética,
2:09:12pues no se trata de corregir una
2:09:14mutación en específico. En algunos casos
2:09:16sí, si es que está bien identificada,
2:09:18pero generalmente lo que buscan es
2:09:20intervenir eh decíamos en estos procesos
2:09:22que tienen que ver con la supervivencia
2:09:24y la expansión de células tumorales.
2:09:29Entre esos pues tenemos estrategias como
2:09:33la activación, o sea, cómo podemos
2:09:35modificar genéticamente las células
2:09:36cancerosas para activar respuestas
2:09:39inmunológicas o a su vez modificar las
2:09:43células inmunes, pues para que
2:09:45reconozcan de manera más eficiente a las
2:09:47células cancerosas, como la terapia de
2:09:49células CART. Eh, también puede ser
2:09:52mediante la introducción de genes que
2:09:53inducan induzcan la apoptosis de las
2:09:55células malignas, eh la inhibición de
2:09:58oncóenes, la restauración de genes
2:10:00supresores tumorales y el uso de virus
2:10:03eh modificados capaces de destruir
2:10:05selectivamente a las células a las
2:10:07células cancerosas.
2:10:09Entonces, eh pues primero pues por
2:10:12hablar de eh aplicaciones, pues tenemos
2:10:14la restauración de genes supresores, por
2:10:16ejemplo, en muchos en muchas neoplasias,
2:10:18procesos cancerosos.
2:10:20Eh,
2:10:22generalmente los genes que normalmente
2:10:25inhiben el crecimiento celular o
2:10:27promueven la apoptosis de las células
2:10:28maldignas se encuentran inactivados por
2:10:31mutaciones.
2:10:32Eh, un ejemplo eh muy conocido pues es
2:10:35el mutaciones en el gen que codifica
2:10:38para la proteína P53, que este es un
2:10:40regulador clave del ciclo celular y de
2:10:42la respuesta al daño genético. Entonces,
2:10:45hay, o sea, si hay mutaciones en el en
2:10:47el gen de la proteína P53,
2:10:50pues casi siempre, o sea, está asociado,
2:10:52o sea, hay muchos cánceres que están
2:10:53asociados con mutaciones en ese oncogen.
2:10:56Eh, entonces la introducción de una
2:10:58copia funcional de este gen en células
2:11:00tumorales puede restaurar la capacidad
2:11:02de las células para detener su
2:11:03proliferación o inducir apoptosi en daño
2:11:06a una a la respuesta a un daño genético
2:11:08que ya se presentó, que ya está
2:11:10presente.
2:11:12Esta estrategia pues ha sido explorada
2:11:14en diversos ensayos clínicos utilizando
2:11:16vectores virales para introducir el gen
2:11:19P53 en tumores sólidos. De hecho, si no
2:11:22me equivoco, hay ya también eh terapias
2:11:25aprobadas basado en este en este
2:11:27principio.
2:11:29Luego tenemos eh la estimulación de la
2:11:31respuesta inmune. Aquí pues el objetivo
2:11:33es eh introducir genes que en las
2:11:37células cancerosas que codifican, por
2:11:39ejemplo, contracitocinas
2:11:41inmunoestimuladoras, por ejemplo, la
2:11:42interlucina dos, interferones o eh
2:11:46factores eh de crecimiento
2:11:47hematopoyético.
2:11:50justamente estas moléculas van a tener o
2:11:53van a poder potenciar la activación de
2:11:54las células inmunes capaces de reconocer
2:11:57y eliminar las células tumorales. O sea,
2:11:58va a ser una célula que va a decir,
2:12:00"Vengan células inmunes para que me
2:12:02destruyan," no
2:12:05en algunos casos eh los genines que
2:12:07codifican contra estas hacia estas
2:12:09cistosinas se introducen directamente en
2:12:12las células tumorales o en células del
2:12:14microambiente eh tumoral para estimular
2:12:16una respuesta inmunológica localizada.
2:12:18Entonces, aquí pues eh digamos que la
2:12:20mayor efectividad bajo este abordaje
2:12:23pues sería eh para células que están
2:12:25localizadas por de ahí de los tumores.
2:12:26Aquí en el caso de que las células ya
2:12:29hubieran hecho metástasis y estuvieran
2:12:30diseminadas,
2:12:32pues esta estrategia eh pues sería más
2:12:34complicada de realizar.
2:12:37Luego tenemos los genes suicidas. Eh, en
2:12:40este en esta estrategia se utilizan eh
2:12:44se utiliza la terapia génica para
2:12:47sensibilizar selectivamente a las
2:12:48células tumorales a ciertos
2:12:51tratamientos, que es la figura que se
2:12:52muestra del lado derecho. De hecho, es
2:12:54algo muy similar a lo que platicábamos
2:12:56en el tema de anticuerpos con la terapia
2:12:58adept, eh, que era eh esta citotoxicidad
2:13:03mediada por profármacos.
2:13:06Eh, entonces aquí eh lo que lo que se
2:13:09hace es que en las células cancerosas se
2:13:11introduce eh un gen capaz de convertir
2:13:15un profármaco, un fármaco inactivo, en
2:13:18un metabolito tóxico y ese metabolito
2:13:20tóxico va a producir la muerte celular.
2:13:22¿Sí? Aquí lo que veíamos en el tema de
2:13:24anticuerpos pues era que se utilizaba un
2:13:27una proteína quimérica que es parte
2:13:30anticuerpo, que hice específica contra
2:13:31las células cancerosas y que además
2:13:33tenía acoplada pues esa la enzima que se
2:13:36encarga de metabolizar ese profármaco.
2:13:38En el caso de los genes suicidas
2:13:40estamos metiéndole el gen que codifica
2:13:42para ese enzima que metaboliza el
2:13:44profármaco.
2:13:47En estos genes suicidas para terapia
2:13:50génica, pues ha utilizado el gen de la
2:13:52timidina quinasa del virus de herpes
2:13:54simple, que codifica a una enzima que
2:13:57puede fosforilar un fármaco, el fármaco
2:13:59antiviral ganciclobir con vitóol en una
2:14:03forma activa que interfiere con la
2:14:04replicación del ADN, en este caso pues
2:14:06ya de las células cancerosas. Entonces,
2:14:08cuando las células tumorales expresan
2:14:10esa proteína, la timidina quinasa, el
2:14:12paciente y además el paciente recibe el
2:14:15gans ciclovlobit, el fármaco se
2:14:17convierte en un metabolito citotóxico
2:14:18que induce la apoptosis y la muerte de
2:14:21las células modificadas genéticamente.
2:14:25Luego también tenemos los virus
2:14:26oncolíticos, que en este caso son virus
2:14:30modificados genéticamente para infectar
2:14:32y destruir selectivamente las células
2:14:35tumorales mientras se preservan las
2:14:37células normales.
2:14:40Esto, este principio se basa en la
2:14:43observación de que ciertos virus pueden
2:14:44replicarse preferentemente en células
2:14:47cancerosas debido a alteraciones en los
2:14:49mecanismos del control de ciclo celular
2:14:51y de respuesta antiviral que caracteriza
2:14:54a las células malignas. algo tiene de
2:14:56especial que las partículas virales las
2:14:57prefieren. Eh, entonces los virus
2:15:00oncolicos actúan mediante eh dos
2:15:03mecanismos principales. El primero, pues
2:15:05es que infectales
2:15:07y se replican dentro de ellas.
2:15:10Eh, aquí también pues recordemos que
2:15:12tenemos eh dentro de parte del ciclo de
2:15:15vida eh o de reproducción de un virus eh
2:15:19tenemos eh virus que inducen la lisis
2:15:22celular, que sería pues en este caso,
2:15:24donde se entonces se va eh lo que va a
2:15:26dar lugar a la liberación de nuevas
2:15:28partículas virales que pueden infectar a
2:15:29células tumorales cercanas.
2:15:32Eh, el segundo principio es que eh la
2:15:35destrucción de las células tumorales va
2:15:37a liberar eh antígenos o neoantígenos
2:15:40que pueden estimular una respuesta
2:15:41inmune antitumoral más amplia.
2:15:44Eh, entonces eh pues sí, o sea, aquí el
2:15:47detalle está en cómo, o sea, cómo se
2:15:50puede garantizar que esos virus
2:15:51oncolíticos infecten eh y licen de
2:15:55manera selectiva solo a las células
2:15:57cancerosas.
2:15:59Eh,
2:16:01se han utilizado diferentes plataformas
2:16:03para desarrollar virus oncolicos. Entre
2:16:05esos pues tenemos adenovirus, virus de
2:16:07herpe simple, virus del tipo vacinia y
2:16:10algunos reovirus. Estos virus pueden
2:16:12modificarse genéticamente para aumentar
2:16:14su especificidad hacia las células
2:16:16tumorales o para expresar genes que
2:16:19expresen que potencien la respuesta
2:16:21inmunológica contra el tumor. Eh, ya hay
2:16:25también eh virus oncolicos eh aprobados
2:16:28en el mercado. De manera particular
2:16:30podríamos hablar de un virus oncolítico,
2:16:35que sería un virus de herp simple
2:16:37modificado para tratar ciertos tipos de
2:16:40melan de melanoma, perdón.
2:16:43Eh, este virus ha sido diseñado para
2:16:45replicarse preferentemente en células
2:16:47tumorales y además expresar una citina
2:16:50inmunomoduladora que va a promover la
2:16:52activación de las células del sistema
2:16:53inmunológico en el ambiente tumoral.
2:16:56Entonces aquí pues podríamos decir que
2:16:59es un doble, es un combo doble en el que
2:17:02pues eh el virus oncoltico destruye las
2:17:05células tumorales, pero además a su o
2:17:08sea a su vez se produce una una citina
2:17:11que estimula la respuesta inmune eh
2:17:13contra el tumor haciendo la terapia más
2:17:15efectiva.
2:17:18Y bien, para terminar este video, eh
2:17:21quisiera eh abordar algunas
2:17:25consideraciones importantes medi eh
2:17:27relacionadas con la seguridad y la
2:17:31regulación de las terapias eh avanzadas,
2:17:35no nada más la terapia génica. Eh, pero
2:17:38bueno, también podríamos enfocarlo a
2:17:40terapia génica, ¿no? Eh, uno eh es que
2:17:44pues la introducción en el caso de la
2:17:46terapia génica de material genético
2:17:48exógeno, ya sea a través de vectores
2:17:50virales o células modificadas
2:17:52genéticamente en el laboratorio, esto
2:17:54puede desencadenar diferentes tipos de
2:17:56respuestas inmunológicas en el
2:17:58organismo, en los pacientes.
2:18:01Estas respuestas pueden afectar la
2:18:03eficacia terapéutica, es decir, que haya
2:18:07una respuesta inmunogénica previa ante
2:18:10esos tratamientos puede pues limitar la
2:18:13la eficacia, ¿no? O sea, por ejemplo, ya
2:18:15sea que pues se destruyan rápidamente eh
2:18:17los vectores virales y no pues no
2:18:19alcancen a llegar a ejercer su efecto.
2:18:22puede limitar también la duración de la
2:18:23expresión o también pues en algunos
2:18:25casos pues igual pues una reacción
2:18:27inmunogénica descontrolada puede dar
2:18:29lugar a eventos adversos graves como
2:18:32pues como la anafilaxis, ¿no?
2:18:37Los componentes de una terapia génica
2:18:38que pueden inducir respuestas
2:18:39inmunitarias incluyen el vector de
2:18:41entrega, como decíamos,
2:18:45eh los las partículas virales asociadas,
2:18:48perdón, las los adenovirus basadas en
2:18:51aderovirus, pues suelen ser más
2:18:52inmunogénicas.
2:18:54Eh, y esto tiene que ver con la
2:18:56presencia eh de proteínas virales
2:18:58presentes en la capside de o envoltura
2:19:00de la partícula viral. también pues
2:19:02pueden estar relacionadas con el
2:19:04producto génico expresado y en algunos
2:19:06casos eh pues las células administradas
2:19:09eh al paciente, ¿no? O sea, también que
2:19:11tenga que ver con eh pues la naturaleza,
2:19:13¿no? Deemos que no es lo mismo si es un
2:19:15una célula eh autóloga, o sea, del mismo
2:19:18paciente eh o que venga de un donador,
2:19:21¿no?
2:19:22Entonces, al final la, o sea, también
2:19:25puede influir la presencia de
2:19:27anticuerpos neutralizantes
2:19:28preexistentes, decíamos, preexistentes
2:19:31en las terapias basadas en vectores
2:19:33virales, que se cuando se utilizan
2:19:35vectores virales muy parecidos o basados
2:19:39en vectores virales comunes en la
2:19:41población humana. Eh, por ejemplo,
2:19:43muchas personas eh han estado, decíamos,
2:19:45han estado expuestas naturalmente a
2:19:48adenovirus o virus adeno asociados y
2:19:50generar una inmunidad previa estos
2:19:52vectores.
2:19:53Por lo tanto, cuando se administra una
2:19:55terapia génica eh basada en estos virus,
2:19:58pues ya tenemos anticuerpos presentes en
2:19:59la sangre que pueden neutralizar el
2:20:01vector antes de que alcance su tejido
2:20:04objetivo y por ende pues deseamos
2:20:06reducir la eficacia del tratamiento.
2:20:09Además de los anticuerpos, pues pue
2:20:10puede haber linfocitos tescitotóxicos
2:20:12que reconozcan las células que expresen,
2:20:15por ejemplo, proteínas virales o
2:20:16proteínas terapéuticas que pudieran
2:20:19también llegar a ser consideradas por
2:20:20extrañas por el sistema inmune. Eh, y
2:20:23pues esto también va
2:20:26limitar la duración del de la expresión
2:20:28del gen terapéutico.
2:20:30Aquí también pues recordemos que en el
2:20:32caso de eh uso eh de productos de
2:20:36terapia génica o vectores virales para
2:20:38la entrega de antígenos pues que se
2:20:41utilicen para inducir la inmunidad en
2:20:42vacunas, pues este sería sería un efecto
2:20:46eh un efecto deseado.
2:20:51Y bueno, hablando un poquito ahora sí ya
2:20:53de la de la regulación en general, pues
2:20:56de las terapias eh, o sea, de la terapia
2:20:59génica, pues que implica la modificación
2:21:01genética de células humanas, eh lo cual
2:21:04puede producir efectos duraderos o
2:21:06permanentes, especialmente decíamos que
2:21:08cuando eh se integra ese material
2:21:10genético a la célula eh o pues se
2:21:13corrige eh pues mediante herramientas de
2:21:16adisión genética pues el genoma de la
2:21:17célula del paciente.
2:21:19Eh, entonces e pues aquí las
2:21:22consecuencias o el impacto terapéutico
2:21:24que esto puede tener o o sea o más bien
2:21:27el riesgo potencial que pudiera haber de
2:21:29que algo de esto salga mal, pues es
2:21:31mucho mayor a que con una terapia basada
2:21:33con un medicamento biotecnológico
2:21:35convencional, que en muchos casos es
2:21:36pues suspender el tratamiento. Pero acá
2:21:38pues, ¿cómo suspendes el tratamiento si
2:21:40ya modificaste de manera irreversible eh
2:21:43pues el genoma de las células del
2:21:45paciente? Tal vez no de todas, pero de
2:21:47algunas células, ¿no? Eh, entonces aquí
2:21:49eh llegar a un consenso en cómo se puede
2:21:52regular eh
2:21:54en cuanto a la seguridad y eficacia.
2:21:58Eh, no diría calidad porque la calidad,
2:22:01híjole, eh en este tipo de terapias
2:22:04avanzadas, pues a veces es muy difícil
2:22:05definirla a tal grado como para
2:22:07establecer un punto normativo, que no
2:22:09digo que no no deban de tener calidad,
2:22:11pero es diferente evaluarlo, ¿no?
2:22:14Entonces, las agencias regulatorias han
2:22:17establecido
2:22:19requisitos particularmente estrictos
2:22:21para el desarrollo, evaluación y
2:22:24autorización
2:22:26de la de muchos productos de terapia
2:22:29génica. Particularmente eh la Unión
2:22:31Europea es mucho más estricta en este
2:22:33sentido.
2:22:35Aquí pues la evaluación científica de
2:22:38los productos de terapia higiénica y
2:22:39también deseamos de las terapias
2:22:40avanzadas. Está las lleva a cabo la
2:22:44Agencia Europea de Medicamentos o la
2:22:46EMA, particularmente a través de el
2:22:49comité de terapias avanzadas o el CAT,
2:22:52que es un comité especializado encargado
2:22:54de evaluar la calidad, seguridad y
2:22:56eficacia de los productos de terapias de
2:22:58terapias avanzadas, incluidas la terapia
2:23:00génica.
2:23:01Eh, este comité trabaja en colaboración
2:23:04con otro comité que es el comité eh para
2:23:08productos o para productos medicinales o
2:23:10medicamentos de uso humano, que es pues
2:23:12tiene que ver eh con la aprobación de
2:23:14medicamentos como tal. Eh, y en conjunto
2:23:18estos dos comités emiten la
2:23:19recomendación final sobre la
2:23:21autorización o el rechazo hacia la
2:23:23comercialización de esos productos o el
2:23:25registro sanitario.
2:23:27Eh, en Estados Unidos la regulación va a
2:23:29estar a cargo de la de la FDA y como
2:23:33habíamos dicho al principio del video
2:23:34que va a estar regulado mediante, o sea,
2:23:37del lado de un producto biológico, pues
2:23:39la FDA tiene un departamento específico
2:23:41para eso que es el centro de evaluación
2:23:43e investigación de productos biológicos.
2:23:46Y dentro de este centro está la eh la
2:23:52oficina de terapias avanzadas y tejidos
2:23:55que supervisa el desarrollo y evaluación
2:23:57de terapias génicas, terapias celulares
2:23:58y productos de ingeniería de tejidos.
2:24:02Eh, existen también programas
2:24:04regulatorios destinados a acelerar la
2:24:05disponibilidad de las terapias
2:24:07innovadoras para enfermedades graves o
2:24:09raras. Por ejemplo, en el caso de el uso
2:24:12de terapia celular o terapia higiénica
2:24:14para tratar enfermedades raras. eh que
2:24:16tiene que ver más como que con la vía de
2:24:18los medicamentos huérfanos, que de esto
2:24:20vamos a hablar en la en la cuarta
2:24:21unidad.
2:24:22Eh, y dentro de estos programas se
2:24:25incluyen designaciones como Breakthrough
2:24:27Therapy o Fast Track y Regen
2:24:30Regenerative Medicine Advance Therapy eh
2:24:34para permitir interacciones más
2:24:37frecuentes con la FDA y procesos de
2:24:39revisión más rápido para terapias que
2:24:41muestran un potencial significativo para
2:24:43tratar enfermedades con enfermedad con
2:24:45necesidades médicas no cubiertas. Sí, es
2:24:48un proceso todavía más acelerado de
2:24:50aprobación, pero al final eh estas
2:24:53agencias regulatorias y estos e estos
2:24:58programas lo que buscan es acelerar la
2:25:00aprobación de una de terapias eh
2:25:03innovadoras a población eh que suele
2:25:06estar desprotegida
2:25:08ah dado que pues las enfermedades que
2:25:10padecen no tienen mercado, pero sin
2:25:12sacrificar la seguridad y eficacia de
2:25:15esas terapias. Aquí pues es es eso es
2:25:17algo complejo. Eh, en México eh la
2:25:20regulación de las terapias génicas y las
2:25:22terapias avanzadas se encuentran eh
2:25:24principalmente bajo la supervisión y
2:25:26regulación de la Comisión Federal para
2:25:28la Protección Contra Riesgos Sanitarios
2:25:29o la COFEPRIS, que es una dependencia de
2:25:32la Secretaría de Salud y funciona como
2:25:34la autoridad sanitaria responsable de
2:25:36regular medicamentos, dispositivos
2:25:38médicos y productos biotecnológicos
2:25:41en el país.
2:25:43Particularmente debido a la naturaleza
2:25:45compleja de las terapias avanzadas,
2:25:48la evaluación regulatoria en nuestro
2:25:50país suele involucra revisiones técnicas
2:25:52detalladas por parte de expertos en
2:25:54biotecnología, farmacología y eh
2:25:57medicina eh y medicina clínica. Aquí hm
2:26:01si lo vamos a abordar eh más adelante
2:26:03también en la cuarta unidad que hablemos
2:26:05de normativa. Eh, pero en este sentido
2:26:07México sí se queda muy atrás todavía.
2:26:09Eh, como hemos hemos mencionado, pues
2:26:12muchas de estas terapias ya se han
2:26:13revisado y se han aprobado en Estados
2:26:16Unidos y la Unión Europea. México
2:26:18todavía no ha establecido como tal eh
2:26:21una normativa específica para regular
2:26:23así con ese nivel de detalle como en el
2:26:25caso de estos países eh para regular las
2:26:29terapias avanzadas, pero sí se han hecho
2:26:31eh modificaciones a la Ley General de
2:26:34Salud y algunos reglamentos, pues para
2:26:35tratar de incluirlas. Pero de nuevo,
2:26:37como les decía, que yo sepa, todavía no
2:26:39hay un producto de terapia avanzada para
2:26:43aprobada aprobada en México, aunque ya
2:26:45se han aprobado y están actualmente en
2:26:48curso estudios clínicos con productos de
2:26:50terapias eh avanzadas, eh
2:26:52particularmente hacíamos de terapia de
2:26:53células KART.
2:26:55Eh, otro punto importante en el con
2:26:58respecto a la regulación de las terapias
2:27:01avanzadas y particularmente de la
2:27:03terapia génica, decíamos, pues es la
2:27:04edición genética de la línea geminal
2:27:07humana, es decir, la modificación de las
2:27:10células reproductivas o embriones que
2:27:12podían transmitir esos cambios genéticos
2:27:14a futuras generaciones.
2:27:17La mayoría de los marcos regulatorios
2:27:19internacionales prohíben actualmente la
2:27:21aplicación clínica de estas
2:27:22intervenciones debido a las
2:27:24implicaciones éticas y la incertidumbre
2:27:26que todavía existe sobre sus efectos a
2:27:29largo plazo. En ese sentido, la Unión
2:27:32Europea tiene prohibido en su
2:27:34legislación
2:27:36modificar eh genéticamente la línea
2:27:38genal humana. Eh, México también eh lo
2:27:42establece así que pues en realidad todo
2:27:44esto está alineado a acuerdos por la
2:27:46Organización Mundial de la Salud y la
2:27:48Organización de las Naciones Unidas. En
2:27:50el caso de Estados Unidos, eh la última
2:27:54vez que revisé, eh ellos tenían
2:27:57lineamientos un poco higuos,
2:28:00me atrevería a decir, o sea, no
2:28:02ambiguos, sí está eh está prohibido eh
2:28:05llevar a cabo eh investigación donde se
2:28:07modifique la línea eh germinal humana,
2:28:10pero solamente en proyectos que
2:28:13involucren eh financiamiento público, o
2:28:15sea, financiamiento por el gobierno de
2:28:17Estados Unidos.
2:28:19Eso aquí pues como que mete un poquito
2:28:21de hueco legal donde eh no queda muy
2:28:23claro si por ejemplo eh instituciones eh
2:28:25privadas o por ejemplo empresas
2:28:27farmacéuticas eh puedan autofinanciar
2:28:30estudios
2:28:31eh que tengan que ver con esto. En otros
2:28:34países,
2:28:36en la mayoría de los países en el mundo
2:28:38si está tajantemente prohibido, pero
2:28:41como en el caso, por ejemplo, de China,
2:28:42como decíamos este caso de las gemelas
2:28:45modificadas con con Crisper, eh pues
2:28:48aquí el investigador justamente
2:28:50aprovechó ese hueco legal porque
2:28:51solamente estaba como una sugerencia,
2:28:53como lineamientos, como de pues se
2:28:55recomienda que no se haga, pero no está
2:28:58eh penalizado como tal. Entonces, pues
2:29:01eso justamente permitió pues que se
2:29:02llevaran a cabo estas prácticas para los
2:29:04cuales las cuales y de nuevo si vemos el
2:29:07vídeo de Jennifer Dodna, eh pues todavía
2:29:10no estamos ahí en ese punto de que ya
2:29:12tengamos toda la evidencia científica
2:29:14para asegurar que pues las consecuencias
2:29:16eh a corto y a largo plazo eh pues sean
2:29:20suficientes pues para decir que estas
2:29:22terapias eh son completamente seguras.
2:29:24Entonces, algo que se tiene que hacer
2:29:25con mucho cuidado. Entonces, por lo
2:29:27pronto, eh ahorita las terapias
2:29:30avanzadas pues están enfocadas en
2:29:32células eh en células somáticas. Y
2:29:35bueno, con esto eh termina mi
2:29:37participación en este video. Sin
2:29:39embargo, como ya les mencionaba, eh la
2:29:41les voy a compartir también estos videos
2:29:45eh en YouTube para que se para que los
2:29:46vean eh y
2:29:50pues tomen eh tomen anotaciones. Si bien
2:29:52esto es algo pues no tan técnico, pero
2:29:54pues sí tiene un impacto eh pues a nivel
2:29:56de la de la ética y de la
2:29:58responsabilidad eh social de la
2:30:00biotecnología.
2:30:04Imaginemos que viviéramos en los 80 y
2:30:06nos dijeran que las computadoras pronto
2:30:08se ocuparían [música]
2:30:09de todo, las compras, las citas, las
2:30:12inversiones en la bolsa. Que miles de
2:30:14millones estaríamos [música] conectados
2:30:16a través de una red, que llevaríamos en
2:30:18la mano un dispositivo muchísimo más
2:30:20potente que las supercomputadoras.
2:30:23Nos habría parecido absurdo, pero es lo
2:30:25que ha pasado. [música] La ciencia
2:30:27ficción se convirtió en nuestra realidad
2:30:29y no nos paramos a pensar en ello. Ahora
2:30:32estamos en un punto similar con la
2:30:33ingeniería genética. Veámoslo.
2:30:37Pasado, presente y un descubrimiento
2:30:40cercano que puede cambiar para siempre
2:30:43como vivimos y qué consideramos normal.
2:30:49[música]
2:30:58Los humanos llevamos miles de años
2:31:00practicando la ingeniería genética. Con
2:31:02la crianza selectiva reforzamos las
2:31:04características más útiles en plantas y
2:31:06animales. Nos volvimos expertos, aunque
2:31:08sin comprender nunca del todo cómo
2:31:10funcionaba, hasta que descubrimos el
2:31:12código de la vida. El ácido
2:31:14desóxirbonucleico
2:31:15o ADN, una molécula compleja que guía el
2:31:18crecimiento, el desarrollo, las
2:31:20funciones y la reproducción de todo ser
2:31:22vivo. La información está codificada
2:31:24[música] en la estructura de la
2:31:25molécula. Cuatro nucleoides emparejados
2:31:28forman un código que lleva
2:31:29instrucciones.
2:31:30Si se modifican las instrucciones, se
2:31:32modifica [música] al ser que las porta.
2:31:35Fue descubrir el ADN y querer jugar con
2:31:38él. En los 60 se bombardearon plantas
2:31:40con radiación para provocar mutaciones
2:31:43aleatorias en el código genético. La
2:31:46idea consistía en obtener una variedad
2:31:48útil por puro azar y a veces incluso
2:31:51funcionó. En los [música] 70 se
2:31:53insertaron fragmentos de ADN en
2:31:54bacterias, plantas y animales para
2:31:57modificarlos, estudiarlos e investigar
2:31:59para [música] la medicina, la
2:32:00agricultura o por diversión. El primer
2:32:03animal modificado genéticamente nació en
2:32:051974 e hizo de los ratones un estándar
2:32:08[música] para investigar y salvar
2:32:10millones de vidas. En los 80 empezó la
2:32:12comercialización. La primera patente fue
2:32:15por un microbio manipulado para absorber
2:32:17aceite. [música] Hoy producimos muchos
2:32:19productos químicos con ingeniería
2:32:20genética, por ejemplo, factores de
2:32:22coagulación, hormonas [música] de
2:32:24crecimiento e insulina que antes había
2:32:26que extraer los órganos de los animales.
2:32:28El primer alimento modificado en un
2:32:30laboratorio se empezó a vender en 1994.
2:32:33El tomate Flavor Saver duraba mucho más
2:32:36gracias a un gen extra que suprimía el
2:32:38desarrollo de una enzima de la
2:32:39putrefacción. Pero los alimentos
2:32:41transgénicos [música] y las
2:32:42controversias que los rodean merecen un
2:32:44video propio. En los 90 hubo una breve
2:32:48incursión en la ingeniería con humanos.
2:32:50Para tratar la infertilidad se generaron
2:32:52bebés con información genética de tres
2:32:55personas. Fueron los primeros humanos
2:32:57con tres padres [música] genéticos.
2:33:00Hoy existen cerdos supermusculados,
2:33:02salmones de rápido crecimiento, pollos
2:33:04[música] sin plumas y ranas
2:33:05transparentes. También nos divertimos
2:33:08creando cosas que brillan en la
2:33:09oscuridad. Por $10 [música]
2:33:11se consiguen peces hebra fluorescentes.
2:33:14Todo realmente asombroso, pero hasta
2:33:16hace poco la edición genética era
2:33:18extraordinariamente cara, complicada
2:33:20[música] y lenta. Ahora ha cambiado
2:33:23gracias a la aparición de una nueva
2:33:25técnica revolucionaria,
2:33:28la Crisper. De la noche a la mañana, los
2:33:30costes se han reducido un 99%.
2:33:33Lo que antes tomaba un año, ahora lleva
2:33:35semanas y prácticamente [música]
2:33:37puede hacerlo cualquiera con un
2:33:38laboratorio.
2:33:40Es difícil expresar la enorme revolución
2:33:42técnica que supone la Crisper. [música]
2:33:44Literalmente tiene el potencial de
2:33:46cambiar la humanidad para siempre. ¿Por
2:33:49qué se ha producido esta [música]
2:33:50repentina revolución? ¿Cómo funciona?
2:33:55Las bacterias y los virus llevan
2:33:56[música] luchando desde que surgió la
2:33:58vida. Los denominados bacteriófagos o
2:34:01fagos cazan bacterias. En el océano, los
2:34:04fagos matan el 40% [música]
2:34:06de las bacterias a diario. Para hacerlo,
2:34:08introducen su propio código genético en
2:34:10[música] ellas, toman el control y las
2:34:12usan como fábricas. Las bacterias
2:34:14intentan resistirse, [música]
2:34:15pero en general fallan porque sus
2:34:17sistemas de protección son demasiado
2:34:19débiles, aunque a veces sobreviven al
2:34:21ataque y si lo hacen, [música] pueden
2:34:24activar su sistema antivirus más eficaz.
2:34:27Conservar una parte del ADN del virus en
2:34:30su propio código genético en un archivo
2:34:32denominado [música] Crisper, que
2:34:33almacenan hasta que lo necesitan. Cuando
2:34:36el virus ataca de nuevo, la bacteria
2:34:38crea rápidamente una copia de ARN del
2:34:41archivo de ADN y carga su arma secreta,
2:34:44[música] la proteína GAS 9.
2:34:47Esta proteína analiza el interior de la
2:34:49bacteria buscando [música] signos del
2:34:51virus invasor comparando cada fragmento
2:34:53de ADN con la muestra del archivo.
2:34:57Cuando localiza una coincidencia al 100%
2:34:59se activa [música] y corta el ADN del
2:35:01virus, inutilizándolo y protegiendo a la
2:35:04bacteria del ataque. Lo especial
2:35:07[música] es que la CAS 9 es muy precisa
2:35:09como un cirujano del ADN.
2:35:12La revolución comenzó [música] cuando
2:35:13los científicos dedujeron que el sistema
2:35:16Crisper era programable. Puedes darle
2:35:18una copia del ADN que quieres modificar
2:35:20[música] y poner el sistema en una
2:35:22célula viva. Si las antiguas técnicas de
2:35:25manipulación genética fueran un [música]
2:35:26mapa, la Crisper sería un GPS. Precisa,
2:35:30barata y fácil. La Crisper también
2:35:31permite editar células vivas, encender y
2:35:34apagar genes y apuntar [música] a una
2:35:36secuencia concreta de ADN para
2:35:38estudiarla. También funciona con todo
2:35:40tipo de célula, microorganismos,
2:35:43plantas, animales [música] o humanos.
2:35:46Toda una revolución para la ciencia,
2:35:48aunque solo sea una herramienta de
2:35:50primera generación. Mientras hablamos se
2:35:52crean y utilizan herramientas más
2:35:54precisas.
2:36:00En el 2015, la Crisper se utilizó
2:36:02[música] para eliminar en el laboratorio
2:36:03el VIH de células vivas de pacientes,
2:36:06probando que era posible. Solo un año
2:36:09después [música] se llevó a cabo un
2:36:10proyecto a mayor escala con ratas con
2:36:13VIH en casi todas las células del
2:36:15cuerpo. [música] Con solo inyectar
2:36:16Crisper en la cola de las ratas, fueron
2:36:18capaces de eliminar más del 50% de los
2:36:21virus de las [música] células de todo el
2:36:22cuerpo. En unas décadas, la terapia
2:36:25Crisper podría curar el VIH. y también
2:36:27erradicar otros retrovirus, virus que se
2:36:30esconden dentro del ADN humano, como el
2:36:32herpes. La Crisper también podría
2:36:35derrotar a uno de nuestros peores
2:36:37enemigos, el cáncer. El cáncer se
2:36:39produce cuando las células se niegan a
2:36:41morir, siguen [música] multiplicándose y
2:36:43se esconden del sistema inmune. La
2:36:45Crisper nos da el medio de editar las
2:36:47células inmunitarias [música] y
2:36:48convertirlas en mejores cazadoras. Al
2:36:51final, para eliminar el cáncer y
2:36:53curarnos del todo, podría bastar con un
2:36:54par de [música] inyecciones de unos
2:36:56miles de células propias modificadas
2:36:57genéticamente.
2:36:59A principios de [música] 2016, los
2:37:01Estados Unidos aprobaron el primer
2:37:03ensayo clínico de tratamiento del cáncer
2:37:05en humanos con Crisper. Al poco,
2:37:07científicos chinos anunciaron que en
2:37:09agosto tratarían pacientes de cáncer de
2:37:11pulmón con células inmunitarias
2:37:13modificadas con Crisper. [música] Las
2:37:15cosas se aceleran rápidamente. Pensemos
2:37:17ahora en las enfermedades genéticas. Hay
2:37:20miles que provocan [música] desde una
2:37:21fastidiosa molestia a décadas de
2:37:23sufrimiento y muerte. Con una potente
2:37:27herramienta como la Crisper podríamos
2:37:29terminar con ellas. Más de 3,000
2:37:31enfermedades [música] genéticas las
2:37:32provoca una simple letra incorrecta en
2:37:34el ADN y ya se está creando una versión
2:37:37modificada de la CAS 9 para [música] que
2:37:39modifique esa sola letra y cure la
2:37:42enfermedad en la célula. En una década o
2:37:45dos se podrían curar para siempre
2:37:46[música] miles de enfermedades,
2:37:48pero todas estas aplicaciones médicas
2:37:51tienen algo en común. se limitan al
2:37:53individuo y mueren con él, a menos que
2:37:56[música] se emplenen en células
2:37:57reproductoras o en embriones muy
2:37:59jóvenes. Pero la Crisper se puede usar
2:38:01para mucho más, por ejemplo, crear
2:38:04humanos modificados, bebés de diseño y
2:38:07cambiar gradual e irreversiblemente el
2:38:09acervo genético.
2:38:16Ya existen los [música] medios para
2:38:18editar el genoma humano en un embrión,
2:38:21aunque la tecnología aún está en
2:38:22[música] sus primeras etapas y de hecho
2:38:25se ha intentado. En 2015 y 2016,
2:38:29científicos [música]
2:38:30chinos experimentaron con embriones
2:38:31humanos y obtuvieron un éxito parcial en
2:38:34el segundo [música] intento. Demostraron
2:38:36los enormes desafíos a los que aún nos
2:38:38enfrentamos para editar los genes en
2:38:40embriones, pero también [música] que
2:38:41están trabajando para solucionarlos. Es
2:38:43como las computadoras en los 70 se
2:38:46volverán [música]
2:38:47mejores y nos afectará a todos sin que
2:38:50importe nuestras opiniones personales.
2:38:51[música]
2:38:52Los humanos transgénicos pueden alterar
2:38:54el genoma de toda la especie. Sus
2:38:56características manipuladas pasarán a
2:38:58sus hijos y se difundirán durante
2:39:00generaciones, modificando [música]
2:39:01lentamente el acervo genético de toda la
2:39:04humanidad. Comenzará lentamente. Los
2:39:06primeros bebés de diseño no estarán
2:39:08[música] sobrecargados. Su objetivo
2:39:10probablemente sea eliminar una
2:39:11enfermedad genética mortal. frecuente en
2:39:13una familia. A medida que la tecnología
2:39:16progres y se depure, cada vez más
2:39:18personas considerarán inmoral no usar la
2:39:20[música] modificación genética, puesto
2:39:22que denegar la cura supondría condenar a
2:39:24los niños a un sufrimiento y [música]
2:39:26muerte previsibles. Pero en cuanto nazca
2:39:29el primer niño modificado, genéticamente
2:39:31se abrirá una puerta que no se podrá
2:39:33volver a cerrar. Seguramente al
2:39:35principio [música] no afecten a la
2:39:37estética, aunque a medida que se acepte
2:39:39y se mejore nuestro conocimiento del
2:39:41[música] código, la tentación crecerá.
2:39:44Si hacemos a nuestros hijos inmunes al
2:39:46Alzheimer, [música] ¿por qué no
2:39:48proporcionarles también un metabolismo
2:39:50mejorado y una visión perfecta? ¿Y la
2:39:53altura [música] o la estructura
2:39:54muscular? El pelo y, ¿por qué no
2:39:58regalarles una inteligencia
2:39:59extraordinaria? Al confluir las
2:40:01decisiones personales de millones de
2:40:03individuos, los cambios resultantes
2:40:05serán [música] enormes. Estamos en un
2:40:08terreno resbaladizo. Los humanos
2:40:09modificados podrían convertirse en el
2:40:11nuevo estándar y a medida que la
2:40:13ingeniería se normalice y nuestro
2:40:14conocimiento mejore, podríamos resolver
2:40:17el único factor de riesgo mortal mayor,
2:40:19el envejecimiento. [música]
2:40:21Dos terceras partes de la media de
2:40:22150,000 muertes al día están
2:40:24relacionadas con el envejecimiento.
2:40:25[música]
2:40:26Se cree que el envejecimiento lo produce
2:40:28la acumulación de daños en nuestras
2:40:30células, por ejemplo, roturas de ADN
2:40:32cuando el tiempo ha desgastado los
2:40:34sistemas de reparación. Pero también hay
2:40:36genes que afectan directamente al
2:40:38[música] envejecimiento. Una combinación
2:40:40de ingeniería genética y otra terapia
2:40:42podría detenerlo o ralentizarlo, quizás
2:40:45incluso revertirlo. Sabemos que en la
2:40:47naturaleza hay animales inmunes al
2:40:49envejecimiento. [música] Quizás
2:40:50podríamos tomarles prestados algunos
2:40:52genes para nosotros.
2:40:54Algunos científicos incluso piensan que
2:40:56al final el envejecimiento biológico
2:40:58desaparecerá. Seguiremos muriendo en
2:41:01algún punto, [música] pero en lugar de a
2:41:03los 90 en un hospital quizás podamos
2:41:05pasar cientos de años con nuestros seres
2:41:07[música] queridos.
2:41:08La investigación al respecto está en
2:41:10pañales y muchos científicos son
2:41:13escépticos sobre el fin del
2:41:14envejecimiento.
2:41:16Los desafíos son enormes y quizás sea
2:41:19imposible, pero es concebible que
2:41:21quienes viven hoy puedan ser los
2:41:23primeros en beneficiarse de una terapia
2:41:25antienvejecimiento [música] eficaz. Solo
2:41:28necesitamos que alguien convenza a algún
2:41:30millonario inteligente para que se
2:41:31vuelva el próximo problema a resolver.
2:41:33Es evidente que con una población
2:41:35modificada se solucionarían muchos
2:41:37[música] problemas. Podríamos estar
2:41:39mejor equipados para asimilar los
2:41:40alimentos hipercalóricos y eliminar la
2:41:42obesidad de nuestra civilización.
2:41:43[música]
2:41:44Por ejemplo, dotados de un sistema
2:41:46inmunitario modificado con una
2:41:48biblioteca de posibles amenazas,
2:41:50seríamos inmunes a la mayoría de las
2:41:51enfermedades actuales y en el futuro
2:41:54podríamos [música] modificar humanos
2:41:56para afrontar mejor los viajes
2:41:57espaciales prolongados y que se adapten
2:42:00mejor a las diversas condiciones de
2:42:01otros planetas. Algo extraordinariamente
2:42:04útil para mantenernos con vida en un
2:42:06universo hostil.
2:42:10[música]
2:42:11En cualquier caso, nos esperan
2:42:13importantes desafíos, algunos
2:42:14tecnológicos, otros éticos. Seguro que
2:42:17alguno [música] ya se siente incómodo y
2:42:19teme que terminemos creando un mundo en
2:42:22el que se rechace a la gente no perfecta
2:42:23[música]
2:42:24y se preseleccionen las características
2:42:26y cualidades en base a nuestra idea de
2:42:28salud. Pero lo cierto es que ya [música]
2:42:30vivimos en ese mundo. En muchos lugares,
2:42:33la detección precoz de enfermedades
2:42:35genéticas y [música] complicaciones en
2:42:36el feto ya es estándar. A menudo, la
2:42:39mera sospecha de [música] un defecto
2:42:41genético termina con la interrupción del
2:42:43embarazo. Por ejemplo, el síndrome de
2:42:46Down, uno de los [música] defectos
2:42:47genéticos más habituales. En Europa se
2:42:50interrumpe cerca del 92% de los
2:42:52embarazos en los que se detecta. La
2:42:55decisión de interrumpir el embarazo es
2:42:57estrictamente personal, [música] pero es
2:42:58importante admitir la realidad, ya se
2:43:01preselecciona en base a las condiciones
2:43:02médicas y es inútil pretender que esto
2:43:05va a cambiar. Por eso, a medida que
2:43:07avancemos con [música] la tecnología y
2:43:08podamos ser más selectivos, tendremos
2:43:10que actuar más cuidadosa y
2:43:12respetuosamente. Nada de esto habrá que
2:43:14afrontarlo pronto. [música] Pese a su
2:43:16potencia, la Crisper aún no es
2:43:19infalible. Aún se hierra al [música]
2:43:21editar. Además, pueden producirse
2:43:22errores imprevistos en cualquier porción
2:43:24del ADN y pasar desapercibidos. La
2:43:27edición genética podría lograr el
2:43:29resultado deseado y desactivar una
2:43:30enfermedad, pero desencadenar por
2:43:32accidente cambios [música] no deseados.
2:43:35Aún no sabemos lo suficiente sobre cómo
2:43:37interactúan nuestros genes como para
2:43:38evitar consecuencias impredecibles.
2:43:41Trabajar con precisión y controlar los
2:43:43métodos es [música] importantísimo para
2:43:45los ensayos en humanos. Ya hemos hablado
2:43:47del posible futuro positivo, ahora hay
2:43:50que afrontar las visiones [música] más
2:43:51negras. ¿Qué podría hacer un país como
2:43:54Corea del Norte con la ingeniería
2:43:55genética? ¿Podría un estado cimentar su
2:43:58gobierno para siempre forzando [música]
2:44:00la edición genética de sus ciudadanos?
2:44:03¿Qué podría detener a un régimen
2:44:04totalitario de crear un ejército con
2:44:07sersoldados transgénicos? [música]
2:44:08En teoría podría hacerse. Estos
2:44:10escenarios quedan muy lejos en el futuro
2:44:13si es que en algún [música] momento
2:44:14llegan a ser posibles. Pero la prueba de
2:44:17concepto básica de una ingeniería
2:44:19genética de este tipo [música] ya
2:44:20existe. La tecnología es así de potente.
2:44:24Pero convertir esta posibilidad en una
2:44:26razón para prohibir la edición genética
2:44:28y la investigación [música]
2:44:28relacionada sin duda sería un error.
2:44:31solo llevaría a que la investigación se
2:44:33desviara a jurisdicciones y normas con
2:44:35las que no nos sentimos a gusto. Solo
2:44:38con nuestra participación nos podemos
2:44:40cerciorar de que las investigaciones se
2:44:42rigen por la precaución, la supervisión
2:44:44y la transparencia.
2:44:50¿Alguien se siente incómodo ahora? La
2:44:52mayoría [música] tenemos algún defecto.
2:44:55En el futuro que nos aguarda nos habrían
2:44:57permitido existir. La tecnología asusta
2:45:00verdaderamente, [música] pero tenemos
2:45:02mucho que ganar y la ingeniería genética
2:45:04podría ser solo un paso en la evolución
2:45:06natural de las especies inteligentes
2:45:08[música] del universo. Podríamos acabar
2:45:11con las enfermedades, extender siglos la
2:45:13esperanza de [música] vida y viajar a
2:45:15las estrellas.
2:45:17Es un tema que nos permite pensar a lo
2:45:19[música] grande. No importan nuestras
2:45:21opiniones sobre la ingeniería genética,
2:45:23el futuro se acerca. La ciencia ficción
2:45:26descabellada está a punto de convertirse
2:45:29[música] en la nueva realidad, una
2:45:31realidad llena de oportunidades y
2:45:34desafíos.
2:45:44[música]
2:45:48[aplausos]
2:45:51A few years ago with my colleague
2:45:53Emmanuel Sharpantier, I invented a new
2:45:56technology for editing genomes. It's
2:45:59called Crisper Cast9.
2:46:02The crisper technology allows scientists
2:46:04to make changes to the DNA in cells that
2:46:08could allow us to cure genetic disease.
2:46:11You might be interested to know that the
2:46:13Crisper technology came about through a
2:46:15basic research project that was aimed at
2:46:17discovering how bacteria fight viral
2:46:20infections.
2:46:21Bacteria have to deal with viruses in
2:46:24their environment and we can think about
2:46:25a viral infection like a ticking time
2:46:27bomb. A bacterium has only a few minutes
2:46:30to diffuse the bomb before it gets
2:46:32destroyed. So many bacteria have in
2:46:35their cells an adaptive immune system
2:46:38called crisper that allows them to
2:46:40detect viral DNA and destroy it. Part of
2:46:43the crisper system is a protein called
2:46:46Casnine that's able to seek out and cut
2:46:50and eventually degrade uh viral DNA in a
2:46:53specific way. And it was through our
2:46:56research to understand the activity of
2:46:58this protein CAS that we realized that
2:47:01we could harness its function as a
2:47:04genetic engineering technology, a way
2:47:07for scientists to delete or insert
2:47:10specific bits of DNA into cells with
2:47:14incredible precision that would offer
2:47:17opportunities to do things that really
2:47:18haven't been possible in the past. The
2:47:21Christopher technology has already been
2:47:23used to change the DNA. in the cells of
2:47:27mice and monkeys, other organisms as
2:47:29well. Chinese scientists showed recently
2:47:32that they could even use the crisper
2:47:34technology to change genes in human
2:47:36embryos. And scientists in Philadelphia
2:47:39showed they could use crisper to remove
2:47:41the DNA of an integrated HIV virus from
2:47:45infected human cells.
2:47:48The opportunity to do this kind of
2:47:51genome editing also raises various
2:47:53ethical issues that we have to consider
2:47:55because this technology can be employed
2:47:57not only in adult cells but also in the
2:48:00embryos of organisms including our own
2:48:03uh species. And so together with my
2:48:06colleagues, I've called for a global
2:48:08conversation about the technology that I
2:48:11co-invented so that we can consider all
2:48:13of the ethical and societal implications
2:48:16of a technology like this. What I want
2:48:18to do now is I want to tell you uh what
2:48:21the crisper technology is, what it can
2:48:24do, where we are today, and why I think
2:48:26we need to take a prudent path forward
2:48:29in the way that we employ this
2:48:30technology.
2:48:33When viruses infect a cell, they inject
2:48:36their DNA. And in a bacterium, the
2:48:39crisper system allows that DNA to be
2:48:42plucked out of the virus and inserted in
2:48:45little bits into the chromosome, the DNA
2:48:48of the bacterium. And these integrated
2:48:51bits of viral DNA get inserted at a site
2:48:54called crisper.
2:48:56Crisper stands for clustered regularly
2:48:59interspaced short palendromic repeats. A
2:49:03big mouthful. You can see why we use the
2:49:05acronym crisper.
2:49:07It's a mechanism that allows cells to
2:49:10record over time the viruses that they
2:49:12have been exposed to. And importantly
2:49:15those bits of DNA are passed on to the
2:49:17cells progeny. So cells are protected
2:49:20from viruses not only in one generation
2:49:23but over many generations of cells. This
2:49:26allows the cells to keep a record of
2:49:29infection. And as my colleague Blake
2:49:31Weeden likes to say, the crisper locus
2:49:34is effectively a genetic vaccination
2:49:36card in cells.
2:49:39Once those bits of DNA have been
2:49:41inserted into the bacterial chromosome,
2:49:43the cell then makes a little copy of a
2:49:45molecule called RNA, which is orange in
2:49:48this picture, that is an exact replicate
2:49:52of the viral DNA.
2:49:55RNA is a chemical cousin of DNA and it
2:49:58allows interaction with DNA molecules
2:50:01that have a matching sequence. So those
2:50:04little bits of RNA from the crisper
2:50:06locus associate they bind to protein
2:50:10called Casine which is white in the
2:50:12picture and form a complex that
2:50:15functions like a sentinel in the cell.
2:50:17It searches through all of the DNA in
2:50:20the cell to find sites that match the
2:50:22sequences in the bound RNAs. And when
2:50:25those sites are found, as you can see
2:50:27here, the blue molecule is DNA. This
2:50:30complex associates with that DNA and
2:50:33allows the CN9ine cleav to cut up the
2:50:37viral DNA. Makes a very precise uh
2:50:40break.
2:50:42So we can think of the C9ine RNA
2:50:45sentinel complex like a pair of scissors
2:50:48that can cut DNA. It makes a double
2:50:50stranded break in the DNA helix. And
2:50:53importantly this complex is
2:50:56programmable. So it can be programmed to
2:50:59recognize particular DNA sequences and
2:51:02make a break in the DNA at that site. As
2:51:06I'm going to tell you now, we recognized
2:51:08that activity could be harnessed for
2:51:11genome engineering to allow cells to
2:51:13make a very precise change to the DNA at
2:51:17the site where this break was
2:51:18introduced. That's sort of analogous to
2:51:21the way we use a word processing program
2:51:23to fix a typo in a document.
2:51:28The reason why envisioned using the
2:51:30crisper system for genome engineering is
2:51:33because cells have the ability to detect
2:51:35broken DNA and repair it. So when a
2:51:38plant or animal cell detects a double
2:51:41stranded brake in its DNA, it can fix
2:51:43that brake either by pasting together
2:51:46the ends of the broken DNA with a little
2:51:49tiny change in the sequence at that
2:51:51position or it can repair the brake by
2:51:55integrating a new piece of DNA at the
2:51:57sight of the cut.
2:51:59So if we have a way to introduce double
2:52:02stranded brakes into DNA at precise
2:52:05places, we can trigger cells to repair
2:52:07those brakes by either the disruption or
2:52:11incorporation of new genetic
2:52:13information. So if we were able to
2:52:15program the crisper technology to make a
2:52:18break in DNA at the position at or near
2:52:22a mutation causing cystic fibrosis for
2:52:25example, we could trigger cells to
2:52:27repair that mutation.
2:52:30Genome engineering is actually not new.
2:52:33It's been in development since the
2:52:341970s. We've had technologies for
2:52:37sequencing DNA, for copying DNA, and
2:52:40even for manipulating uh DNA.
2:52:43And these technologies were very uh
2:52:45promising, but the problem was that they
2:52:48were either inefficient or they were
2:52:52difficult enough to use that most
2:52:53scientists had not adopted them for use
2:52:57in their own laboratories or certainly
2:52:58for any for uh many clinical
2:53:01applications.
2:53:03So the opportunity to take a technology
2:53:06like crisper and utilize it has appeal
2:53:10because of its uh relative simplicity.
2:53:13We can think of older genome engineering
2:53:15technologies
2:53:17similar to having to rewire your
2:53:20computer each time you want to run a new
2:53:23piece of software. Whereas the crisper
2:53:25technology is like software for the
2:53:28genome. We can program it easily using
2:53:30these little bits of RNA.
2:53:33So once a double stranded brake is made
2:53:35in DNA, we can induce repair and thereby
2:53:39potentially achieve astounding things
2:53:41like being able to correct mutations
2:53:43that cause sickle cell anemia or cause
2:53:46Huntington's disease. I actually think
2:53:49that the first applications of the
2:53:50crisper technology are going to happen
2:53:53in the blood where it's relatively
2:53:55easier to deliver this tool into cells
2:53:58compared to solid tissues.
2:54:02Right now, a lot of the work that's
2:54:04going on applies to animal models of
2:54:06human disease such as mice. The
2:54:09technology is being used to make very
2:54:11precise changes that allow us to to
2:54:13study the way that these changes in the
2:54:16cells DNA affect either a tissue or in
2:54:19this case an entire organism. Now in
2:54:22this example the crisper technology was
2:54:24used to disrupt a gene by making a tiny
2:54:28change in the DNA in a gene that is
2:54:30responsible for the black coat color of
2:54:33these mice. Imagine that these white
2:54:36mice differ from their pigmented
2:54:38littermates by just a tiny change at one
2:54:41gene in the entire genome. And they're
2:54:44otherwise completely normal. And when we
2:54:46sequence the DNA from these animals, we
2:54:49find that the change in the DNA has
2:54:52occurred at exactly the place where we
2:54:54induced it using the crisper technology.
2:54:58Additional experiments are going on in
2:55:00other animals that are useful for uh
2:55:02creating models for human disease uh
2:55:05such as monkeys. And here we find that
2:55:08we can use these systems to test the
2:55:11application of this technology in
2:55:12particular tissues. For example,
2:55:14figuring out how to deliver the crisper
2:55:16tool into cells. We also want to
2:55:19understand better how to control the way
2:55:22that DNA is repaired after it's cut and
2:55:25also to figure out how to uh control and
2:55:28limit any kind of off-target or
2:55:30unintended uh effects of using the
2:55:32technology.
2:55:34I think that we will see a clinical
2:55:37application of this technology certainly
2:55:41in adults within the next 10 years. I
2:55:44think that it's likely that we will see
2:55:45uh clinical trials and possibly even
2:55:48approved therapies within that time
2:55:50which is a very exciting uh thing to
2:55:52think about. And because of the
2:55:54excitement around this technology,
2:55:56there's a lot of interest in uh startup
2:55:58companies that have been uh founded to
2:56:01commercialize the crisper technology.
2:56:04and lots of venture capitalists that
2:56:05have been investing in these companies.
2:56:09But we have to also consider that the
2:56:11crisp technology can be used for things
2:56:13like enhancement. Imagine that we could
2:56:15try to engineer humans that have
2:56:19enhanced properties such as stronger
2:56:21bones or less susceptibility to
2:56:24cardiovascular disease. Um or even to
2:56:27have properties that we would consider
2:56:29maybe to be desirable like a different
2:56:30eye color or to be taller things like
2:56:33that. Um uh designer humans if you will.
2:56:38Um right now the genetic information to
2:56:43understand what types of genes would
2:56:45give rise to these traits are mostly not
2:56:47known but it's important to know that
2:56:49the crisper technology gives us a tool
2:56:51to make such changes once that knowledge
2:56:54becomes available.
2:56:57This raises a number of ethical
2:56:58questions that we have to to carefully
2:57:00consider and um this is why I and my
2:57:03colleagues have called for a global
2:57:04pause in any clinical application of the
2:57:08crisp technology in human embryos to
2:57:10give us time to really consider all of
2:57:13the the various implications of of doing
2:57:15so. And actually there's an important
2:57:17precedent for such a pause from the
2:57:201970s when scientists got together to
2:57:23call for a moratorium on the use of
2:57:25molecular cloning until the safety of
2:57:28that technology could be uh tested
2:57:31carefully and and uh validated.
2:57:34So
2:57:35genome engineered humans are not with us
2:57:38yet but this is no longer science
2:57:41fiction.
2:57:42Genome engineered animals and plants are
2:57:45happening right now. And this puts in
2:57:48front of all of us a huge responsibility
2:57:51to consider carefully both the
2:57:54unintended consequences as well as the
2:57:57intended impacts of a scientific
2:57:59breakthrough. Thank you.

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